საერთაშორისო დასახელება - RAVOLADE

ჩვენებები:
რევოლეიდი ნაჩვენებია ქრონიკულ იდიოპათიურ თრომბოციტოპენიურ პურპურაზე (ITP) მანამდე ნამკურნალები პაციენტების სამკურნალოდ თრომბოციტების რაოდენობის გაზრდისა და სისხლდენის შემცირების ან პრევენციის მიზნით.

რევოლეიდი ნაჩვენებია ქრონიკული C ჰეპატიტის (HCV) ვირუსული ინფექციის მქონე პაციენტებში თრომბოციტოპენიის სამკურნალოდ :
ინტერფერონზე დაფუძნებული თერაპიის დასაწყებად
ინტერფერონზე დაფუძნებული თერაპიის ოპტიმიზაციისათვის.
რევოლეიდი ნაჩვენებია ციტოპენიის სამკურნალოდ მწვავე აპლასტიკური ანემიის (SAA)სამკურნალოდ იმ პაციენტებში, რომლებიც არასაკმარისად რეაგირებენ იმუნოსუპრესორულ თერაპიაზე.

დოზა და მიღების წესი:

რევოლეიდის მიღების სქემა ინდივიდუალურად უნდა იქნას შერჩეული პაციენტის თრომბოციტების რაოდენობის გათვალისწინებით.

ღევოლეიდის მიღება უნდა მოხდეს ანტაციდების, რძის პროდუქტების ან პოლივალენტური კატიონის შემცველი მინერალური დანამატების (მაგ: ალუმინი, კალციუმი, რკინა, მაგნიუმი, სელენი და თუთია) მიღებიდან სულ მცირე ორი საათით ადრე ან ოთხი საათის შემდეგ (იხილეთ პარაგრაფი „ურთიერთმოქმედება“ და „ფარმაკოკინეტიკა-შეწოვა“).

რევოლეიდის მიღება შეიძლება საკვებთან ერთად, რომელიც შეიცავს მცირე ოდენობის (< 50 მგ) ან საერთოდ არ შეიცავს კალციუმს (იხილეთ პარაგრაფი - ურთიერთმოქმედება, ფარმაკოკინეტიკა).
ქრონიკული იმუნური (იდიოპათიური) თრომბოციტოპენია
გამოიყენეთ რევოლეიდის ყველაზე დაბალი დოზა თრომბოციტების რაოდენობის ჩ 50,000/მკლ-მდე მისაღწევად და შესანარჩუნებლად. დოზის რეგულირება დამოკიდებულია თრომბოციტების რაოდენობის რეაქციაზე. არ გამოიყენოთ რევოლეიდი თრომბოციტების რაოდენობის ნორმალიზებისთვის. კლინიკურ კვლევებში, თრომბოციტების რაოდენობა, ჩვეულებრივ, იზრდება რევოლეიდის დაწყებიდან 1-2 კვირაში და კლებულობს პრეპარატის მიღების შეწყვეტიდან 1-2 კვირაში.

საწყისი დოზის სქემა

6-დან 17 წლამდე ასაკის მოზრდილები და პედიატრიული პაციენტები
რევოლეიდის რეკომენდებული საწყისი დოზა არის 50მგ დღეში ერთხელ.
აღმოსავლეთ აზიის მოსახლეობის (როგორიცაა, ჩინელები, იაპონელები, ტაივანელები, კორეელები ან ტაილანდელები) 6-დან 17 წლამდე ასაკის მოზრდილებისა და პედიატრიული ITP პაციენტებისთვის, რევოლეიდის საწყისი დოზა უნდა იყოს 25 მგ დღეში ერთხელ (იხილეთ პარაგრაფი“კლინიკური ფარმაკოლოგია“, პარაგრაფი„პაციენტის სპეციალური პოპულაციები“).
1-დან 5 წლამდე ასაკის პედიატრიული პაციენტები
რევოლეიდის რეკომენდებული საწყისი დოზა 25 მგ-ია დღეში ერთხელ.
აღმოსავლეთ აზიის მოსახლეობის (როგორიცაა, ჩინელები, იაპონელები, ტაივანელები, კორეელები ან ტაილანდელები) პედიატრიული ITP პაციენტებისთვის, რევოლეიდის მიღება უნდა დაიწყოს 25 მგ დოზით დღეში ერთხელ (იხილეთ პარაგრაფი „კლინიკური ფარმაკოლოგია“, პარაგრაფი „სპეციალური პოპულაციები“).

მონიტორინგი და დოზის რეგულირება
1-დან 17 წლამდე ასაკის მოზრდილები და პედიატრიული პაციენტები
რევოლეიდის მიღების დაწყების შემდეგ, დაარეგულირეთ დოზა თრომბოციტების რაოდენობის ≥ 50,000/მკლ-მდე მისაღწევად და შესანარჩუნებლად, რაც აუცილებელია სისხლდენის რისკის შესამცირებლად. არ გადააჭარბოთ დღიური დოზა 75 მგ-ს.
რევოლეიდით მკურნალობის პერიოდში რეგულარულად უნდა შემოწმდეს კლინიკური ჰემატოლოგია და ღვიძლის ფუნქცია, ხოლო რევოლეიდის დოზა უნდა დარეგულირდეს თრომბოციტების რაოდენობის მიხედვით, როგორც ეს 1 ცხრილშია მოცემული. რევოლეიდით თერაპიის დროს სისხლის საერთო ანალიზი (CBC), თრომბოციტების რაოდენობისა და პერიფერიული სისხლის ნაცხის ჩათვლით, უნდა შეფასდეს ყოველკვირეულად, სანამ თრომბოციტების რაოდენობა (≥ 50,000/მკლ სულ მცირე 4 კვირის განმავლობაში) სტაბილურ მდგომარეობას არ მიაღწევს. ამის შემდეგ, CBC-ი, თრომბოციტების რაოდენობისა და პერიფერიული სისხლის ნაცხის ჩათვლით, უნდა შემოწმდეს ყოველთვიურად.

უკუჩვენებები:
არცერთი.
გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები:
რევოლეიდის ეფექტურობა და უსაფრთხოება სხვა თრომბოციტოპენიურ პირობებში, ქიმიოთერაპიით ინდუცირებული თრომბოციტოპენიისა და მიელოდისპლაზიური სინდრომების (MDS) ჩათვლით, დადგენილი არ არის.

რევოლეიდი®

თრომბოპოეტინის რეცეპტორის აგონისტი

აღწერა და შემადგენლობა

წამლის ფორმა

აპკით დაფარული ტაბლეტები

12.5 მგ ტაბლეტები - თეთრი, მრგვალი, ორმხრივ ამობურცული და აპკით დაფარული ტაბლეტები, ერთ მხარეზე დატანილია ‘GS MZ1’ და ’12.5’.

25 მგ ტაბლეტები - თეთრი ან ნარინჯისფერი, მრგვალი, ორმხრივ ამობურცული და აპკით დაფარული ტაბლეტები, ერთ მხარეზე დატანილია ‘GS NX3’ და ‘25’.

50 მგ ტაბლეტები - ლურჯი ან ყავისფერი, მრგვალი, ორმხრივ ამობურცული და აპკით დაფარული ტაბლეტები, ერთ მხარეზე დატანილია ‘GS UFU’ და ‘50’.

75 მგ ტაბლეტები - ვარდისფერი, მრგვალი, ორმხრივ ამობურცული, აპკით დაფარული ტაბლეტები, ერთ მხარეზე დატანილია ‘GS FSS’ და ‘75’.

პერორალური სუსპენზიის მოსამზადებელი ფხვნილი

რევოლეიდის პერორალური სუსპენზიის მოსამზადებელი ფხვნილის თითო 12.5 პაკეტი შეიცავს მოწითალო-მოყავისფრო, ყვითელში გარდამავალი შეფერილობის ფხვნილს.

რევოლეიდის პერორალური სუსპენზიის მოსამზადებელი ფხვნილის თითო 25 მგ პაკეტი შეიცავს მოწითალო-მოყავისფრო, ყვითელში გარდამავალი შეფერილობის ფხვნილს.

პრეპარატის გარკვეული დოზირებები და ფორმები შეიძლება არ იყოს ხელმისაწვდომი ყველა ქვეყანაში.

აქტიური ნივთიერება

თითო აპკით დაფარული ტაბლეტი შეიცავს ელთრომბოპაგის ოლამინს, რომელიც ექვივალენტურია 12.5 მგ, 25 მგ, 50 მგ ან 75 მგ ელთრომბოპაგის თავისუფალი მჟავისა.

თითო 12.5 მგ პაკეტი შეიცავს 16 მგ ელთრომბოპაგის ოლამინს, რომელიც ექვივალენტურია 12.5 მგ ელთრომბოპაგის თავისუფალი მჟავისა.

თითო 25 მგ პაკეტი შეიცავს 32 მგ ელთრომბოპაგის ოლამინს, რომელიც ექვივალენტურია 25 მგ ელთრომბოპაგის თავისუფალი მჟავისა.

დამხმარე ნივთიერებები

აპკით დაფარული ტაბლეტები

ტაბლეტის შიგთავსი

მიკროკრისტალური ცელულოზა

მანიტოლი

ნატრიუმის სახამებელ გლიკოლატი

მაგნიუმის სტეარატი

პოვიდონი

ტაბლეტის გარსი

ინგრედიენტი | ტაბლეტის დოზა
---|---
12.5 მგ | 25 მგ | 50 მგ | 75 მგ
ჰიპრომელოზა (E464) | A, B, C | A, B,C | A, C | A, C
მაკროგოლი (პოლიეთილენის გლიკოლი) (E1521) | A, B,C | A, B,C | A, C | A, C
ტიტანის დიოქსიდი (E171) | A, B, C | A, B,C | A, C | A, C
პოლისორბატი 80 (E433) | A, B,C | B, C | -- | --
FD&C ყვითელი #6 ალუმინის ლაქი (E110) | -- | A | -- | --

FD&C ლურჯი #2 ალუმინის ლაქი (E132) | -- | -- | A | --
რკინის ოქსიდი წითელი (E172) | -- | -- | C | A, C
რკინის ოქსიდი ყვითელი (E172) | -- | -- | C | --
რკინის ოქსიდი შავი (E172) | -- | -- | -- | A, C

A = ტაბლეტის ინგრედიენტი ამერიკაში

B = ტაბლეტის ინგრედიენტი იაპონიაში

C = ტაბლეტის ინგრედიენტი ევროპის/მსოფლიოს სხვა ქვეყნებში (იაპონიის გარდა)

-- = ინგრედიენტი, რომელიც არ შედის ტაბლეტის მოცემული დოზის შემადგენლობაში რომელიმე რეგიონში

პერორალური სუსპენზიის მოსამზადებელი ფხვნილი

მანიტოლი
სუკრალოზა
ქსანტანის გუმფისი

ფარმაცევტული შემადგენლობები შეიძლება განსხვავდებოდეს ქვეყნების მიხედვით.

ჩვენებები

რევოლეიდი ნაჩვენებია:

· თრომბოციტების რაოდენობის გაზრდის და სისხლდენის შემცირების ან პრევენციის მიზნით მანამდე ნამკურნალებ მოზრდილებში და 1 წლიდან პედიატრიულ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ თრომბოციტოპენიური პურპურა (ITP), რომლის ხანგრძლივობა 6 თვე ან მეტია დიაგნოზის დასმიდან.

· ქრონიკული C ჰეპატიტის (HCV) ვირუსული ინფექციის მქონე პაციენტებში თრომბოციტოპენიის სამკურნალოდ:

o ინტერფერონზე დაფუძნებული თერაპიის დასაწყებად

o ინტერფერონზე დაფუძნებული თერაპიის ოპტიმიზაციისთვის

· მწვავე აპლასტიური ანემიის (პირველი რიგის SAA) მქონე მოზრდილებში და 2 წლიდან პედიატრიულ პაციენტებში სტანდარტულ იმუნოსუპრესიულ საშუალებებთან კომბინაციაში პირველი რიგის მკურნალობის სახით.

· ციტოპენიის სამკურნალოდ მწვავე აპლასტიური ანემიის (რეფრაქტორული SAA) მქონე პაციენტებში, რომლებიც არასათანადოდ რეაგირებენ იმუნოსუპრესიულ თერაპიაზე.

დოზირების რეჟიმი და მიღების წესი

დოზირების რეჟიმი

რევოლეიდის დოზირების რეჟიმი უნდა შეირჩეს ინდივიდუალურად პაციენტის თრომბოციტების რაოდენობის მიხედვით.

ზოგადი სამიზნე პოპულაცია

თრომბოციტოპენიური პურპურა

თრომბოციტების რაოდენობის ³ 50,000/მკლ-მდე მისაღწევად და შესანარჩუნებლად გამოიყენება რევოლეიდის ყველაზე დაბალი დოზა. დოზის კორექცია ხდება თრომბოციტების რაოდენობაზე რეაგირების მიხედვით. რევოლეიდი არ გამოიყენება თრომბოციტების რაოდენობის ნორმალიზებისთვის. კლინიკურ კვლევებში თრომბოციტების რაოდენობა ჩვეულებრივ გაიზარდა რევოლეიდის დაწყებიდან 1-2 კვირაში და შემცირდა პრეპარატის შეწყვეტიდან 1-2 კვირაში.

დოზირების საწყისი რეჟიმი

მოზრდილები და 6-17 წლის პედიატრიული პაციენტები

რევოლეიდის რეკომენდებული საწყისი დოზა არის 50 მგ დღეში ერთჯერ.

აზიური (მაგ: ჩინური, იაპონური, ტაივანური, კორეული ან ტაილანდური) წარმოშობის, ITP-ის მქონე მოზრდილებში და 6-17 წლის პედიატრიულ პაციენტებში რევოლეიდის საწყისი დოზა უნდა იყოს 25 მგ დღეში ერთჯერ (იხ. ნაწილი “კლინიკური ფარმაკოლოგია“, „განსაკუთრებული პოპულაციები“).

1- 5 წლის პედიატრიული პაციენტები

რევოლეიდის რეკომენდებული საწყისი დოზა არის 25 მგ დღეში ერთჯერ.

აზიური (მაგ: ჩინური, იაპონური, ტაივანური, კორეული ან ტაილანდური) წარმოშობის, ITP-ის მქონე 1-5 წლის პედიატრიულ პაციენტებში რევოლეიდის საწყისი დოზა უნდა იყოს 25 მგ დღეში ერთჯერ ერთჯერ (იხ. ნაწილი “კლინიკური ფარმაკოლოგია“, „განსაკუთრებული პოპულაციები“).

მონიტორინგი და დოზის კორექცია

მოზრდილები და 1-17 წლის პედიატრიული პაციენტები

მკურნალობის დაწყების შემდეგ რევოლეიდის დოზა უნდა დაკორექტირდეს თრომბოციტების რაოდენობის ³ 50,000/მკლ-მდე მისაღწევად და შესანარჩუნებლად, რაც აუცილებელია სისხლდენის რისკის შესამცირებლად. დღიურმა დოზამ არ უნდა გადააჭარბოს 75 მგ-ს.

რევოლეიდით მკურნალობის პერიოდში რეგულარულად უნდა შემოწმდეს კლინიკური ჰემატოლოგია და ღვიძლის ფუნქცია, ხოლო რევოლეიდის დოზა უნდა დაკორექტირდეს თრომბოციტების რაოდენობის მიხედვით, როგორც მოცემულია ცხრილში 1. რევოლეიდით მკურნალობის დროს სისხლის საერთო ანალიზი (CBC), მათ შორის თრომბოციტების რაოდენობა და პერიფერიული სისხლის ანალიზი უნდა შემოწმდეს ყოველ კვირაში, სანამ თრომბოციტების რაოდენობა (≥ 50,000/მკლ სულ მცირე 4 კვირის განმავლობაში) არ მიაღწევს სტაბილურ დონეს. ამის შემდეგ CBC, მათ შორის თრომბოციტების რაოდენობა და პერიფერიული სისხლის ანალიზი უნდა შემოწმდეს თვეში ერთჯერ.

ცხრილი 1 რევოლეიდის დოზის კორექცია ITP-ის მქონე პაციენტებში

თრომბოციტების რაოდენობა | დოზის კორეაქცია ან რეაგირება
---|---
< 50,000/მკლ სულ მცირე 2 კვირიანი მკურნალობის შემდეგ | გაზარდეთ დღიური დოზა 25მგ-ით მაქსიმუმ 75მგ-მდე/დღეში#.
≥ 200,000/მკლ - £ 400,000/მკლ | შეამცირეთ დღიური დოზა 25მგ-ით. შედეგები და დოზის შემდგომი კორექციის საჭიროება შეაფასეთ 2 კვირაში*.

400,000/მკლ | შეწყვიტეთ რევოლეიდის მიღება; გააძლიერეთ თრომბოციტების მონიტორინგი და შეამოწმეთ კვირაში ორჯერ. როგორც კი თრომბოციტების რაოდენობა მიაღწევს <150,000/მკლ-ს განაახლეთ მკურნალობა დაბალი დღიური დოზებით*.

პაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ 25 მგ რევოლეიდს ყოველ მეორე დღეს, დოზა უნდა

გაიზარდოს 25 მგ-მდე დღეში ერთჯერ.

• პაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ 25 მგ რევოლეიდს დღეში ერთჯერ, სასურველია 12.5 მგ დოზის დღეში ერთჯერ მიღება ან ალტერნატივის სახით 25 მგ დოზის ყოველ მეორე დღეს მიღება.

სტანდარტული დოზის კორექცია, შემცირება ან გაზრდა, უნდა მოხდეს 25 მგ-ით დღეში ერთჯერ. თუმცა, ზოგიერთ პაციენტს შეიძლება დაჭირდეს ტაბლეტის სხვადასხვა დოზის კომბინაცია სხვადასხვა დღეს ან ნაკლები სიხშირით.

რევოლეიდის დოზის კორექციის შემდეგ თრომბოციტების რაოდენობა უნდა შემოწმდეს სულ მცირე კვირაში ერთჯერ 2-3 კვირის განმავლობაში. დოზის კიდევ მომატებამდე გასათვალისწინებელია, რომ დოზის კორექციის ეფექტი თრომბოცირების რაოდენობაზე ვლინდება სულ მცირე 2 კვირაში. ღვიძლის ნებისმიერი სახის ცეროზის (ე.ი. ღვიძლის უკმარისობა) მქონე პაციენტებში დოზის გაზრდამდე უნდა გავიდეს სამი კვირა (იხ. ნაწილი „დოზირების რეჟიმი და მიღების წესი“, „განსაკუთრებული პოპულაციები"; „ღვიძლის უკმარისობა“).

აპკით დაფარული ტაბლეტიდან პერორალური სუსპენზიის მოსამზადებელ ფხვნილზე გადასვლისას თრომბოციტების რაოდენობა უნდა შემოწმდეს კვირაში ერთჯერ 2 კვირის განმავლობაში.

შეწყვეტა

მოზრდილები და 1-17 წლის პედიატრიული პაციენტები

რევოლეიდით მკურნალობა უნდა შეწყდეს თუ 75 მგ დღიური დოზებით ოთხკვირიანი მკურნალობის შემდეგ თრომბოციტების რაოდენობა არ აღწევს ისეთ დონეს, რომელიც უზრუნველყოფს კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის თავიდან აცილებას.

ქრონიკულ C (HCV) ჰეპატიტის ვირუსთან დაკავშირებული თრომბოციტოპენია

როდესაც რევოლეიდი მიიღება ანტივირუსულ პრეპარატებთან ერთად, დეტალური ინფორმაციისთვის აუცილებელია გაეცნოთ შესაბამისი სამკურნალო საშუალების გამოყენების ინსტრუქციას.

ანტივირუსული თერაპიის ინიცირება და ოპტიმიზაცია ხდება რევოლეიდის ყველაზე დაბალი დოზით, რომელიც საჭიროა თრომბოციტების რაოდენობის მისაღწევად და შესანარჩუნებლად. დოზის კორექციის საჭიროება უნდა განისაზღვროს თრომბოციტების რაოდენობაზე რეაგირების მიხედვით. რევოლეიდი არ გამოიყენება თრომბოციტების რაოდენობის ნორმალიზებისთვის. კლინიკურ კვლევებში თრომბოციტების რაოდენობა ზოგადად გაიზარდა რევოლეიდით მკურნალობის დაწყებიდან 1 კვირაში.

დოზირების საწყისი რეჟიმი

მოზრდილები

რევოლეიდის საწყისი დოზა არის 25 მგ დღეში ერთჯერ.

აზიური (მაგ: ჩინური, იაპონური, ტაივანური, კორეული ან ტაილანდური) წარმოშობის, ქრონიკული HCV-ის მქონე პაციენტებში რევოლეიდის საწყისი დოზა უნდა იყოს 25 მგ დღეში ერთჯერ (იხ. ნაწილი “კლინიკური ფარმაკოლოგია“, „განსაკუთრებული პოპულაციები“).

მონიტორინგი და დოზის კორექცია

რევოლეიდის დოზის კორექცია უნდა მოხდეს 25 მგ-ით ყოველ 2 კვირაში, რაც აუცილებელია ანტივირუსული მკურნალობის დაწყებისთვის თრომბოციტების სამიზნე რაოდენობის მისაღწევად (იხ. ცხრილი 2). თრომბოციტების რაოდენობა უნდა გაკონტროლდეს ყოველ კვირაში ანტივირუსული მკურნალობის დაწყებამდე.

ანტივირუსული მკურნალობის დროს რევოლეიდის დოზის კორექცია უნდა მოხდეს საჭიროების მიხედვით ისე, რომ თავიდან იქნას არიდებული პეგინტერფერონის დოზის შემცირება. ანტივირუსული მკურნალობის პერიოდში თრომბოციტების რაოდენობა უნდა გაკონტროლდეს ყოველ კვირაში, სანამ არ მიიღწევა სტაბილური დონე. ამის შემდეგ თვეში ერთჯერ უნდა შემოწმდეს სისხლის საერთო ანალიზი, მათ შორის თრომბოციტების რაოდენობა და პერიფერიული სისხლის ანალიზი.

რევოლეიდის დღიურმა დოზამ არ უნდა გადააჭარბოს 100 მგ-ს.

პეგინტერფერონ ალფას ან რიბავირინის დოზირებასთან დაკავშირებული ინფორმაცია იხილეთ მათ გამოყენების ინსტრუქციებში.

ცხრილი 2 რევოლეიდის დოზის კორექცია HCV-ის მქონე პაციენტებში ანტივირუსული თერაპიის დროს

თრომბოციტების რაოდენობა | დოზის კორექცია ან რეაგირება
---|---
< 50,000/მკლ სულ მცირე 2 კვირიანი მკურნალობის შემდეგ | გაზარდეთ დღიური დოზა 25 მგ-ით მაქსიმალურ დღიურ 100 მგ-მდე.
≥ 200,000/მკლ - £ 400,000/მკლ | შეამცირეთ დღიური დოზა 25 მგ-ით. შედეგები და დოზის შემდგომი კორექციის საჭიროება შეაფასეთ 2 კვირაში*.

400,000/მკლ | შეწყვიტეთ რევოლეიდის მიღება; გააძლიერეთ თრომბოციტების მონიტორინგი და შეამოწმეთ კვირაში ორჯერ. როგორც კი თრომბოციტების რაოდენობა მიაღწევს <150,000/მკლ-ს განაახლეთ მკურნალობა დაბალი დღიური დოზებით*.

• პაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ 25 მგ რევოლეიდს დღეში ერთჯერ, სასურველია 12.5 მგ დოზის დღეში ერთჯერ მიღება ან ალტერნატივის სახით 25 მგ დოზის ყოველ მეორე დღეს მიღება.

შეწყვეტა

HCV-ის 1/4/6 გენოტიპის მქონე პაციენტებში ინტერფერონით მკურნალობის გაგრძელების გადაწყვეტილების მიუხედავად რევოლეიდით მკურნალობის შეწყვეტა რეკომენდებულია პაციენტებში, რომლებსაც 12-ე კვირას არ აღენიშნებათ ვირუსული პასუხი. თუ 24-ე კვირას კვლავ აღმოჩნდა HCV-RNA რევოლეიდით მკურნალობა უნდა შეწყდეს.

რევოლეიდის მიღება უნდა შეწყდეს, როდესაც წყდება ანტივირუსული თერაპია. რევოლეიდის შეწყვეტა ასევე შესაძლოა საჭირო გახდეს თუ დაფიქსირდა თრომბოციტების ჭარბი რაოდენობა, როგორც ეს მოცემულია ცხრილში 2 ან ღვიძლის ფუნქციური ტესტების მაჩვენებლების სერიოზული გადახრები (იხ. ნაწილი "გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები").

პირველი რიგის მწვავე აპლასტიური ანემია (SAA)

რევოლეიდის მიღება უნდა დაიწყოს სტანდარტულ იმუნოსუპრესიულ საშუალებებთან ერთად.

დაუშვებელია რევოლეიდის საწყისი დოზის გადაჭარბება.

დოზირების საწყისი რეჟიმი

მოზრდილები და 12-17 წლის მოზარდები

რევოლეიდის რეკომენდებული საწყისი დოზა არის 150 მგ დღეში ერთჯერ 6 თვის განმავლობაში.

აზიური (მაგ: ჩინური, იაპონური, ტაივანური, კორეული ან ტაილანდური) წარმოშობის, SAA-ის მქონე მოზრდილებში და მოზარდებში რევოლეიდის საწყისი დოზა უნდა იყოს 75 მგ დღეში ერთჯერ 6 თვის განმავლობაში.

6-11 წლის პედიატრიული პაციენტები

რევოლეიდის რეკომენდებული საწყისი დოზა არის 75 მგ დღეში ერთჯერ 6 თვის განმავლობაში.

აზიური (მაგ: ჩინური, იაპონური, ტაივანური, კორეული ან ტაილანდური) წარმოშობის, SAA-ის მქონე 6-11 წლის პედიატრიულ პაციენტებში რევოლეიდის საწყისი დოზა უნდა იყოს 37.5 მგ დღეში ერთჯერ 6 თვის განმავლობაში.

2-5 წლის პედიატრიული პაციენტები

რევოლეიდის რეკომენდებული საწყისი დოზა არის 2.5 მგ/კგ დღეში ერთჯერ 6 თვის განმავლობაში.

აზიური (მაგ: ჩინური, იაპონური, ტაივანური, კორეული ან ტაილანდური) წარმოშობის, SAA-ის მქონე 2-5 წლის პედიატრიულ პაციენტებში რევოლეიდის საწყისი დოზა უნდა იყოს 1.25 მგ/კგ დღეში ერთჯერ 6 თვის განმავლობაში.

ცხრილი 1 ბაზისურ კვლევაში პირველი რიგის SAA-ის მკურნალობისას გამოყენებული რევოლეიდის თანმხლები

                      სტანდარტული იმუნოსუპრესიული საშუალებების დოზები (იხ. ნაწილი „კლინიკური კვლევები“)

სამკურნალო საშუალება | ბაზისურ კვლევაში გამოყენებული დოზა
---|---
ცხენის ანტითიმოციტური გლობულინი (h-ATG) | 40 მგ/კგ/დღეში სხეულის რეალური წონის მიხედვით, ინტრავენურად 6 თვიანი მკურნალობის 1-4-ე დღეს.
ციკლოსპორინი* (თერაპიული დოზა 6 თვის განმავლობაში, პირველი დღიდან 6-ე თვემდე, ექვემდებარება კორექციას სამიზნე თერაპიული მინიმალური დონის 200-400 მკგ/ლ-ის მისაღწევად) |
12 წლიდან პაციენტები: 3 მგ/კგ, სხეულის რეალური წონის მიხედვით, პერორალურად ყოველ 12 საათში (საერთო დღიური დოზა 6 მგ/კგ/დღეში) 6 თვის განმავლობაში, დაწყებული პირველი დღიდან. >20 წლის პაციენტები სხეულის მასის ინდექსით >35 ან 12-60 წლის პაციენტები სხეულის მასის ინდექსით >95-ე პერცენტილი: 3 მგ/კგ სხეულის კორექტირებული წონის მიხედვით#, პერორალურად ყოველ 12 საათში (საერთო დღიური დოზა 6 მგ/კგ/დღეში) 6 თვის განმავლობაში, დაწყებული პირველი დღიდან. 2-11 წლის პედიატრიული პაციენტები: 6 მგ/კგ სხეულის რეალური წონის მიხედვით, პერორალურად ყოველ 12 საათში (საერთო დღიური დოზა 12 მგ/კგ/დღეში) 6 თვის განმავლობაში, დაწყებული პირველი დღიდან. პაციენტები სხეულის მასის ინდექსით >95-ე პერცენტილი: 6 მგ/კგ სხეულის კორექტირებული წონის მიხედვით#, პერორალურად ყოველ 12 საათში (საერთო დღიური დოზა 12 მგ/კგ/დღეში) 6 თვის განმავლობაში, დაწყებული პირველი დღიდან.

ციკლოსპორინი | პაციენტები, რომლებსაც აღენიშნებათ ჰემატოლოგიური რეაქცია 6-ე თვეს: 2 მგ/კგ/დღეში პერორალურად ფიქსირებული დოზის სახით დამატებით 18 თვის განმავლობაში.

• ზემოთ მოცემული რეკომენდებული მინიმალური სამიზნე დონის მისაღწევად შესაძლოა საჭირო გახდეს ციკლოსპორინის დოზის კორექცია, როდესაც ციკლოსპორინი მიიღება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან ერთად; გაეცანით ციკლოსპორინის გამოყენების ინსტრუქციას.

დათვლილია როგორც საშუალო წერტილი სხეულის იდეალურ წონას და სხეულის რეალურ

წონას შორის.

მონიტორინგი და ელთრომბოპატის დოზის კორექცია

რევოლეიდით მკურნალობის პერიოდში რეგულარულად უნდა ჩატარდეს სისხლის საერთო ანალიზი და ღვიძლის ფუნქციური ტესტები.

რევოლეიდის დოზირების რეჟიმის კორექცია უნდა მოხდეს თრომბოციტების რაოდენობის მიხედვით, როგორც ეს მოცემულია ცხრილში 4.

ცხრილში 5 შეჯამებულია რევოლეიდის დოზის შეჩერებასთან, შემცირებასთან ან შეწყვეტასთან დაკავშირებული რეკომენდაციები ღვიძლის ფუნქციის დარღვევების და თრომბოზის/ემბოლიის შემთხვევაში.

ცხრილი შეცდომა ! არ არის სპეციფიური სტილის ტექსტი დოკუმენტში

პირველი რიგის SAA-ის დროს

თრომბოციტების რაოდენობა | დოზის კორექცია ან რეაგირება
---|---

200,000/მკლ - £ 400,000/მკლ | შეამცირეთ დღიური დოზა 25 მგ-ით ყოველ 2 კვირაში მინიმალურ დოზამდე, რომლის საშუალებით შესაძლებელია თრომბოციტების რაოდენობის ≥ 50,000/მკლ-მდე შენარჩუნება.
400,000/მკლ | შეწყვიტეთ რევოლეიდის მიღება ერთი კვირით. როგორც კი თრომბოციტების რაოდენობა მიაღწევს <200,000/მკლ-ს განაახლეთ მკურნალობა 25 მგ-ით (ან 12.5 მგ-ით 12 წლამდე პედიატრიულ პაციენტებში) შემცირებული დღიური დოზით *.

• პაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ 25 მგ რევოლეიდს დღეში ერთჯერ, სასურველია 12.5 მგ დოზის დღეში ერთჯერ მიღება ან ალტერნატივის სახით 25 მგ დოზის ყოველ მეორე დღეს მიღება.

ცხრილი 2 დოზის ცვლილებასთან დაკავშირებული რეკომენდაციები ღვიძლის ფუნქციის დარღვევების და თრომბოზის/ემბოლიის შემთხვევაში პირველი რიგის SAA-ის მქონე პაციენტებში

მოვლენა | რეკომენდაცია
---|---

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევები | თუ ALT-ს დონე ნორმის ზედა ზღვარზე (x ULN) >6-ჯერ მეტია: შეწყვიტეთ რევოლეიდის მიღება. როგორც კი ALT-ს დონე გახდება <5 x ULN განაახლეთ რევოლეიდის მიღება იგივე დოზით. თუ ALT >6 x ULN იზრდება რევოლეიდით მკურნალობის განახლების შემდეგ (და არ არის განპირობებული სხვა გამომწვევი ფაქტორებით, მაგ: შრატისმიერი დაავადება, სეფსისი ან აზოლების ჯგუფის სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებები): ALT უნდა გაკონტროლდეს სულ მცირე ყოველ 3-4 დღეში. თუ სისხლის განმეორებითი ანალიზის ჩატარებისას ALT კვლავ რჩება >6 x ULN: შეწყვიტეთ რევოლეიდის მიღება. როგორც კი ALT-ს დონე გახდება <5 x ULN განაახლეთ რევოლეიდის მიღება წინა დოზასთან შედარებით 25 მგ-ით შემცირებული დღიური დოზით. თუ დოზის შემცირების შემდეგ ALT-ს დონე გახდება >6 x ULN: შეამცირეთ რევოლეიდის დღიური დოზა 25 მგ-ით სანამ ALT-ს დონე არ გახდება <5 x ULN. მონაცემები არ მოიპოვება პედიატრიულ პაციენტებში ღვიძლის ფუნქციის დარღვევების გამო დოზის ცვლილების შესახებ.
თრომბოზი/ემბოლია | ღრმა ვენების თრომბოზი, ფილტვის ემბოლია, გარდამავალი იშემიური შეტევა (TIA) ან ინსულტი, მიოკარდიუმის ინფარქტი, რომელიც ვითარდება ნებისმიერ დროს რევოლეიდით მკურნალობის პერიოდში: შეწყვიტეთ რევოლეიდის მიღება, მაგრამ განაგრძეთ H-ATG-ის და ციკლოსპორინის მიღება. თუ თრომბოზის დროს თრომბოციტების რაოდენობა არის >50,000/მკლ, კლინიკური ჩვენების მიხედვით რეკომენდებულია ენოქსაპარინის ან სხვა შესაბამისი ანტიკოაგულნატის დანიშვნა მანამდე, სანამ თრომბოციტების რაოდენობა არ მიაღწევს <20,000/მკლ-ს ან სტანდარტული 3-6 თვიანი ანტიკოაგულაციური მკურნალობის ჩატარება.

შეწყვეტა

რევოლეიდით მკურნალობის ხანგრძლივობა შეადგენს 6 თვეს.

რევოლეიდის შეწყვეტა ასევე შესაძლოა საჭირო გახდეს თუ დაფიქსირდა თრომბოციტების ჭარბი რაოდენობა (როგორც ეს მოცემულია ცხრილში 4) ან გარკვეული გვერდითი ეფექტები (როგორც ეს მოცემულია ცხრილში 5).

რეფრაქტორული მწვავე აპლასტიური ანემია

დოზირების საწყისი რეჟიმი

მოზრდილები

რევოლეიდის საწყისი დოზა არის 50 მგ დღეში ერთჯერ.

აზიური (მაგ: ჩინური, იაპონური, ტაივანური, კორეული ან ტაილანდური) წარმოშობის, SAA-ის მქონე პაციენტებში რევოლეიდის საწყისი დოზა უნდა იყოს 25 მგ დღეში ერთჯერ (იხ. ნაწილი “კლინიკური ფარმაკოლოგია“, „განსაკუთრებული პოპულაციები“).

მონიტორინგი და დოზის კორექცია

ჰემატოლოგიური პასუხის მისაღწევად საჭიროა დოზის ტიტრაცია, ზოგადად დაახლოებით 150 მგ-ით და შესაძლოა დასჭირდეს რევოლეიდით მკურნალობის დაწყებიდან საშუალოდ 16 კვირა (იხ. ნაწილი „კლინიკური კვლევები). თრომბოციტების სამიზნე რაოდენობის ≥50,000/მკლ-ის მისაღწევად რევოლეიდის დოზის კორექცია უნდა მოხდეს 50 მგ-ით ყოველ 2 კვირაში. დღიურმა დოზამ არ უნდა გადააჭარბოს 150 მგ-ს. რევოლეიდით მკურნალობის პერიოდში რეგულარულად უნდა გაკონტროლდეს სისხლის საერთო ანალიზი და ღვიძლის ფუნქციური ტესტები, ხოლო რევოლეიდის დოზის ცვლილება უნდა მოხდეს თრომბოციტების რაოდენობის მიხედვით, როგორც ეს მოცემულია ცხრილში 6.

ცხრილი 6 რევოლეიდის დოზის კორექცია რეფრაქტორული SAA-ის მქონე პაციენტებში

თრომბოციტების რაოდენობა | დოზის კორექცია ან რეაგირება
---|---
< 50,000/მკლ სულ მცირე 2 კვირიანი მკურნალობის შემდეგ | გაზარდეთ დღიური დოზა 50 მგ-ით მაქსიმუმ 150 მგ-მდე. აზიური წარმოშობის პაციენტებში ამ ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ 25 მგ დოზას დღეში ერთჯერ გაზარდეთ დოზა 50 მგ-მდე, სანამ დაიწყებთ დოზის 50 მგ-ით გაზრდას.
≥ 200,000/მკლ - £ 400,000/მკლ ნებისმიერ დროს |
შეამცირეთ დღიური დოზა 50 მგ-ით. შედეგები და დოზის შემდგომი კორექციის საჭიროება შეაფასეთ 2 კვირაში.

400,000/მკლ | შეწყვიტეთ რევოლეიდის მიღება სულ მცირე ერთი კვირით. როგორც კი თრომბოციტების რაოდენობა მიაღწევს <150,000/მკლ-ს განაახლეთ მკურნალობა 50 მგ-ით შემცირებული დოზით .
400,000/მკლ რევოლეიდის ყველაზე დაბალი დოზით 2 კვირიანი მკურნალობის შემდეგ | შეწყვიტეთ რევოლეიდის მიღება.

დოზის ეტაპობრივად შემცირება სამხაზოვანი (ლეიკოციტები, ერითროციტები და თრომბოციტები) რესპონდერებისთვის

რევოლეიდის დოზა უნდა შემცირდეს 50%-ით, როგორც კი თრომბოციტების რაოდენობა მიაღწევს > 50,000/მკლ-ს, ჰემოგლობინის დონე > 10 გ/დლ-ს ერითროციტების (RBC) გადასხმის გარეშე, ხოლო ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობა (ANC) >8 კვირის განმავლობაში არის > 1 x 109/ლ. თუ შემცირებული დოზის მიღებისას მაჩვენებლები კვლავ სტაბილურია 8 კვირის შემდეგ, მაშინ უნდა შეწყდეს რევოლეიდის მიღება და გაკონტროლდეს სისხლის ანალიზი. თუ შემცირდა თრომბოციტების რაოდენობა < 30,000/მკლ-მდე, ჰემოგლობინის დონე < 9 გ/დლ-მდე ან ANC < 0.5 x 109/ლ-მდე შეიძლება განახლდეს რევოლეიდის მიღება წინა დოზით.

შეწყვეტა

მკურნალობა უნდა შეწყდეს თუ რევოლეიდით მკურნალობის დაწყებიდან 16 კვირაში არ გამოვლინდა ჰემატოლოგიური პასუხი. ახალი ციტოგენური პათოლოგიების განვითარების შემთხვევაში უნდა გადაიხედოს მკურნალობის შეწყვეტის საკითხი (იხ. ნაწილი „პრეპარატის გვერდითი რეაქციები“). ასევე, შესაძლოა საჭირო გახდეს რევოლეიდის შეწყვეტა თუ დაფიქსირდა თრომბოციტების ჭარბი რაოდენობა (როგორც ეს მოცემულია ცხრილში 6) ან ღვიძლის ფუნქციური ტესტების მაჩვენებლების სერიოზული გადახრები, (იხ. ნაწილი "გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები").

განსაკუთრებული პოპულაციები (ყველა ჩვენება)

თირკმლის უკმარისობა

დოზის კორექცია არ არის საჭირო თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში. თუმცა, შეზღუდული კლინიკური გამოცდილების გამო თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტეში რევოლეიდი მიიღება სიფრთხილით და ხშირი მონიტორინგის ფონზე (იხ. ნაწილი "კლინიკური ფარმაკოლოგია" „განსაკუთრებული პოპულაციები").

ღვიძლის უკმარისობა

ღვიძლის ცეროზით დაავადებულ თრომბოციტოპენიური პურპურის (ITP) მქონე პაციენტებში (ღვიძლის უკმარისობა, ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციით ≥ 5 ქულა) რევოლეიდი მიიღება სიფრთხილით და ხშირი მონიტორინგის ფონზე (იხ. ნაწილი „გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები“, "კლინიკური ფარმაკოლოგია" „განსაკუთრებული პოპულაციები").

თუ ITP-ით დაავადებულ ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში საჭიროა რევოლეიდის მიღება, საწყისი დოზა უნდა იყოს 25 მგ დღეში ერთჯერ. ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში რევოლეიდით მკურნალობის დაწყების შემდეგ დოზის გაზრდა შესაძლებელია 3 კვირაში.

ქრონიკული HCV-ით დაავადებულ ღვიძლის უკმარისობის მქონე და რეფრაქტორული მწვავე აპლასტური ანემიით დაავადებულ ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში რევოლეიდით მკურნალობა უნდა დაიწყოს დოზით 25 მგ დღეში ერთჯერ (იხ. ნაწილი "კლინიკური ფარმაკოლოგია" და „განსაკუთრებული პოპულაციები").

კლინიკურ კვლევაში რადიკალური მეთოდით იმუნოსუპრესიული საშუალებებით არანამკურნალები მწვავე აპლასტიური ანემიის შემთხვევაში არ დაიშვებოდნენ პაციენტები თუ AST/ALT-ს საწყისი დონე იყო >5 x ULN. ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში პირველი რიგის მკურნალობის დროს რევოლეიდის საწყისი დოზა უნდა განისაზღვროს კლინიკური შეფასების, ამტანობის მიხედვით და ღვიძლის ფუნქციის ყურადღებით გაკონტროლების ფონზე.

პედიატრიული პაციენტები (18 წლამდე)

რევოლეიდის უსაფრთხოება და ეფექტურობა არ არის დადგენილი ITP-ით დაავადებულ 1 წლამდე პედიატრიულ პაციენტებში, ქრონიკული HCV-ის, რეფრაქტორული SAA-ის და რადიკალური მეთოდით იმუნოსუპრესიული საშუალებებით არანამკურნალები SAA-ის მქონე 2 წლამდე ბავშვებში (იხ. ნაწილი „პრეპარატის გვერდითი რეაქციები“ და „კლინიკური კვლევები“).

ხანდაზმული პაციენტები (65 წლიდან)

65 წლიდან პაციენტებში რევოლეიდის გამოყენების შესახებ მონაცემები შეზღუდულია. რევოლეიდის კლინიკურ კვლევებში უსართხოების თვალსაზრისით კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები არ გამოვლენილა ≥65 წლის და ახალგაზრდა პაციენტებში. კლინიკურ პრაქტიკაში დაფიქსირებულ სხვა მონაცემებშიც არ გამოვლენილა განსხვავებები ხანდაზმულ და შედარებით ახალგაზრდა პაციენტებში, მაგრამ ზოგიერთ ხანდაზმულ სუბიექტში არ არის გამორიცხული მომატებული მგრძნობელობა (იხ. ნაწილი "კლინიკური ფარმაკოლოგია, „განსაკუთრებული პოპულაციები").

მიღების წესი

რევოლეიდის მიღება უნდა მოხდეს ანტაციდების, რძის პროდუქტების ან პოლივალენტური კათიონების შემცველი (მაგ: ალუმინი, კალცი, რკინა, მაგნიუმი, სელენი და თუთია) მინერალური დანამატების მიღებამდე სულ მცირე ორი საათით ადრე ან მიღებიდან სულ მცირე ოთხი საათის შემდეგ (იხ. ნაწილი „საკვებთან/სასმელთან ურთიერთქმედებები“).

რევოლეიდის მიღება შესაძლებელია მცირე რაოდენობის (< 50 მგ) კალციუმის შემცველ ან სასურველია ისეთ საკვებთან ერთად, რომელიც არ შეიცავს კალციუმს (იხ. ნაწილი „ურთიერთქმედებები, საკვებთან/სასმელთან ურთიერთქმედებები“).

უკუჩვენებები: არ აღინიშნება.

გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები

რევოლეიდის ეფექტურობა და უსაფრთხოება სხვა თრომბოციტოპენიური მდგომარეობების, მათ შორის ქიმიოთერაპიით ინდუცირებული თრომბოციტოპენიის და მიელოდისპლაზიური სინდრომის (MDS) დროს არ არის დადგენილი.

ჰეპატოტოქსიურობა:

რევოლეიდის მიღებამ შესაძლოა გამოიწვიოს ჰეპატობილიარული ლაბორატორიული მაჩვენებლების გადახრები, მწვავე ჰეპატოტოქსიურობა და ღვიძლის პოტენციურად ფატალური დაზიანება.

კლინიკური კვლევების მონაცემები

ITP-ის მქონე მოზრდილებში და პედიატრიულ პაციენტებში (1-17 წლის) ჩატარებულ კლინიკურ კვლევებში რევოლეიდის მიღებისას დაფიქსირდა შრატში ალანინამინოტრანსფერაზას (ALT), ასპარტატ ამინოტრანსფერაზას (AST) და არაპირდაპირი ბილირუბინის დონის ზრდა (იხ. ნაწილი „პრეპარატის გვერდითი რეაქციები").

ეს მონაცემები ძირითადად ზომიერი (1-2-ე ხარისხი), შექცევადი ხასიათის იყო, არ ახლდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი სიმპტომები და მიანიშნებდა ღვიძლის ფუნქციის დაქვეითებაზე. ITP-ის მქონე მოზრდილებში ჩატარებულ ორ პლაცებო კონტროლირებად კვლევაში გვერდითი მოვლენები ALT-ს დონის მატების სახით აღინიშნა რევოლეიდით და პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 5.7%-ში და 4.0%-ში. ITP-ის მქონე პედიატრიულ პაციენტებში (1- 17 წლის) ჩატარებულ ორ პლაცებო კონტროლირებად კვლევაში ALT ³3-ჯერ აღემატებოდა ნორმის ზედა ზღვარს (x ULN) რევოლეიდით და პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 4.7%-ში და 0%-ში.

HCV-ით დაავადებულ ტრომბოციტოპენიის მქონე პაციენტებში ჩატარებულ 2 კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში ALT-ს ან AST-ს დონე იყო ³ 3 x ULN რევოლეიდით და პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 34%-ში და 38%-ში. რევოლეიდის მიღებას პეგინტერფერონთან/რიბავირინთან ერთად უკავშირდება არაპირდაპირი ჰიპერბილირუბინემია. ჯამში, საერთო ბილირუბინის დონე იყო ≥1.5 x ULN რევოლეიდით და პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 76%-ში და 50%-ში.

არაკონტროლირებად ღია კლინიკურ კვლევაში რადიკალური მეთოდით იმუნოსუპრესიული საშუალებებით არანამკურნალები მწვავე აპლასტიური ანემიის მქონე პაციენტებში, რომლებიც რევოლეიდს ღებულობდნენ h-ATG-თან და ციკლოსპორინთან ერთად, ALT-ს ან AST-ს დონე იყო >3 x ULN, საერთო ბილირუბინის დონე კი >1.5 x ULN პაციენტების 43.5%-ში (40/92). აღნიშნულ მატებას არ გამოუწვევია მკურნალობის შეწყვეტა.

არაკონტროლირებად მონოთერაპიულ კვლევაში რეფრაქტორული SAA-ის მქონე პაციენტებში ALT ან AST >3 x ULN, საერთო (არაპირდაპირი) ბილირუბინი >1.5 x ULN დაფიქსირდა პაციენტების 5%-ში. საერთო ბილირუბინი >1.5 x ULN დაფიქსირდა პაციენტების 14%-ში.

დოზის კორექცია

ITP-ის, HCV-ის და რეფრაქტორული SAA-ის მქონე პაციენტებში შრატში ALT-ს, AST-ს და ბილირუბინის დონეები უნდა განისაზღვროს რევოლეიდით მკურნალობის დაწყების წინ, ყოველ 2 კვირაში დოზის კორექციის ფაზაში და ყოველ თვეში სტაბილური დოზის დადგენის შემდეგ. ელთრომბოპაგი თრგუნავს UGT1A1-ს და OATP1B1-ს, რამაც შესაძლოა გამოიწვიოს არაპირდაპირი ჰიპერბილირუბინემია. ბილირუბინის მომატების შემთხვევაში საჭიროა ფრაქციონირება. 3-5 დღეში განმეორებით უნდა შემოწმდეს ღვიძლის ფუნქციური სინჯები. თუ დადასტურდა გადახრები ღვიძლის ფუნქციური სინჯები უნდა გაკონტროლდეს მანამდე, სანამ აღნიშნული გადახრები არ აღმოიფხვრება, დასტაბილურდება და დაუბრუნდება საწყის დონეს. რევოლეიდის მიღება უნდა შეწყდეს თუ ALT-ს დონე იზრდება (³3 x ULN) ღვიძლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებში ან ³3-ჯერ აჭარბებს საწყისი დონეს (ან >5 x ULN, რომელიც უფრო დაბალია) პაციენტებში, რომლებსაც მკურნალობის დაწყებამდე აღენიშნებოდათ ტრანსმინაზების მომატება, რაც:

· პროგრესულია, ან

· უცვლელია ≥4 კვირის განმავლობაში, ან

· ახლავს პირდაპირი ბილირუბინის მომატება, ან

· ახლავს ღვიძლის დაზიანების კლინიკური სიმპტომები ან ღვიძლის დეკომპენსაციის ნიშნები.

მწვავე აპლასტიური ანემიის პირველი რიგის მკურნალობის დროს ALT-ს, AST-ს და ბილირუბინის დონეები უნდა განისაზღვროს რევოლეიდით მკურნალობის დაწყების წინ. მკურნალობის პერიოდში მომატებული ALT-ს დონე უნდა დაკორექტირდეს ცხრილში 5 მოცემული რეკომენდაციების შესაბამისად.

რევოლეიდი სიფრთხილით მიიღება ღვიძლის დაავადების მქონე პაციენტებში. ITP და რეფრაქტორული SAA-ის მქონე პაციენტებში ღვიძლის უკმარისობის დროს მკურნალობა უნდა დაიწყოს რევოლეიდის დაბალი დოზით (იხ. ნაწილი „დოზირების რეჟიმი და მიღების წესი“, „ღვიძლის უკმარისობა“).

ღვიძლის სერიოზული დაზიანება

კლინიკურ კვლევებში გამოვლინდა ღვიძლის სერიოზული დაზიანების ცალკეული შემთხვევები. ღვიძლის მომატებული ლაბორატორიული მაჩვენებლები გაუმჯობესდა ან დარეგულირდა რევოლეიდით მკურნალობის შეჩერების ან შეწყვეტის შემდეგ. კლინიკურ კვლევაში არ გამოვლენილა რევოლეიდით გამოწვეული ღვიძლის სერიოზული დაზიანების შემთხვევები SAA-ის ან რეფრაქტორული SAA-ის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც არ ჩატარებიათ რადიკალური მეთოდით იმუნოსუპრესიული საშუალებებით მკურნალობა, თუმცა ასეთი ჩვენებების შემთხვევაში პაციენტების რაოდენობა შეზღუდული. იმის გათვალისწინებით, რომ SAA-ის სამკურნალოდ მიიღება ყველაზე მაღალი დაშვებული დოზა (150 მგ/დღეში) და რეაქციის თავისებურებიდან გამომდინარე პაციენტების აღნიშნულ პოპულაციაში მოსალოდნელია პრეპარატით გამოწვეული ღვიძლის დაზიანება.

ღვიძლის დეკომპენსაცია (ინტერფერონთან კომბინაცია):

ცეროზით დაავადებულ ქრონიკული HCV-ის მქონე პაციენტებში ალფა-ინტერფერონით მკურნალობის პერიოდში არსებობს ღვიძლის დეკომპენსაციის განვითარების რისკი, რაც შესაძლოა ზოგჯერ ფატალურად დასრულდეს. 2 კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში თრომბოციტოპენიით დაავადებულ HCV-ის მქონე პაციენტებში ღვიძლის დეკომპენსაცია უფრო ხშირად აღინიშნა რევოლეიდის ჯგუფში (13%), ვიდრე პლაცებოს ჯგუფში (7%). ღვიძლის დეკომპენსაციის რისკი უფრო მაღალი იყო პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ ალბუმინის დაბალი დონე (<3.5 გ/დლ) ან საწყის ეტაპზე ღვიძლის ბოლო სტადიის დაავადების მოდელის (MELD) სკალის მიხედვით ≥10 ქულა. ასეთ პაციენტებში საჭიროა ღვიძლის დეკომპენსაციის ნიშნებზე და სიმპტომებზე ყურადღებით დაკვირვება. მკურნალობის შეწყვეტასთან დაკავშირებული ინფორმაცია იხილეთ ინტერფერონის გამოყენების ინსტრუქციაში. რევოლეიდის მიღება უნდა შეწყდეს ღვიძლის დეკომპენსაციის გამო ანტივირუსული მკურნალობის შეწყვეტის შემთხვევაში.

თრომბოზური/თრომბოემბოლიური გართულებები:

თრომბოციტების რაოდენობა ნორმის ზედა ზღვარზე თეორიული რისკია თრომბოზური/თრომბოემბოლიური გართულებებისთვის. რევოლეიდის კლინიკურ კვლევებში ITP-ის მქონე პაციენტებში თრომბოემბოლიური მოვლენები დაფიქსირდა თრომბოციტების დაბალი და ნორმალური რაოდენობის შემთხვევაში.

რევოლეიდი სიფრთხილით გამოიყენება პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ თრომბოემბოლიის გამომწვევი დადგენილი რისკ ფაქტორები (მაგ: ლეიდენის V-ე ფაქტორი, ანტითრომბინი III-ის (ATIII) უკმარისობა, ანტიფოსფოლიპიდური სინდრომი). საჭიროა თრომბოციტების რაოდენობის ყურადღებით გაკონტროლება და რევოლეიდის დოზა უნდა შემცირდეს ან შეწყდეს თუ თრობოციტების რაოდენობა აჭარბებს სამიზნე დონეს (იხ. ნაწილი „დოზირების რეჟიმი და მიღების წესი“).

მოზრდილებში ჩატარებულ ITP კვლევებში 446-დან 17 პაციენტში (3.8%) დაფიქსირდა 21 თრომბოემბოლიური/თრომბოზური მოვლენა (TEE). TEE მოიცავდა: ემბოლია, ფილტვის ემბოლიის ჩათვლით, ღრმა ვენების თრომბოზი, გარდამავალი იშემიური შეტევა, მიოკარდიუმის ინფარქტი, იშემიური ინსულტი და საეჭვო გახანგრძლივებული შექცევადი იშემიური ნევროლოგიური უკმარისობა.

რეფრაქტორულ SAA-ის მქონე პაციენტებში ჩატარებულ კლინიკურ კვლევაში არ გამოვლენილა TEE-ის შემთხვევები, თუმცა აღნიშნული ჩვენების მკურნალობისას პაციენტების რაოდენობა შეზღუდული იყო. იმის გათვალისწინებით, რომ SAA-ის სამკურნალოდ მიიღება ყველაზე მაღალი დაშვებული დოზა (150 მგ/დღეში) და რეაქციის თავისებურებიდან გამომდინარე პაციენტების აღნიშნულ პოპულაციაში მოსალოდნელია პრეპარატით გამოწვეული TEE.

რევოლეიდი არ გამოიყენება ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში (ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციით ≥5 ქულა) თუ მოსალოდნელი სარგებელი არ აჭარბებს კარის ვენის თრომბოზის დადგენილ რიკს. შესაბამისი მკურნალობის დადგენის შემდეგ რევოლეიდი სიფრთხილით ინიშნება ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში (იხ. ნაწილი „დოზირების რეჟიმი და მიღების წესი“, „ღვიძლის უკმარისობა“).

თრომბოციტოპენიით დაავადებულ HCV-ის მქონე პაციენტებში ჩატარებულ 2 კონტროლირებად კვლევაში, რომლებიც გადიოდნენ ინტერფერონზე დაფუძნებულ თერაპიას, TEE აღენიშნა 955-დან 31 პაციენტს (3%) რევოლეიდის ჯგუფში და 484-დან 5 პაციენტს (1%) პლაცებოს ჯგუფში. მკურნალობის ორივე ჯგუფში ყველაზე ხშირად დაფიქსირდა კარის ვენის თრომბოზი (1% რევოლედის ჯგუფში VS <1% პლაცებოს ჯგუფში). მკურნალობის დაწყებას და TEE-ის განვითარებას შორის სპეციფიური დროებითი ურთიერთკავშირი არ გამოვლენილა. უმეტეს შემთხვევაში TEE აღმოიფხვრა და არ გამოუწვევია ანტივირუსული მკურნალობის შეწყვეტა.

თრომბოციტოპენიით დაავადებულ ღვიძლის ქრონიკული დაავადების მქონე პაციენტებში ჩატარებულ კონტროლირებად კვლევაში (n = 288, პოპულაცია უსაფრთხოების შესაფასებლად), რომლებიც გადიოდნენ შერჩევით ინვაზიურ პროცედურებს, კარის ვენის თრომბოზის რისკი გაიზარდა იმ პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ 75 მგ რევოლეიდს დღეში ერთჯერ 14 დღის განმავლობაში. რევოლეიდის ჯგუფში ღვიძლის ქრონიკული უკმარისობის მქონე 143-დან 6 მოზრდილ პაციენტს (4%) აღენიშნა TEE (ყველა მათგანი კარის ვენის სისტემის მხრივ), ხოლო პლაცებოს ჯგუფში 145-დან 2 პაციენტს (1%) აღენიშნა TEE (ერთს კარის ვენის სისტემის მხრივ და ერთს მიოკარდიუმის ინფარქტი). რევოლეიდით ნამკურნალებ ხუთ პაციენტს TEE გამოუვლინდა რევოლეიდის დასრულებიდან 14 დღეში და თრომბოციტების რაოდენობა შეადგენდა >200,000 მკლ-ს.

რევოლეიდი არ არის ნაჩვენები თრომბოციტოპენიის სამკურნალოდ ღვიძლის ქრონიკული დაავადების მქონე პაციენტებში ინვაზიური პროცედურებისთვის მომზადების პერიოდში.

სისხლდენა რევოლეიდის შეწყვეტის შემდეგ:

ITP-ის და HCV-ის მკურნალობისას რევოლეიდის შეწყვეტის შემდეგ პაციენტების უმეტესობაში თრომბოციტების რაოდენობა საწყის დონე დაუბრუნდა 2 კვირის განმავლობაში (იხ. ნაწილი "კლინიკური კვლევები"), რაც ზრდის სისხლდენის რისკს და ზოგ შემთხვევაში იწვევს სისხლდენას. თრომბოციტების რაოდენობა უნდა შემოწმდეს ყოველ კვირაში რევოლეიდის შეწყვეტიდან 4 კვირის განმავლობაში.

ავთვისებიანი წარმონაქმნები და მათი პროგრესირება:

არსებობს თეორიული მოსაზრება, რომ TPO-R-ის აგონისტებმა შეიძლება ხელი შეუწყონ არსებული ჰემატოლოგიური ავთვისებიანი წარმონაქმნების, მაგ: მიელოდისპლაზიური სინდრომის (MDS) პროგრესირებას. რევოლეიდის ეფექტურობა და უსაფრთხოება არ არის დადგენილი MDS-ით გამოწვეული თრომბოციტოპენიის მკურნალობისას. რევოლეიდი არ უნდა იქნას გამოყენებული კლინიკური კვლევების გარეთ MDS-ით გამოწვეული თრომბოციტოპენიის სამკურნალოდ.

რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა, პლაცებო კონტროლირებადი, მულტიცენტრული კვლევა პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ პროგნოზირების საერთაშორისო შეფასების სისტემის (IPSS) მიხედვით შუალედური-1, შუალედური-2 ან მაღალი რისკის მიელოდისპლაზიური სინდრომი (MDS) თრომბოციტოპენიასთან ერთად, აზაციტიდინის რევოლეიდთან ან პლაცებოსთან კომბინაციაში მიღებისას შეწყდა არაეფექტურობის და MDS-ის, მათ შორის მწვავე მიელობლასტური ლეიკოზის (AML) პროგრესირების გამო. სულ 356 პაციენტის (179 იღებდა რევოლეიდს, 177 პლაცებოს) რანდომიზირება მოხდა თანაფარდობით 1:1 და დაიყო IPSS-ის მიხედვით: შუალედური-1 ((n = 64 [36%]), შუალედური-2 (n = 79 [44%]), მაღალი რისკი (n = 36 [20%]) რევოლეიდის სამკურნალო ჯგუფში და შუალედური-1 (n = 65 [37%]), შუალედური-2 (n = 79 [45%]), მაღალი რისკი (n = 33 [19%]) პლაცებოს სამკურნალო ჯგუფში. პაციენტები ღებულობდნენ რევოლეიდს საწყისი დოზით 200 მგ დღეში ერთჯერ მაქსიმალურ 300 მგ-მდე დღეში ერთჯერ ან პლაცებოს აზაციტიდინთან კომბინაციაში სულ მცირე 6 ციკლის განმავლობაში. ცენტრალიზებული შეფასების მიხედვით აღინიშნა გადარჩენის 76 (42%) და 67 (38%) მოვლენა დაავადების პროგრესირების გარეშე რევოლეიდის ჯგუფში და პლაცებოს ჯგუფში. ცენტრალიზებული შეფასების მიხედვით 21 (12%) და 10 (6%) პაციენტში აღინიშნა AML- ის პროგრესირება რევოლეიდის ჯგუფში და პლაცებოს ჯგუფში. საბოლოო ანალიზის მიხედვით გადარჩენის საერთო მაჩვენებელი უპირატესობით სარგებლობდა პლაცებოს ჯგუფში: სულ გარდაიცავალა 57 (32%) პაციენტი რევოლეიდის ჯგუფში და 51 (29%) პაციენტი პლაცებოს ჯგუფში.

კატარაქტა:

მღრღნელებში ელთრომპოპაგის ტოქსიკოლოგიურ კვლევებში რევოლეიდის ჯგუფში დაფიქსირდა კატარაქტის შემთხვევები (იხ. ნაწილი „კლინიკამდელი უსაფრთხოების მონაცემები“).

კონტროლირებად კვლევებში თრომბოციტოპენიით დაავადებულ HCV-ის მქონე პაციენტებში, რომლებიც გადიოდნენ ინტერფერონზე დაფუძნებულ თერაპიას (n = 1439), კატარაქტის(-ების) მანამდე არსებული საწყისი დონეები ან კატარაქტის შემთხვევები აღინიშნა პაციენტების 8%-ში რევოლეიდის ჯგუფში და პაციენტების 5%-ში პლაცებოს ჯგუფში.

რეკომენდებულია კატარაქტის სტანდარტული მონიტორინგი.

ზეგავლენა სეროლოგიურ ტესტებზე

ელთრომბოპაგი არის ფერადი და გააჩნია ზოგიერთ ლაბორატორიულ ტესტებზე ზეგავლენის უნარი. პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ რევოლეიდს აღინიშნა შრატის გაუფერულება და ზემოქმედება საერთო ბილირუბინზე და კრეატინინის ტესტებზე. თუ ლაბორატრიული მაჩვენებლები და კლინიკური დაკვირვებები არათავსებადია, ამინოტრანსფერაზას თანამედროვე მაჩვენებლების შეფასებამ შეიძლება ხელი შეუწყოს საერთო ბილირუნის დაბალი დონის ვალიდურობის განსაზღვრას კლინიკური სიყვითლის არსებობისას, ხოლო შრატში კრეატინინის მოულოდნელად მაღალი დონის შემთხვევაში უნდა შემოწმდეს სისხლის შარდოვანა. შედეგის ვალიდურობის დასადგენად ასევე შესაძლოა ეფექტური იყოს სხვა მეთოდით ანალიზის განმეორებით ჩატარება.

პრეპარატის გვერდითი რეაქციები

უსაფრთხოების პროფლის მიმოხილვა

თრომბოციტოპენიური პურპურა მოზარდებში და პედიატრიულ პაციენტებში

რევოლეიდის უსაფრთხოება (N=763) შეფასდა ITP-ის მქონე მანამდე ნამკურნალებ მოზრდილ პაციენტებში შემაჯამებელ ორმაგად ბრმა, პლაცებო კონტროლირებად კვლევებში TRA100773A და B, TRA102537 (RAISE) და TRA113765 დაფიქსირებული მონაცემების მიხედვით, როდესაც პაციენტები ღებულობდნენ რევოლეიდს (N=403) და პლაცებოს (N=360), ასევე დასრულებული ღია კვლევების TRA108057, TRA105325 (EXTEND) და TRA112940 მონაცემების მიხედვით (N=360). პაციენტები საკვლევ პრეპარატს ღებულობდნენ დაახლოებით 8 წლის განმავლობაში (კვლევაში EXTEND). ITP-ის მქონე მოზრდილ საკვლევ პოპულაციაში დაფიქსირებული გვერდითი რეაქციები მოცემულია ცხრილში 7.

რევოლეიდის უსაფრთხოება შეფასდა ITP-ის მქონე მანამდე ნამკურნალებ პედიატრიულ პაციენტებში (1-17 წლის) ორ კვლევაში დაფიქსირებული მონაცემების მიხედვით (N=171). PETIT2 (TRA115450) იყო 2 ნაწილიანი, ორმაგად ბრმა და ღია, რანდომიზირებული პლაცებო კონტროლირებადი კვლევა. პაციენტების რანდომიზირება მოხდა თანადარდობით 2:1, ღებულობდნენ რევოლეიდს (n = 63) ან პლაცებოს (n = 29) კვლევის რანდომიზაციის პერიოდში, დაახლოებით 13 კვირის განმავლობაში. PETIT (TRA108062) იყო 3 ნაწილიანი, დიფერენცირებული კოჰორტული ღია და ორმაგად ბრმა, რანდომიზირებული პლაცებო კონტროლირებადი კვლევა. პაციენტების რანდომიზირება მოხდა თანაფარდობით 2:1, ღებულობდნენ რევოლეიდს (n = 44) ან პლაცებოს (n = 21) დაახლოებით 7 კვირის განმავლობაში. ITP-ის მქონე საკვლევ პედიატრიულ პოპულაციაში დაფიქსირებული პრეპარატის სხვა გვერდითი რეაქციები მოცემულია ცხრილში 8.

თრომბოციტოპენია HCV ინფექციასთან ერთად მოზარდ პაციენტებში

რევოლეიდის უსაფრთხოება შეფასდა რევოლედით ნამკურნალებ მოზრდილ პაციენტებში ორი კონტროლირებადი კვლევის მიხედვით, მათ შორის გამოიყენებოდა იმ პაციენტებში დაფიქსირებული მონაცემები, რომლებიც თავდაპირველად რევოლეიდს ღებულობდნენ ანტივირუსული მკურნალობის წინა ფაზაში და რომელთა რანდომიზირება მოგვიანებით მოხდა პლაცებოს ჯგუფში (N=1520). ENABLE 1 (TPL103922; n = 716) და ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) იყო რანდომიზირებული, ორმაგად ბრმა, პლაცებო კონტროლირებადი, მულტიცენტრული კვლევები, რომლებიც მიზნად ისახავდნენ რევოლეიდის უსაფრთხოების და ეფექტურობის შეფასებას თრომბოციტოპენიით დაავადებულ HCV ინფექციის მქონე პაციენტებში, რომლებიც სხვა მხრივ შესაფერისები იყვნენ ანტივირუსული თერაპიის დასაწყებად. HCV-ის კვლევებში, უსაფრთხოების პოპულაცია შედგებოდა ყველა რანდომიზირებული პაციენტისგან, რომლებიც ღებულობდნენ ორმაგად ბრმა საკვლევ პრეპარატს კვლევის ENABLE 1 2-ე ნაწილის განმავლობაში (რევოლეიდი n = 449, პლაცებო n = 232) და კვლევაში ENABLE 2 (რევოლეიდი n = 506, პლაცებო n = 253). პაციენტების ანალიზი მოხდა ჩატარებული მკურნალობის მიხედვით (მთლიანად უსაფრთხოების, ორმაგად ბრმა პოპულაცია, რევოლეიდი n = 955 და პლაცებო n = 484). HCV-ის კვლევის პოპულაციაში (N=1520) დაფიქსირებული გვერდითი რეაქციები მოცემულია ცხრილში 9.

რადიკალური მეთოდით იმუნოსუპრესიული საშუალებებით არანამკურნალები მწვავე აპლასტიური ანემია

რევოლეიდის უსაფრთხოება ცხენის ანტითიმოციტურ გლობულინთან (h-ATG) და ციკლოსპორინთან კომბინაციაში მწვავე აპლასტიური ანემიის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც მანამდე არ ჩატარებიათ იმუნოსუპრესიული მკურნალობა (ე.ი. ATG თერაპია, ალემტუზუმაბით ან ციკლოფოსფამიდის მაღალი დოზით) რადიკალური მეთოდით, შეფასდა არაკონტროლირებად, თანმიმდევრულ კოჰორტულ კვლევაში (იხ. ნაწილი „კლინიკური კვლევები“). აღნიშნულ კვლევაში სულ დარეგისტრირდა 154 პაციენტი, 153 პაციენტს დაენიშნა დოზები, აქედან 92 პაციენტი დარეგისტრირდა ჯგუფში და მკურნალობა დაიწყო ერთდროულად რევოლეიდის, h-ATG-ის და ციკლოსპორინის რეკომენდებული დოზებით და რეჟიმით (კოჰორტის 3 რეჟიმი): რევოლეიდი 150 მგ-მდე დღეში ერთჯერ მკურნალობის პირველი დღიდან 6-ე თვემდე (D1M6), h-ATG 1-4-ე დღეს და ციკლოსპორინი 6 თვის განმავლობაში, შემდეგ ციკლოსპორინის დაბალი (შემანარჩუნებელი) დოზა კიდევ 18 თვის განმავლობაში პაციენტებში, რომელთა შემთხვევაში აღინიშნა ჰემატოლოგიური პასუხი 6-ე თვეს. რევოლეიდის მიღების საშუალო ხანგრძლივობა აღნიშნულ ჯგუფში იყო 183 დღე, პაციენტების 83.7%-ში რევოლეიდი მიიღებოდა >12 კვირის განმავლობაში. პირველი რიგის SAA-ის მქონე საკვლევ პოპულაციაში (N=92) დაფიქსირებული გვერდითი რეაქციები მოცემულია ცხრილში 10.

რეფრაქტორული მწვავე აპლასტიური ანემია მოზარდ პაციენტებში

რეფრაქტორული მწვავე აპლასტიკური ანემიის დროს რევოლეიდის უსაფრთხოება შეფასდა არაკონტროლირებად ღია კვლევაში (n = 43), რომელშიც 11 პაციენტი (26%) მკურნალობდა

6 თვე და 7 პაციენტი (16%) მკურნალობდა > 1 წელი. რევოლეიდთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციები უმეტესად მსუბუქიდან ზომიერამდე სიმწვავის იყო, გამოვლინდა ადრეულ ეტაპზე და იშვიათად საჭიროებდა მკურნალობის შეზღუდვას.

კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირებული რეაქციების შემაჯამებელი ცხრილი

კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირებული გვერდითი რეაქციები წარმოდგენილია ნორმატიულ- სამართლებრივი საქმიანობის სამედიცინო ლექსიკონის (MedDRA) სისტემურ-ორგანული კლასების და სიხშირის მიხედვით. თითოეულ კლასში გვერდითი მოვლენები წარმოდგენილია გამოვლენის სიხშირის მიხედვით, სადაც პირველ რიგში მოცემულია ყველაზე ხშირად დაფიქსირებული გვერდითი რეაქციები. გვერდითი რეაქციების სიხშირის თითოეული კატეგორია შედგენილია შემდეგი კლასიფიკაციის (CIOMS III) მიხედვით: ძალიან ხშირი (≥1/10); ხშირი (≥1/100 - <1/10); ნაკლებად ხშირი (≥1/1,000 - <1/100); იშვიათი (≥1/10,000 - <1/1,000); ძალიან იშვიათი (<1/10,000).

ცხრილი 7. პრეპარატის გვერდითი რეაქციები ITP-ის მქონე მოზრდილ საკვლევ პოპულაციაში (N=763)

პრეპარატის გვერდითი რეაქცია | რევოლეიდი % | სიხშირის კატეგორია
---|---|---
ინფექციები და ინვაზიები
ფარინგიტი | 4.2 | ხშირი
დარღვევების მხედველობის მხრივ
კატარაქტა | 5.0 | ხშირი
დარღვევები სისხლძარღვების მხრივ
თრომბოემბოლიური მოვლენები | 5.5 | ხშირი
თრომბული მიკრონაგიოპათია თირკმლის მწვავე უკმარისობით | 1.2 | ხშირი
დარღვევები კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ
დიარეა | 12.6 | ძალიან ხშირი
გულისრევა | 11.1 | ძალიან ხშირი
ღებინება | 7.3 | ხშირი
პირის სიმშრალე | 0.9 | ნაკლებად ხშირი
დარღვევები ღვიძლის და სანაღვლე გზების მხრივ
ალანინ ამინოტრანსფერაზას მომატება | 10.5 | ძალიან ხშირი
ასპარტატ ამინოტრანსფერაზას მომატება | 9.7 | ხშირი
ჰიპერბილირუბინემია | 1.8 | ხშირი
პრეპარატით ინდუცირებული ღვიძლის დაზიანება | 0.1 | ნაკლებად ხშირი
დარღვევები კანის და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ
გამონაყარი | 7.5 | ხშირი
ალოპეცია | 3.0 | ხშირი
დარღვევები ჩონჩხ-კუნთოვანი სისტემის და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ
წელის ტკივილი | 10.5 | ძალიან ხშირი
მიალგია | 4.2 | ხშირი
ჩონჩხ-კუნთოვანი ტკივილი (მათ შორის გულმკერდის არეში) | 3.7 | ხშირი

აღნიშნული დამატებითი გვერდითი რეაქციები დაფიქსირდა ITP-ის მქონე პედიატრიულ საკვლევ პოპულაციაში

ცხრილი 8. პრეპარატის დამატებითი გვერდითი რეაქციები ITP-ის მქონე 1-17 წლის პედიატრიულ

                         საკვლევ პოპულაციაში (N=171)

პრეპარატის გვერდითი რეაქცია | რევოლეიდი % | სიხშირის კატეგორია
---|---|---
ინფექციები და ინვაზიები
ზედა სასუნთქი გზების ინფექცია | 25.7 | ძალიან ხშირი
ნაზოფარინგიტი | 15.8 | ძალიან ხშირი
დარღვევები სასუნთქი სისტემის, გულმკერდის და შუასაყარის მხრივ
ხველება | 13.5 | ძალიან ხშირი
ოროფარინგეალური ტკივილი | 9.4 | ხშირი
რინორეა | 4.1 | ხშირი
დარღვევები კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ
მუცლის ტკივილი | 17.5 | ძალიან ხშირი
კბილის ტკივილი | 5.8 | ხშირი
ზოგადი დარღვევები და მდგომარეობა შეყვანის ადგილას
პირექსია | 18.1 | ძალიან ხშირი

ცხრილი 9. პრეპარატის გვერდითი რეაქციები HCV-ის საკვლევ პოპულაციაში (N=1520)

რევოლეიდი ინტერფერონის ანტივირუსულ თერაპიასთან კომბინაციაში

პრეპარატის გვერდითი რეაქცია | რევოლეიდი % | სიხშირის კატეგორია
---|---|---
დარღვევები სისხლის და ლიმფური სისტემის მხრივ
ანემია | 30.6 | ძალიან ხშირი
დარღვევები ნივთიერებათა ცვლის და კვების მხრივ
მადის დაქვეითება | 14.4 | ძალიან ხშირი
დარღვევები ნერვული სისტემის მხრივ
თავის ტკივილი | 22.2 | ძალიან ხშირი
დარღვევები მხედველობის მხრივ
კატარაქტა | 2.4 | ხშირი
დარღვევები სისხლძარღვების მხრივ
თრომბოემბოლიური მოვლენები (მათ შორის კარის ვენის თრომბოზი) | 2.1 | ხშირი
დარღვევები სასუნთქი სისტემის, გულმკერდის და შუასაყარის მხრივ
ხველება | 11.8 | ძალიან ხშირი
დარღვევები კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ
გულისრევა | 17.7 | ძალიან ხშირი
დიარეა | 15.5 | ძალიან ხშირი
დარღვევები ღვიძლის და სანაღვლე გზების მხრივ
ჰიპერბილირუბინემია | 6.4 | ძალიან ხშირი
პრეპარატით ინდუცირებული ღვიძლის დაზიანება | 2.1 | ხშირი
ღვიძლის უკმარისობა | 0.7 | ხშირი
დარღვევები კანის და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ
ქავილი | 12.2 | ძალიან ხშირი
გამონაყარი | 7.3 | ხშირი
ალოპეცია | 7.0 | ხშირი
დარღვევები ჩონჩხ-კუნთოვანი სისტემის და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ
მიალგია | 11.2 | ძალიან ხშირი
ზოგადი დარღვევები და მდგომარეობა შეყვანის ადგილას
პირექსია | 26.1 | ძალიან ხშირი
დაღლილობა | 25.0 | ძალიან ხშირი
გრიპის მსგავსი დაავადება | 16.4 | ძალიან ხშირი
ასთენია | 13.2 | ძალიან ხშირი
ციება | 11.8 | ძალიან ხშირი
შეშუპება | 1.3 | ხშირი

ცხრილი 10. პრეპარატის გვერდითი რეაქციები SAA-ის (პირველი რიგის SAA) მქონე საკვლევ პოპულაციაში,

                          რომლებსაც მანამდე არ ჩატარებიათ იმუნოსუპრესიული მკურნალობა რადიკალური მეთოდით  (N=92) 

პრეპარატის გვერდითი რეაქცია | რევოლეიდი % | სიხშირის კატეგორია
---|---|---
დარღვევები კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ
გულისრევა | 4.3 | ხშირი
დიარეა | 3.3 | ხშირი
მუცლის ტკივილი | 3.3 | ხშირი
დარღვევები კანის და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ
გამონაყარი | 7.6 | ხშირი
კანის გაუფერულება, მათ შორის ჰიპერპიგმენტაცია | 5.4 | ხშირი
კვლევები
ალანინ ამინოტრანსფერაზას მომატება | 29.3 | ძალიან ხშირი
ასპარტატ ამინოტრანსფერაზას მომატება | 17.4 | ძალიან ხშირი

სისხლში ბილირუბინის დონის მომატება (მათ შორის თვალების სიყვითლე) | 17.4 | ძალიან ხშირი

ღვიძლის ფუნქციის ლაბორატორიული მაჩვენებლების გადახრების ახალი შემთხვევები ან არსებულის გაურესება (გვერდითი მოვლენების შეფასების ზოგადი ტერმინოლოგიური კრიტერიუმების (CTCAE) მიხედვით 3-ე და 4-ე ხარისხი) რევოლეიდის D1-M6 ჯგუფში იყო AST - 15.2% და 2.2%, ALT - 26.4% და 4.3% და ბილირუბინის შემთხვევაში 12.1% და 1.1%.

პედიატრიული პაციენტები

რევოლეიდის უსაფრთხოების შეფასება SAA-ის მქონე 2-17 წლის პაციენტებში, რომლებსაც არ ჩატარებიათ იმუნოსუპრესიული მკურნალობა რადიკალური მეთოდით, ეფუძნება 37 პაციენტის მონაწილეობით ჩატარებულ არაკონტროლირებად, თანმიმდევრულ კოჰორტულ კვლევას: 2 პაციენტი 2-5 წლის, 12 პაციენტი 6-11 წლის და 23 პაციენტი 12-17 წლის. პედიატრიულ პაციენტებში უსაფრთხოების პროფილი შეესაბამებოდა ზოგად პოპულაციაში დაფიქსირებულ უსაფრთხოების პროფილს.

ციტოგენეტიკური პათოლოგიები

არაკონტროლირებად კვლევაში SAA-ის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც არ ჩატარებიათ იმუნოსუპრესიული მკურნალობა რადიკალური მეთოდით, ციტოგენეტიკური პათოლოგიების შეფასების მიზნით გაკეთდა ძვლის ტვინის პუნქცია. კვლევის ყველა ჯგუფში კლონური ციტოგენეტიკური ევოლუცია აღინიშნა 153-დან 15 პაციენტში (10%). ციტოგენეტიკური პათოლოგიების მქონე 15 პაციენტიდან 7 პაციენტს აღენიშნა 7 ქრომოსომის დაკარგვა, აქედან 6 შემთხვევა მოხდა 6.1 თვის განმავლობაში; 4 პაციენტს აღენიშნა ქრომოსომული აბერაცია, რომლის მნიშვნელობაც დაუდგენელია; 3 პაციენტს აღენიშნა 13-ე ქრომოსომის წაშლა, რაც აპლასტიური ანემიის მანიშნებელი მნიშვნელოვანი ფაქტორია და 1 პაციენტში ძვლის ტვინის შეფასება მოხდა 5-ე წელს და აღინიშნა დისპლაზიის ნიშნები პარენქიმატოზური უჯრედების მომატებული შემცველობით, რაც ქმნის მიელოდისპლაზიური სინდრომის (MDS) განვითარების ალბათობას. რევოლეიდის ჯგუფში D1-M6, 7 პაციენტს განუვითარდა ახალი ციტოგენეტიკური პათოლოგია, აქედან 4-ს აღენიშნა 7-ე ქრომოსომის დაკარგვა 6.1 თვის განმავლობაში. უცნობია თუ რამდენად არის მოცემული ცვლილებები განპირობებული თანმხლები დაავადებით, იმუნოსუპრესიული მკურნალობით და/ან რევოლეიდით მკურნალობით.

ცხრილი 11. პრეპარატის გვერდითი რეაქციები რეფრაქტორული SAA-ის მქონე საკვლევ პოპულაციაში (N=43)

პრეპარატის გვერდითი რეაქცია | რევოლეიდი % | სიხშირის კატეგორია
---|---|---
დარღვევები ნერვული სისტემის მხრივ
თავის ტკივილი | 20.9 | ძალიან ხშირი
თავბრუსხვევა | 14.0 | ძალიან ხშირი
დარღვევები მხედველობის მხრივ
კატარაქტა | 2.3 | ხშირი
დარღვევები სასუნთქი სისტემის, გულმკერდის და შუასაყარის მხრივ
ხველება | 23.3 | ძალიან ხშირი
ოროფარინგეალური ტკივილი | 14.0 | ძალიან ხშირი
რინორეა | 11.6 | ძალიან ხშირი
დარღვევები კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ
გულისრევა | 32.6 | ძალიან ხშირი
დიარეა | 20.9 | ძალიან ხშირი
მუცლის ტკივილი | 11.6 | ძალიან ხშირი
დარღვევები ღვიძლის და სანაღვლე გზების მხრივ
ტრანსამინაზების მომატება | 11.6 | ძალიან ხშირი
ჰიპერბილირუბინემია | 4.7 | ხშირი
დარღვევები კანის და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ
გამონაყარი | 7.0 | ხშირი
დარღვევები ჩონჩხ-კუნთოვანი სისტემის და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ
კიდურების ტკივილი | 18.6 | ძალიან ხშირი
ართრალგია | 11.6 | ძალიან ხშირი
კუნთების სპაზმები | 11.6 | ძალიან ხშირი
ზოგადი დარღვევები და მდგომარეობა შეყვანის ადგილას
დაღლილობა | 30.2 | ძალიან ხშირი
პირექსია | 14.0 | ძალიან ხშირი

არაკონტროლირებად ღია კვლევაში რეფრაქტორული SAA-ის მქონე პაციენტებში ციტოგენეტიკური პათოლოგიების შეფასების მიზნით გაკეთდა ძვლის ტვინის პუნქცია. თითოეულ პაციენტში გამოვლინდა ახალი ციტოგენეტიკური პათოლოგია, მათ შორის 5 პაციენტს აღენიშნა 7-ე ქრომოსომის ცვლილებები.

პრეპარატის გვერდითი რეაქციები სპონტანური ანგარიშებიდან და ლიტერატურიდან (სიხშირე უცნობია)

შემდეგი არასასურველი გვერდითი რეაქციები გამოვლინდა რევოლეიდის რეგისტრაციის შემდგომ პერიოდში. ეს გვერდითი რეაქციები მოიცავს, როგორც სპონტანური შემთხვევებს, ასევე რეესტრში, მკვლევარის მიერ დაფინანსებულ კვლევებში, კლინიკურ ფარმაკოლოგიურ კვლევებში და დაუზუსტებელი ჩვენებების განმარტებით კვლევებში დაფიქსირებულ სერიოზულ გვერდით რეაქციებს. ვინაიდან მათი დაფიქსირება ნებაყოფლობითია დაუდგენელი რაოდენობის მოსახლეობიდან, შესაბამისად შეუძლებელია სიხშირის საიმედოდ შეფასება და დაჯგუფებულია როგორც „უცნობი“. გვერდითი რეაქციები წარმოდგენილია MedDRA-ს სისტემურ-ორგანული კლასების მიხედვით.

ცხრილი 12. რეგისტრაციის შემდგომ პერიოდში დაფიქსირებული პრეპარატის გვერდითი რეაქციები

დარღვევები კანის და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ
კანის გაუფერულება*

• პაციენტებს, რომლებიც ღებულობდნენ რევოლეიდის 100 მგ-ზე მაღალ დღიურ დოზებს აღენიშნათ კანის შექცევადი გაუფერულება, მათ შორის ჰიპერპიგმენტაცია და კანის გაყვითლება. კანის გაუფერულება განსაკუთრებით გამოვლინდა იმ პაციენტებში, რომლებიც რევოლეიდს ღებულობდნენ ისეთი ჩვენებებისთვის, როდესაც საჭიროა ელთრომბოპაგის მაღალი დოზების მიღება, მაგ: მიელოდისპლაზიური სინდრომი და მწვავე აპლასტიური ანემია.

ურთიერთქმედებები

სხვა პრეპარატების ზეგავლენა რევოლეიდზე

ციკლოსპორინი: 200 მგ და 600 მგ ციკლოსპორინთან (BCRP-ის ინჰიბიტორი) ერთად მიღებისას შემცირდა ელთრომბოპაგის ზემოქმედება. რევოლეიდის 50 მგ ერთჯერადი დოზის და 200 მგ ციკლოსპორინის ერთობლივად მიღებისას ელტრობოპაგის Cmax და AUCinf შემცირდა 25%-ით (90% CI: 15%, 35%) და 18%-ით (90% CI: 8%, 28%). 600 მგ ციკლოსპორინთან ერთად მიღებისას ელტრობოპაგის Cmax და AUCinf შემცირდა 39%-ით (90% CI: 30%, 47%) და 24%-ით (90% CI: 14%, 32%). ზემოქმედების ამგვარი შემცირება კლინიკურად უმნიშვნელოა. მკურნალობის პერიოდში რევოლეიდის დოზის კორექცია დასაშვებია თრომბოციტების რაოდენობის მიხედვით (იხ. ნაწილი „დოზირების რეჟიმი და მიღების წესი“). რევოლეიდის და ციკლოსპორინის ერთობლივად მიღებისას თრომბოციტების რაოდენობა უნდა გაკონტროლდეს სულ მცირე კვირაში ერთჯერ 2-3 კვირის განმავლობაში. თრომბოციტების რაოდენობის მიხედვით შესაძლოა საჭირო გახდეს რევოლეიდის დოზის გაზრდა.

პოლივალენტური კათიონები (ხელატიზაცია): ელთრომბოპაგი ახდენს პოლივალენტური კათიონების შებოჭვას, როგორიც არის ალუმინი, კალციუმი, რკინა, მაგნიუმი, სელენი და თუთია (იხ. ნაწილი „კლინიკური ფარმაკოლოგია“). რევოლეიდის 75 მგ ერთჯერადი დოზის და პოლივალენტური კათიონის შემცველი ანტაციდის (1524 მგ ალუმინის ჰიდროქსიდი და 1425 მგ მაგნიუმის კარბონატი) ერთობლივად მიღებისას შემცირდა ელთრომბოპატის პლაზმური AUCinf 70%-ით (90% CI: 64%, 76%) და Cmax 70%-ით (90% CI: 62%, 76%) (იხ. ნაწილი „დოზირების რეჟიმი და მიღების წესი“). რევოლეიდის მიღება უნდა მოხდეს ანტაციდების, რძის პროდუქტების ან პოლივალენტური კათიონების შემცველი მინერალური დანამატების მიღებამდე სულ მცირე ორი საათით ადრე ან მიღებიდან სულ მცირე ოთხი საათის შემდეგ (იხ. ნაწილი „დოზირების რეჟიმი და მიღების წესი“, „მიღების მეთოდი“).

ლოპინავირი/რიტონავირი: რევოლეიდის და ლოპინავირის/რიტონავირის ერთობლივად მიღებამ შესაძლოა გამოიწვიოს ელთრომბოპაგის კონცენტრაციის შემცირება. კვლევამ, რომელშიც 40 ჯანმრთელი მოხალისე მონაწილეობდა, დაადასტურა, რომ რევოლეიდის 100 მგ ერთჯერადი დოზის და 400/100 მგ ლოპინავირის/რიტონავირის განმეორებითი დოზების დღეში ორჯერ ერთობლივად მიღებამ გამოიწვია ელთრომბოპაგის პლაზმური AUCinf-ის 17%-ით (90% CI: 6.6%, 26.6%) შემცირება.

შესაბამისად, სიფრთხილით გამოიყენება რევოლეიდის და ლოპინავირის/რიტონავირის კომბინაცია. ლოპინავირის/რიტონავირის თერაპიის დაწყების ან შეწყვეტის შემდეგ თრომბოციტების რაოდენობა უნდა შემოწმდეს სულ მცირე კვირაში ერთჯერ 2-3 კვირის განმავლობაში, რომ სათანადოდ მოხდეს რევოლეიდის დოზის მართვა.

HCV პროტეაზას ინჰიბიტორები: რევოლეიდის 200 მგ ერთჯერად დოზასთან ერთად ბოცეპრევირის 800 მგ განმეორებითი დოზების ყოველ 8 საათში ან ტელაპრევირის 750 მგ დოზების ყოველ 8 საათში მიღებისას არ დაფიქსირებულა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ზეგავლენა ელთრომბოპაგის პლაზმურ მაჩვენებლებზე.

რევოლეიდის ზეგავლენა სხვა პრეპარატებზე

როზუვასტატინი: 39 ჯანმრთელ მოზრდილში რევოლეიდის 75 მგ დოზის დღეში ერთჯერ 5 დღე და OATP1B1-ის და BCRP-ის სუბსტრატის, როზუვასტატის 10 მგ ერთჯერადი დოზის ერთობლივად მიღებისას გაიზარდა როზუვასტატინის პლაზმური Cmax 103%-ით (90% CI: 82%, 126%) და AUCinf 55%-ით (90% CI: 42%, 69%).

რევოლეიდთან ერთად მიღებისას საჭიროა როზუვასტატინის შემცირებული დოზის გამოყენება და ყურადღებით კონტროლი. რევოლეიდის კლინიკურ კვლევებში რეკომენდებული იყო როზუვასტატინის დოზის 50%-ით შემცირება როზუვასტატინის და რევოლეიდის ერთობლივად გამოყენებისას. რევოლეიდის და OATP1B1-ის და BCRP-ის სხვა სუბსტრატების ერთდროულად მიღება უნდა მოხდეს სიფრთხილით.

ციტოქრომ P450-ის სუბსტრატები: 24 ჯანმრთელ მამაკაცში 75 მგ რევოლეიდის დღეში ერთჯერ 7 დღე მიღებისას არ დაფიქსირებულა მარკერული სუბსტრატების მეტაბოლიზმის დათრგუნვა ან ინდუცირება 1A2-თვის (კოფეინი), 2C19-თვის (ომეპრაზოლი), 2C9-თვის (ფლურბიპროფენი) ან 3A4-თვის (მიდაზოლამი) ადამიანებში. კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედებები არ არის მოსალოდნელი ელთრომბოპაგის და CYP450-ის სუბსტრატების, ინდუქტორების ან ინჰიბიტორების ერთობლივად მიღებისას.

HCV პროტეაზას ინჰიბიტორები: რევოლეიდის 200 მგ ერთჯერადი დოზის და 750 მგ ტელაპრევირის ყოველ 8 საათში ერთობლივად მიღებისას არ შეცვლილა ტელაპრევირის პლაზმური მაჩვენებლები. რევოლეიდის 200 მგ ერთჯერადი დოზის და 800 მგ ბოცეპრევირის ყოველ 8 საათში ერთობლივად მიღებისას არ შეცვლილა ბოცეპრევირის პლაზმური AUCtau, Cmax გაიზარდა 19%-ით და Cmin შემცირდა 32%-ით. დოზის კორექცია არ არის საჭირო რევოლეიდის ტელაპრევირთან ან ბოცეპრევირთან ერთად მიღებისას.

ურთიერთქმედება საკვებთან/სასმელთან

სტანდარტულ მაღალკალორიულ, ცხიმის მაღალი შემცველობის საუზმესთან ერთად, რომელშიც შედიოდა რძის პროდუქტები, რევოლეიდის ტაბლეტის ერთჯერადი 50 მგ დოზის მიღებისას შემცირდა ელთრომბოპაგის პლაზმური AUCinf 59%-ით (90% CI: 54%, 64%) და Cmax 65%-ით (90% CI: 59%, 70%). რევოლეიდის პერორალური სუსპენზიის მოსამზადებელი ფხვნილის 25 მგ ერთჯერადი დოზის და კალციუმის მაღალი შემცველობის, ზომიერად ცხიმიანი და კალორიული საკვების ერთად მიღებისას შემცირდა ელთრომბოპაგის პლაზმური AUCinf 75%-ით (90% CI: 71%, 88%) და Cmax 79%-ით (90% CI: 76%, 82%). კალციუმის მაღალი შემცველობის საკვების მიღებამდე 2 საათით ადრე რევოლეიდის პერორალური სუსპენზიის მოსამზადებელი ფხვნილის 25 მგ ერთჯერადი დოზის მიღებისას ეფექტი შესუსტდა და შემცირდა ელთრომბოპაგის პლაზმური AUCinf 20%-ით (90% CI: 9%, 29%) და Cmax 14%-ით (90% CI: 2%, 25%). კალციუმის მაღალი შემცველობის საკვების მიღებიდან 2 საათის შემდეგ რევოლეიდის პერორალური სუსპენზიის მოსამზადებელი ფხვნილის 25 მგ ერთჯერადი დოზის მიღებისას შემცირდა ელთრომბოპაგის პლაზმური AUCinf 47%-ით (90% CI: 40%, 53%) და Cmax 48%-ით (90% CI: 40%, 54%). კალციუმის დაბალი შემცველობის საკვები (<50 მგ კალციუმი), მათ შორის ხილი, მჭლე შაშხი, ძროხის ხორცი, ხილის წვენი, სოიოს რძე და მარცვლეული დანამატების გარეშე (კალციუმი, მაგნიუმი, რკინა) მნიშვნელოვან გავლენას არ ახდენდა ელთრომბოპაგის პლაზმურ მაჩვენებლებზე მიუხედავად კალორიების და ცხიმის შემცველობისა (იხ. ნაწილი „დოზირების რეჟიმი და მიღების წესი", „მიღების მეთოდი“).

**ორსულობა, ლაქტაცია, რეპროდუქციული უნარის მქონე ქალები და მამაკაცები **

ორსულობა

რისკების შეჯამება

ორსულ ქალებში პრეპარატთან დაკავშირებული რისკის შესახებ ინფორმაციის მიღების მიზნით რევოლეიდის სათანადო და კარგად კონტროლირებადი კვლევები არ ჩატარებულა. ცხოველებში ჩატარებულ განვითარების და რეპროდუქციულ ტოქსოკოლოგიურ კვლევებში ორგანოგენეზის პერიოდში ორსულ ვირთაგვებში და ბოცვრებში ელთრომბოპაგის პერორალურად მიღებამ ვირთაგვებში გამოიწვია ტოქსიური ზეგავლენა განვითარებაზე (იხ. ნაწილი „ცხოველებში დაფიქსირებული მონაცემები“). ადამიანის ორსულობაზე ელთრომბოპაგის ზეგავლენა უცნობია. ორსული ქალები ან რეპროდუქციული უნარის მქონე ქალები ინფორმირებულნი უნდა იყვნენ ნაყოფისთვის მოსალოდნელი რისკის შესახებ. რევოლეიდი მიიღება მხოლოდ იმ შემთხვევაში თუ მოსალოდნელი სარგებელი ამართლებს ნაყოფისთვის მოსალოდნელ რისკს.

**ცხოველებში დაფიქსირებული მონაცემები **

ვირთაგვებში და ბოცვრებში ემბრიონის და ნაყოფის განვითარებაზე ტოქსიური ზეგავლენის კვლევებში ორსულ ცხოველებში ელთრომბოპაგი მიიღებოდა პერორალურად ორგანოგენეზის პერიოდში. ვირთაგვებში დედისთვის ტოქსიური დოზის 60 მგ/კგ/დღეში (AUC-ის მიხედვით კლინიკური ზეგავლენა 6-ჯერ მეტია ვიდრე ITP-ის მქონე პაციენტებში დღეში 75 მგ-ის მიღებისას და 3-ჯერ მეტია ვიდრე ქრონიკული C ჰეპატიტის მქონე პაციენტებში დღეში 100 მგ-ის მიღებისას) შემთხვევაში აღინიშნა ნაყოფის წონის შემცირება და ნაყოფის განვითარების ცვლილების (კისრის ნეკნი) სიხშირის ოდნავ მატება. სერიოზული სტრუქტურული დეფექტები არ გამოვლენილა. ბოცვრებში დღეში 150 მგ/კგ დოზით (AUC-ის მიხედვით კლინიკური ზეგავლენა 0.5-ჯერ მეტია ვიდრე ITP-ის მქონე პაციენტებში დღეში 75 მგ-ის მიღებისას და 0.3-ჯერ მეტია ვიდრე ქრონიკული C ჰეპატიტის მქონე პაციენტებში დღეში 100 მგ-ის მიღებისას) მკურნალობისას არ დაფიქსირებულა ტოქსიური ზეგავლენა ემბრიონზე და ნაყოფზე ან ტერატოგენური მოქმედება.

პრე- და პოსტნატალური განვითარების ტოქსიურობის კვლევაში ორსულ ვირთაგვებს გესტაციის მე-6 დღიდან ლაქტაციის 20-ე დღის ჩათვლით აძლევდნენ ელთრომბოპაგის პერორალურ დოზებს. დღეში დაახლოებით 20 მგ/კგ დოზებით (AUC-ის მიხედვით კლინიკური ზეგავლენა 2-ჯერ მეტია ვიდრე ITP-ის მქონე პაციენტებში დღეში 75 მგ-ის მიღებისას და იგივეა, რაც ქრონიკული C ჰეპატიტის მქონე პაციენტებში დღეში 100 მგ-ის მიღებისას) მკურნალობისას არ გამოვლენილა არასასურველი ზეგავლენა დედის რეპროდუქციულ ფუნქციაზე ან ნაშიერის განვითარებაზე. ელთრომბოპაგი აღმოჩნდა ნაშიერის პლაზმაში. პლაზმური კონცენტრაციები გაიზარდა დოზასთან ერთად F0 მდედრებში პრეპარატის მიღების შემდეგ.

ლაქტაცია

რისკების შეჯამება

ადამიანის რძეში ელთრომბოპაგის ან მისი მეტაბოლიტების არსებობის ან ძუძუზე მყოფ ახალშობილზე ან რძის გამომუშავებაზე მათი ზეგავლენის შესახებ ინფორმაცია არ მოიპოვება. თუმცა ელთრომბოპაგი აღმოჩნდა მეძუძური ვირთაგვების შვილებში დაბადებიდან 10-ე დღეს, რაც იმაზე მეტყველებს, რომ გადაცემა შესაძლოა მოხდეს ლაქტაციის პერიოდში. უნდა გადაწყდეს ძუძუთი კვების შეწყვეტის ან რევოლეიდით მკურნალობის გაგრძელების/შეჩერების საკითხი შვილისთვის ძუძუთი კვების სარგებლის და დედისთვის მკურნალობის სარგებლის გათვალისწინებით.

**რეპროდუქციული უნარის მქონე ქალები და მამაკაცები **

კონტრაცეფცია

ცხოველებში ჩატარებულ რეპროდუქციულ კვლევებზე დაყრდნობით ორსულობის პერიოდში მიღებისას რევოლეიდმა შესაძლოა გამოიწვიოს ნაყოფის დაზიანება (იხ. ნაწილი „ორსულობა“). რეპროდუქციული უნარის მქონე ქალებმა, რომლებსაც აქვთ აქტიური სქესობრივი ცხოვრება უნდა გამოიყენონ კონტრაცეფციის ეფექტური მეთოდები (ორსულობის დადგომის სიხშირე <1%) რევოლეიდით მკურნალობის პერიოდში და მკურნალობის შეწყვეტიდან სულ მცირე 7 დღის განმავლობაში.

უნაყოფობა

ცხოველებში ჩატარებული კვლევების მიხედვით რევოლეიდი არ ახდენს ზეგავლენას ფერტილურობაზე (იხ. ნაწილი „კლინიკამდელი უსაფრთხოების მონაცემები“). მდედრ ან მამრ ვირთაგვებში არ გამოვლენილა ელთრომბოპაგის ზეგავლენა ფერტილურობაზე ისეთი დოზების მიღებისას, რომელთა შემთხვევაში კლინიკური ზეგავლენა AUC-ის მიხედვით 2-ჯერ და 3-ჯერ მეტია ვიდრე ITP-ის მქონე პაციენტებში დღეში 75 მგ დოზის და ქრონიკული C ჰეპატიტის მქონე პაციენტებში დღეში 100 მგ დოზის მიღებისას (იხ. ნაწილი „კლინიკამდელი უსაფრთხოების მონაცემები").

ჭარბი დოზა

კლინიკურ კვლევებში აღინიშნა ჭარბი დოზირების მხოლოდ ერთი შემთხვევა, როდესაც პაციენტმა მიიღო რევოლეიდის 5,000 მგ დოზა. დაფიქსირებული გვერდითი რეაქციები მოიცავდა მსუბუქ გამონაყარს, გარდამავალ ბრადიკარდიას, დაღლილობას და ტრანსმინაზების მომატებას. ღვიძლის ფერმენტების ანალიზის შედეგები, რომელიც ჩატარდა დოზის მიღებიდან 2-ე და 18-ე დღეების შუალედში იყო AST >1.6 x ULN, ALT

3.9 x ULN, საერთო ბილირუბინი 2.4 x ULN. პრეპარატის მიღებიდან 18-ე დღეს თრომბოციტების რაოდენობა იყო 672,000/მკლ და თრომბოციტების მაქსიმალური რაოდენობა იყო 929,000/მკლ. ყველა ეს შემთხვევა დარეგულირდა მკურნალობის შემდეგ გართულებების გარეშე.

დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში თრომბოციტების რაოდენობა შეიძლება გაიზარდოს მეტისმეტად და გამოიწვიოს თრომბოზული/თრომბოემბოლური გართულებები. დოზის გადაჭარბების დროს მიზანშეწონილია ლითონის კათიონების, კერძოდ კალციუმის, ალუმინის და მაგნიუმის შემცველი პრეპარატების პერორალურად მიღება, რომ მოხდეს ელთრომბოპაგის ხელატიზაცია და შესაბამისად შეწოვის შეზღუდვა. რეკომენდებულია თრომბოციტების რაოდენობის ყურადღებით გაკონტროლება. რევოლეიდით მკურნალობის განახლება უნდა მოხდეს დოზირების რეჟიმით და მიღების წესით გათვალისწინებული რეკომენდაციების შესაბამისად (იხ. ნაწილი „დოზირების რეჟიმი და მიღების წესი").

ვინაიდან რევოლეიდი დიდი რაოდენობით არ გამოიყოფა თირკმელებით და მჭიდროდ უკავშირდება პლაზმის ცილებს, შესაბამისად ნაკლებ სავარაუდოა, რომ ჰემოდიალიზმა ხელი შეუწყოს რევოლეიდის გამოყოფას.

კლინიკური ფარმაკოლოგია

მოქმედების მექანიზმი (MOA)

თრომბოპოეტინი (TPO) მთავარი ციტოკინია, რომელიც აქტიურად მონაწილეობს მეგაკარიოპოეზის დარეგულირების და თრომბოციტების წარმოქმნის პროცესში და წარმოადგენს ენდოგენურ ლიგანდს TPO-რეცეპტორისთვის. ელთრომბოპაგი ურთიერთქმედებს ადამიანის TPO-რეცეპტორის ტრანსმემბრანულ დომენთან და ახდენს ენდოგენური TPO-ს მსგავსი, მაგრამ არა იდენტური კასკადების სიგნალების გადაცემის ინიცირებას, მეგაკარიოციტებისა და ძვლის ტვინის წინამორბედი უჯრედების გავრცელების და დიფერენციაციის ინდუცირებას.

ფარმაკოდინამიკა (PD)

ელთრომბოპაგი განსხვავდება TPO-გან თრომბოციტების აგრეგაციაზე ზემოქმედების თვალსაზრისით. TPO-გან განსხვავებით ნორმალური ადამიანის თრომბოციტების შემთხვევაში ელთრომბოპაგის მიღება არ ახდენს ადენოზინ დიფოსფატით (ADP) ინდუცირებული აგრეგაციის გაძლიერებას ან P-სელექტინის ექსპრესიის ინდუცირებას. ელთრომბოპაგი არ უშლის ხელს ADP-ით ან კოლაგენით ინდუცირებული თრომბოციტების აგრეგაციას.

ფარმაკოკინეტიკა (PK)

ITP-ის მქონე მოზრდილ პაციენტებში რევოლეიდის მიღების შემდეგ დაფიქსირებული ელთრომბოპაგის ფარმაკოკინეტიკური მაჩვენებლები მოცემულია ცხრილში 13.

ცხრილი 13 წონასწორულ მდგომარეობაში ელთრომბოპაგის პლაზმური ფარმაკოკინეტიკური მაჩვენებლები

                             თრომბოციტოპენიური პურპურის მქონე მოზრდილებში 

რევოლეიდის დოზა (დღეში ერთჯერ) | N | Cmax (მკგ/მლ) | AUCtau (მკგ.სთ/მლ)
---|---|---|---
50 მგ | 34 | 8.01 (6.73, 9.53) | 108 (88, 134)
75 მგ | 26 | 12.7 (11.0, 14.5) | 168 (143, 198)

მონაცემები წარმოდგენილია გეომეტრიული საშუალოს სახით (95% CI). AUCtau და Cmax ეფუძნება პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური მაჩვენებლების რეტროსპექტულ შეფასებებს.

პლაზმაში ელთრომბოპაგის კონცენტრაციის და დროის მონაცემები, რომლებიც შეგროვდა TPL103922/ENABLE 1 და TPL108390/ENABLE 2 III ფაზის კვლევებში ჩართულ HCV-ის მქონე 590 პაციენტში, გაერთიანდა TPL102357 II ფაზის კვლევაში ჩართულ HCV-ის მქონე პაციენტებში და პოპულაციურ ფარმაკოკინეტიკურ ანალიზში ჩართულ ჯანმრთელ მოზრდილებში დაფიქსირებულ მონაცემებთან. III ფაზის კვლევაში ჩართულ HCV-ის მქონე პაციენტებში ელთრომბოპაგის პლაზმური Cmax და AUCtau მაჩვენებლები თითოეული შესწავლილი დოზის ჭრილში წარმოდგენილია ცხრილში 14. ელთრომბოპაგის ზემოქმედება უფრო მაღალი იყო HCV-ის მქონე პაციენტებში რევოლეიდის მოცემული დოზის მიღებისას.

ცხრილი 14 წონასწორულ მდგომარეობაში ელთრომბოპაგის პლაზმური ფარმაკოკინეტიკური მაჩვენებლები ქრონიკული HCV-ის მქონე მოზრდილ პაციენტებში

რევოლეიდის დოზა (დღეში ერთჯერ) | N | Cmax (მკგ/მლ) | AUCtau (მკგ.სთ/მლ)
---|---|---|---
25 მგ | 330 | 6.40 (5.97, 6.86) | 118 (109, 128)
50 მგ | 119 | 9.08 (7.96, 10.35) | 166 (143, 192)
75 მგ | 45 | 16.71 (14.26, 19.58) | 301 (250, 363)
100 მგ | 96 | 19.19 (16.81, 21.91) | 354 (304, 411)

მონაცემები წარმოდგენილია გეომეტრიული საშუალოს სახით (95% CI). AUCtau და Cmax ეფუძნება პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური მაჩვენებლების რეტროსპექტულ შეფასებებს თითოეული პაციენტის შემთხვევაში მაქსიმალური დოზების მიღებისას.

მწავე აპლასტიური ანემიის მქონე 45 პაციენტში, რომლებსაც არ ჩატარებიათ იმუნოსუპრესიული მკურნალობა რადიკალური მეთოდით, 150 მგ რევოლეიდის მიღების შემდეგ დაფიქსირებული ფარმაკოკინეტიკური მაჩვენებლები მოცემულია ცხრილში 15.

ცხრილი 15 წონასწორულ მდგომარეობაში ელთრომბოპაგის პლაზმური ფარმაკოკინეტიკური მაჩვენებლები მწვავე აპლასტიური ანემიის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც არ ჩატარებიათ იმუნოსუპრესიული მკურნალობა რადიკალური მეთოდით

რევოლეიდის დოზა (დღეში ერთჯერ) | N | Cmax (მკგ/მლ) |
AUCtau (მკგ.სთ/მლ)
---|---|---|---
150 მგ | 45 | 40.1 (44.9%) | 772 (47.2%)
მონაცემები წარმოდგენილია გეომეტრიული საშუალოს (ცვლილების გეომეტრიული საშუალოს კოეფიციენტი) სახით.

**შეწოვა **

ელთრომბოპაგის შეწოვისას მაქსიმალური კონცენტრაციებით მიიღწევა პრეპარატოს პერორალურად მიღებიდან 2-6 საათში. ელთრომბოპაგთან ერთად ანტაციდების და პოლივალენტური კათიონების შემცველი სხვა პროდუქტების, მაგ: რძის პროდუქტების და მინერალური დანამატების მიღებისას მნიშვნელოვნად მცირდება ელთრომბოპაგის ზემოქმედება (იხ. ნაწილი "ურთიერთქმედებები"). მოზრდილებში ჩატარებულ შედარებითი ბიოშეღწევადობის კვლევაში რევოლეიდის პერორალური სუსპენზიის მოსამზადებელი ფხვნილის მიღებისას პლაზმაში AUCin-ის მაჩვენებელი 22%-ით მაღალი იყო ვიდრე აპკით დაფარული ტაბლეტების შემთხვევაში. ადამიანებში პერორალურად მიღებისას ელთრომბოპაგის აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა არ არის დადგენილი. შარდში ექსკრეციის და ფეკალიებში მეტაბოლიტების გამოყოფის მიხედვით რევოლეიდის ხნარის 75 მგ ერთჯერადი დოზის პერორალურად მიღების შემდეგ პრეპარატთან დაკავშირებული ნივთიერების შეწოვა შეადგენდა სულ მცირე 52%-ს.

განაწილება

ელთრომბოპაგს ახასიათებს ადამიანის პლაზმის ცილებთან ძლიერი შეკავშირება (> 99.9%). ელთრომბოპაგი არის BCRP-ის სუბსტრატი, მაგრამ არ არის P-გლიკოპროტეინის ან OATP1B1-ის სუბსტრატი.

ბიოტრანსფორმაცია, მეტაბოლიზმი

ელთრომბოპაგი ძირითადად მეტაბოლიზდება გლუკურონის მჟავის, გლუტათიონის ან ცისტეინის დაშლის, ჟანგვის და კონიუგაციის გზით. ადამიანებში რადიოაქტიური იზოტოპით მონიშვნის მეთოდის გამოყენებით ჩატარებულ კვლევაში ელთრომბოპაგი შეადგენდა პლაზმაში ნახშირბადის რადიოაქტიური იზოტოპის AUCinf დაახლოებით 64%-ს. ასევე გამოვლინდა გლუკურონიდაციის და ჟანგვის შედეგად წარმოქმნილი მცირე მეტაბოლიტები, რომელთაგან თითოეული შეადგენდა პლაზმური რადიოაქტიურობის <10%-ს. ადამიანებში ჩატარებული რადიოაქტიური იზოტოპით მონიშნული ელთრომბოპაგის კვლევის მიხედვით დოზის დაახლოებით 20% მეტაბოლიზდება ჟანგვის გზით.

გამოყოფა

შეწოვილი ელთრომბოპაგი განიცდის ექსტენსიურ მეტაბოლიზმს. ელთრომბოპაგი ძირითადად გამოიყოფა ფეკალიებში (59%), დოზის 31% მეტაბოლიტების სახით გამოიყოფა შარდში. საწყისი ნივთიერება (ელთრომბოპაგი) უცვლელი ფორმით არ გამოიყოფა შარდში. ფეკალიებში გამოყოფილი ელთრომბოპაგი უცვლელი სახით შეადგენს დოზის დაახლოებით 20%-ს. ელთრომბოპაგის პლაზმური ნახევარ-გამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 21-32 საათს.

პრეპარატებთან ურთიერთქმედების პოტენციალის In vitro შეფასება

ადამიანებში რადიოაქტიური იზოტოპით მონიშნული ელთრომბოპაგის გამოყენებით ჩატარებული კვლევის მიხედვით გლუკურონიდაცია უმნიშვნელო როლს ასრულებს ელთრომბოპაგის მეტაბოლიზმის პროცესში. ადამიანის ღვიძლის მიკროსომულ კვლევებში დადგინდა, რომ UGT1A1 და UGT1A3 ელთრომბოპაგის გლუკურონიდაციაზე პასუხისმგებელი ფერმენტებია. In vitro პირობებში ელთრომბოპაგი რიგი UGT ფერმენტების ინჰიბიტორი იყო. მოსალოდნელი არ არის პრეპარატების კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება, რომელიც მოიცავს გლუკურონიდაციას, რადგან ელთრომბოპაგის და თანმხლები პრეპარატების გლუკურონიდაციის პროცესში შეზღუდულად მონაწილეობენ ინდივიდუალური UGT ფერმენტები.

ადამიანებში რადიოაქტიური იზოტოპით მონიშნული ელთრომბოპაგის გამოყენებით ჩატარებული კვლევის მიხედვით ელთრომბოპაგის დოზის დაახლოებით 21% განიცდის ჟანგვით მეტაბოლიზმს. ადამიანის ღვიძლის მიკროსომულ კვლევებში დადგინდა, რომ CYP1A2 და CYP2C8 ელთრომბოპაგის ჟანგვაზე პასუხისმგებელი ფერმენტებია. ადამიანის ღვიძლის მიკროსომულ კვლევებში in vitro პირობებში ელთრომბოპაგს (100 მკმ-მდე) არ გამოუწვევია CYP450 ფერმენტების 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, და 4A9/11 დათრგუნვა, იგი იყო CYP2C8 და CYP2C9-ის ინჰიბიტორი, რაც განისაზღვრა საცდელი სუბსტრატების პაკლიტაქსელის და დიკლოფენაკის გამოყენებით, IC50 იყო 24.8 მკმ (11 მიკროგრამი/მლ) და 20.2 მკმ (8.9 მიკროგრამი/მლ).

In vitro კვლევების მიხედვით ელთრომბოპაგი არის OATP1B1 გადამტანის ინჰიბიტორი და IC50 შეადგენს 2.7 მკმ-ს (1.2 მიკროგრამი/მლ) და BCRP გადამტანის ინჰიბიტორი და IC50 შეადგენს 2.7 მკმ-ს (1.2 მიკროგრამი/მლ).

In vitro კვლევებში დადგინდა, რომ CYP1A2 და CYP2C8 ჟანგვით მეტაბოლიზმზე პასუხისმგებელი ფერმენტებია, ურიდინ დიფოსფოგლუკორინილ ტრანსფერაზა UGT1A1 და UGT1A3 გლუკორინიდაციაზე პასუხისმგებელი ფერმენტებია და კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ქვედა ნაწილში არსებული ბაქტერია შესაძლოა პასუხისმგებელი იყოს დაშლაზე.

In vitro კვლევებში დადგინდა, რომ ელთრომბოპაგი არ არის ორგანული ანიონის გადამტანი პოლიპეპტიდის OATP1B1 სუბსტრატი, მაგრამ ამ გადამტანის ინჰიბიტორია (IC50 არის 2.7 მკმ (1.2 მიკროგრამი/მლ). In vitro კვლევებში ასევე დადგინდა, რომ ელთრომბოპაგი არის მკერდის კიბოს რეზისტენტულობის ცილის (BCRP) სუბსტრატი და ინჰიბიტორი (IC50 არის 2.7 მკმ (1.2 მიკროგრამი/მლ).

განსაკუთრებული პოპულაციები

პედიატრიული პოპულაცია (1-17 წლის)

ელთრომბოპაგის ფარმაკოკინეტიკა შეფასდა ITP-ის მქონე 168 პედიატრიულ პაციენტში, რომლებიც ორ კვლევაში TRA108062/PETIT და TRA115450/PETIT-2 პრეპარატს ღებულობდნენ დღეში ერთჯერ. პრეპარატის პერორალურად მიღების შემდეგ ელთრომბოპაგის გამოხატული პლაზმური კლირენსი (CL/F) გაიზარდა სხეულის მასის ზრდასთან ერთად. ელთრომბოპაგის CL/F დაახლოებით 30%-ით დაბალი იყო აზიური წარმოშობის პაციენტებში და 20%-ით დაბალი იყო მდედრობითი სქესის პაციენტებში. პედიატრიულ პაციენტებში პერორალური სუპენზიის მოსამზადებელი ფხვნილის ბიოშეღწევადობა 29%-ით დაბალი იყო ვიდრე აპკით დაფარული ტაბლეტების შემთხვევაში.

ITP-ის მქონე პედიატრიულ პაციენტებში დაფიქსირებული ელთრომბოპაგის ფარმაკოკინეტიკური მაჩვენებლები მოცემულია ცხრილში 16.

ცხრილი 16. წონასწორულ მდგომარეობაში ელთრომბოპაგის პლაზმური ფარმაკოკინეტიკური მაჩვენებლები ITP-ის მქონე პედიატრიულ პაციენტებში

ასაკი | Cmax (მკგ/მლ) | AUCinf (მკგ.სთ/მლ)
---|---|---
12 - 17 წელი (n = 62) | 6.80 (6.17, 7.50) | 103 (91.1, 116)
6 - 11 წელი (n =68) | 10.3 (9.42, 11.2) | 153 (137, 170)
1 - 5 წელი (n = 38) | 11.6 (10.4, 12.9) | 162 (139, 187)

მონაცემები წარმოდგენილია გეომეტრიული საშუალოს სახით (95% CI). AUCtau და Cmax ეფუძნება პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური მაჩვენებლების რეტროსპექტულ შეფასებებს 50 მგ დოზის დღეში ერთჯერ მიღებისას.

ხანდაზმული პაციენტები (≥ 60 წლის)

ელთრომბოპაგის ფარმაკოკინეტიკის ასაკობრივი სხვაობა შეფასდა პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზით 28 ჯანმრთელ მოხალისე სუბიექტში და HCV-ის მქონე 19-74 წლის 635 პაციენტში. მოდელის მონაცემებზე დაყრდნობით, ხანდაზმულ (> 60 წელი) პაციენტებში ელთრომბოპაგის პლაზმური AUCinf 36%-ით მაღალი იყო ახალგაზრდა პაციენტებთან შედარებით.

სქესი

ელთრომბოპაგის ფარმაკოკინეტიკაზე სქესის ზეგავლენა შეფასდა პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზით 111 ჯანმრთელ მოზრდილ სუბიექტში (14 ქალი) და ITP-ის მქონე 88 პაციენტში (57 ქალი). პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის შედეგების მიხედვით მდედრობითი სქესის ITP-ის მქონე პაციენტებში ელთრომბოპაგის პლაზმური AUCinf დაახლოებით 50%-ით მაღალი იყო ვიდრე მამრობითი სქესის პაციენტებში სხეულის მასის სხვაობების კორექციის გარეშე.

ელთრომბოპაგის ფარმაკოკინეტიკაზე სქესის ზეგავლენა შეფასდა პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზით HCV-ის მქონე 663 პაციენტში (260 ქალი). მოდელის მონაცემებზე დაყრდნობით მდედრობითი სქესის HCV-ის მქონე პაციენტებში ელთრომბოპაგის პლაზმური AUCtau დაახლოებით 41%-ით მაღალი იყო ვიდრე მამრობითი სქესის პაციენტებში.

რასა/ეთნიკურობა

ITP: აზიური ეთნიკურობის ზეგავლენა ელთრომბოპაგის ფარმაკოკინეტიკაზე შეფასდა პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზით 111 ჯანმრთელ მოზრდილ სუბიექტში (31 აზიელი) და ITP-ის მქონე 88 პაციენტში (18 აზიელი). პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის შედეგების მიხედვით ITP-ის მქონე აზიელ (ე.ი. იაპონელები, ჩინელები, ტაივანელები და კორეელები) პაციენტებში ელთრმობოპაგის პლაზმური AUCtau დაახლოებით 87%-ით მაღალი იყო ვიდრე არააზიელ პაციენტებში, რომლებიც ძირითადად კავკასიელები იყვნენ, სხეულის მასის სხვაობების კორექციის გარეშე (იხ. ნაწილი „დოზირების რეჟიმი და მიღების წესი").

HCV: აზიური ეთნიკურობის ზეგავლენა ელთრომბოპაგის ფარმაკოკინეტიკაზე შეფასდა პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზით HCV-ის მქონე 663 პაციენტში (214 აღმოსავლეთიდან/სამხრეთ-აღმოსავლეთიდან). პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის შედეგების მიხედვით აღმოსავლეთ აზიელ და სამხრეთ-აღმოსავლეთ აზიელ პაციენტებში ელტრმობოპაგის ფარმაკოკინეტიკა მსგავსი იყო. საშუალოდ აზიელ პაციენტებში ელთრომბოპაგის პლაზმური AUCtau დაახლოებით 55%-ით მაღალი იყო ვიდრე სხვა რასის პაციენტებში, რომლებიც ძირითადად კავკასიელები იყვნენ (იხ. ნაწილი „დოზირების რეჟიმი და მიღების წესი").

თირკმლის უკმარისობა

ელთრომბოპაგის ფარმაკოკინეტიკა შესწავლილ იქნა თირკმლის უკმარისობის მქონე მოზრდილებში რევოლეიდის მიღების შემდეგ. 50 მგ ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ ელთრომბოპაგის AUCinf შემცირდა 32%-ით (90% CI: 63% კლება, 26% მომატება) თირკმლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტებში, 36%-ით (90% CI: 66% კლება, 19% მატება) თირკმლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში და 60%-ით (90% CI: 18% კლება, 80% მატება) თირკმლის მწვავე უკმარისობის მქონე პაციენტებში ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით. არსებობდა პლაზმაში ელთრომბოპაგის ზემოქმედების შემცირების ტენდენცია თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში, მაგრამ ასევე შეინიშნებოდა არსებითი ცვალებადობა და მნიშვნელოვანი დამთხვევები ზემოქმედების თვალსაზრისით თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებსა და ჯანმრთელ მოხალისეებს შორის.

ღვიძლის უკმარისობა

ელთრომბოპაგის ფარმაკოკინეტიკა შესწავლილ იქნა ღვიძლის ცეროზის (ღვიძლის უკმარისობა) მქონე მოზრდილ პაციენტებში რევოლეიდის მიღების შემდეგ. 50 მგ ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ ელთრომბოპაგის AUCinf გაიზარდა 41%-ით (90% CI: 13% შემცირება, 128% მატება) ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტებში, 93%-ით (90% CI: 19%, 213%) ღვიძლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში და 80%-ით (90%: CI: 11%, 192%) ღვიძლის მწვავე უკმარისობის მქონე პაციენტებში ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით. შეინიშნებოდა არსებითი ცვალებადობა და მნიშვნელოვანი დამთხვევები ზემოქმედების თვალსაზრისით ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებსა და ჯანმრთელ მოხალისეებს შორის.

ღვიძლის უკმარისობის გავლენა ელთრომბოპაგის ფარმაკოკინეტიკაზე განმეორებითი მიღების შემდეგ შეფასდა პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზით 28 ჯანმრთელ მოზრდილ სუბიექტში და ღვიძლის ქრონიკული დაავადების მქონე 79 პაციენტში. პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის მონაცემების მიხედვით ღვიძლის ცეროზის მქონე პაციენტებში (ღვიძლის უკმარისობა) ელთრპომბოპაგის პლაზმური AUCtau უფრო მაღალი იყო ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით და AUCtau გაიზარდა ჩაილდ-პიუს ქულის ზრდასთან ერთად. ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტებში ელთრომბოპაგის პლაზმური AUCtau დაახლოებით 87% - 110%-ით მაღალი იყო, ხოლო ღვიძლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში ელთრომბოპაგის პლაზმური AUCtau დაახლოებით 141% - 240%-ით მაღალი იყო.

მსგავსი ანალიზი ასევე ჩაუტარდა 28 ჯანმრთელ მოზრდილს და HCV-ის მქონე 635 პაციენტს. უმეტეს შემთხვევაში ჩაილდ-პიუს ქულა იყო 5-6. პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის შედეგების მიხედვით HCV-ის მქონე პაციენტებში ელთრომბოპაგის პლაზმური AUCtau გაცილებით მაღალი იყო ჯანმრთელ პაციენტებთან შედარებით და AUCtau გაიზარდა ჩაილდ-პიუს ქულის ზრდასთან ერთად, HCV-ით დაავადებულ ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტებში ელთრომბოპაგის პლაზმური AUCtau დაახლოებით 100% - 144%-ით მაღალი იყო ჯანმრთელ პაციენტებთან შედარებით. HCV-ის მქონე პაციენტებში რევოლეიდის საწყისი დოზა უნდა იყოს 25 მგ დღეში ერთჯერ (იხ. ნაწილი „დოზირების რეჟიმი და მიღების წესი“).

კლინიკური კვლევები

თრომბოციტოპენიური პურპურას (ITP) კვლევები

მოზრდილები

რევოლეიდის უსაფრთხოება და ეფექტურობა მოზრდილ პაციენტებში, რომლებსაც ჩატარებული ჰქონდათ ITP-ის მკურნალობა გამოვლინდა ორ, ორმაგად ბრმა, პლაცებო კონტროლირებად კვლევაში (TRA102537 [RAISE] და TRA100773B) და ორ ღია კვლევაში (TRA108057 [REPEAT] და TRA105325) [EXTEND]).

ორმაგად ბრმა, პლაცებო კონტროლირებადი კვლევები

TRA102537 (RAISE):

კვლევაში TRA102537 ეფექტურობის პირველადი საბოლოო წერტილი იყო 6 თვიანი მკურნალობის პერიოდში რევოლეიდით და პლაცებოთი ნამკურნალებ პაციენტებში განსხვავებების შეფასება თრომბოციტების რაოდენობებს შორის: ³ 50,000/მკლ და ≤ 400,000/მკლ. 197 პაციენტის რანდომიზირება მოხდა თანაფარდობით 2:1 რევოლეიდის ჯგუფში (n = 135) და პლაცებოს ჯგუფში (n = 62). სტრატიფიკაცია ეფუძნებოდა სპლენექტომიის სტატუსს, საწყის ეტაპზე ITP-ის თერაპიას და თრომბოციტების რაოდენობას. პაციენტები საკვლევ პრეპარატს ღებულობდნენ დახლოებით 6 თვე, რომლის დროსაც დაშვებული იყო რევოლეიდის დოზის ინდივიდუალური კორექცია თრომბოციტების რაოდენობის მიხედვით. გარდა ამისა, პაციენტები ამცირებდნენ თანმხლებ ITP-ის სამკურნალო საშუალებებს და ღებულობდნენ გადაუდებელ მკურნალობას ჯანდაცვის ადგილობრივი სტანდარტის შესაბამისად.

6 თვიანი მკურნალობის პერიოდში თრომბოციტების რაოდენობებს 50,000/მკლ და 400,000/მკლ შორის დაფიქსირებული განსხვავებები 8–ჯერ უფრო მაღალი იყო რევოლეიდით ნამკურნალებ პაციენტებში პლაცებოსთან შედარებით (რისკის თანაფარდობა (OR): 8.2 [99% CI: 3.59, 18.73] p = < 0.001). თრომბოციტების საშუალო რაოდენობა შენარჩუნებული იყო 50,000/მკლ-ზე ზემოთ მკურნალობის ფარგლებში ჩატარებულ ყველა მიღებაზე, რომელიც დაიწყო 15-ე დღიდან რევოლეიდის ჯგუფში, ხოლო თრომბოციტების საშუალო რაოდენობა პლაცებოს ჯგუფში რჩებოდა 30,000/მკლ-ზე ქვემოთ კვლევის ბოლომდე.

საწყის ეტაპზე პლაცებოს ჯგუფში პაციენტების 77%-ს და რევოლეიდის ჯგუფში პაციენტების 73%-ს აღენიშნა სხვადასხვა ტიპის სისხლდენა (მჯო-ს მიხედვით 1-4-ე ხარისხი); საწყის ეტაპზე კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენა (მჯო-ს მიხედვით 2-4-ე ხარისხი) აღენიშნა პაციენტების 28%-ს და 22%-ს პლაცებოს და რევოლეიდის ჯგუფებში. პაციენტების თანაფარდობა, რომლებსაც აღენიშნათ ნებისმიერი ტიპის სისხლდენა (1-4-ე ხარისხი) და კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენა (2-4-ე ხარისხი), საწყის დონესთან შედარებით შემცირდა დაახლოებით 50%-ით რევოლეიდის ჯგუფში 6 თვიანი მკურნალობის პერიოდში. პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით განსხვავებები ნებისმიერი სახის სისხლდენის (1-4-ე ხარისხი) და კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის (2-4-ე ხარისხი) მხრივ 76%-ით და 65%-ით უფრო დაბალი იყო რევოლეიდით ნამკურნალებ პაციენტებში ვიდრე პლაცებოთი ნამკურნალებ პაციენტებში (p < 0.001).

რევოლეიდის საშუალებით შესაძლებელი გახდა ITP-ის საბაზისო მკურნალობის შემცირება ან შეწყვეტა გაცილებით მეტ პაციენტში ვიდრე პლაცებოს შემთხვევაში (59% vs. 32%; p < 0.016).

რევოლეიდით ნამკურნალებ პაციენტებს გაცილებით ნაკლებად დასჭირდა გადაუდებელი მკურნალობა ვიდრე პლაცებოს შემთხვევაში (18% vs. 40%; p = 0.001).

კვლევის პერიოდში ოთხ პაციენტს პლაცებოს ჯგუფიდან და 14 პაციენტს რევოლეიდის ჯგუფიდან აღენიშნა სულ მცირე 1 ჰემოსტატიკური პრობლემა (რომელიც განისაზღვრა ინვაზიურ-დიაგნოსტიკური ან ქირურგიული პროცედურის სახით). ჰემოსტატიკური პრობლემის დასარეგულირებლად რევოლეიდით ნამკურნალ პაციენტებს გაცილებით ნაკლებად (29%) დასჭირდათ გადაუდებელი მკურნალობა ვიდრე პლაცებოთი ნამკურნალებ პაციენტებს (50%).

ჯანმრთელობით განპირობებული ცხოვრების ხარისხის გაუმჯობესების თვალსაზრისით საწყის დონესთან შედარებით სტატისტიკურად გაცილებით მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება აღინიშნა რევოლეიდის ჯგუფში დაღლილობის, მათ შორის ყოველდღიურ საქმიანობაზე თრომბოციტოპენიის ზეგავლენის და სიმწვავის მხრივ (განისაზღვრა SF36-ის სიცოცხლისუნარიანობის ქვესკალით, მოტივაციის და ენერგიულობის დონით და თრომბოციტოპენიის FACIT-Th ქვესკალის 6 პუნქტიანი კითხვარით). რევოლეიდის და პლაცებოს ჯგუფების შედარებისას სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება აღინიშნა ყოველდღიურ საქმიანობაზე თრომბოციტოპენიის ზეგავლენის თვალსაზრისით, განსაკუთრებით მოტივაციის, ენერგიის და დაღლილობის, ასევე ფიზიკური და ემოციური როლის და ზოგადი ფსიქიკური მდგომარეობის მხრივ. მკურნალობის პერიოდში ჯანმრთელობით განპირობებული ცხოვრების ხარისხის მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება უფრო მაღალი იყო რევოლეიდით ნამკურნალებ პაციენტებში, ვიდრე პლაცებოს შემთხვევაში.

TRA100773B:

კვლევაში TRA100773B ეფექტურობის პირველადი საბოლოო წერტილი იყო მკურნალობაზე რეაგირების მქონე პაციენტების (რესპონდერი) თანაფარდობის შეფასება, რაც განისაზღვრა შემდეგნაირად: პაციენტები, რომელთა თრომბოციტების რაოდენობა საწყისი მაჩვენებლიდან <30,000/მკლ გაიზარდა ³ 50,000/მკლ-მდე 43-ე დღეს; პაციენტები, რომლებმაც ნაადრევად დატოვეს ჯგუფი თრომბოციტების რაოდენობის > 200,000/მკლ გამო; პაციენტები, რომლებმაც მკურნალობა შეწყვიტეს ნებისმიერი სხვა მიზეზით ჩაითვალნენ როგორც არარესპონდერები თრომბოციტების რაოდენობის მიუხედავად. მანამდე ნამკურნალები ITP-ის მქონე 114 პაციენტის რანდომიზირება მოხდა თანაფარდობით 2:1, 76 პაციენტი მოხვდა რევოლედის ჯგუფში, ხოლო 38 პაციენტი - პლაცებოს ჯგუფში.

პაციენტების 59%-ს ჰქონდა რეაქცია რევოლეიდზე, ხოლო პლაცებოს შემთხვევაში მათი რაოდენობა აღწევდა 16%-ს. რეაგირების დონე რევოლეიდის ჯგუფში 9-ჯერ აღემატებოდა პლაცებოს ჯგუფში დაფიქსირებულ მაჩვენებელს (OR: 9.6 [95% CI: 3.31, 27.86] p < 0.001). საწყის ეტაპზე პაციენტების 61%-ს რევოლეიდის ჯგუფში და პაციენტების 66%-ს პლაცებოს ჯგუფში აღენიშნა სისხლდენა (1-4-ე ხარისხი). 43-ე დღეს რევოლეიდის ჯგუფში პაციენტების 39%-ს აღენიშნებოდა სისხლდენა, ხოლო პლაცებოს ჯგუფში პაციენტების 60%-ს. მკურნალობის პერიოდში გაორმაგებული მონაცემებისთვის განმეორებითი შეფასების მოდელის გამოყენებით ჩატარებულმა ანალიზმა დაადასტურა, რომ რევოლეიდის ჯგუფში სისხლდენა (1-4-ე ხარისხი) უფრო ნაკლებად აღინიშნა მკურნალობის პერიოდში დროის ნებისმიერ მონაკვეთში (8-ე დღიდან - 43-ე დღემდე), ვიდრე პლაცებოს ჯგუფში (OR=0.49, 95% CI=(0.26,0.89), p = 0.021). პლაცებოს ჯგუფიდან ორ პაციენტს და რევოლეიდის ჯგუფიდან ერთ პაციენტს კვლევის პერიოდში აღენიშნა სულ მცირე ერთი ჰემოსტატიკური პრობლემა.

როგორც კვლევაში RAISE, ასევე კვლევაში TRA100773B რევოლეიდზე და პლაცებოზე რეაგირება მსგავსი იყო მიუხედავად რანდომიზაციის დროისთვის ჩატარებული ITP მკურნალობისა, სპლენექტომიის სტატუსისა და თრომბოციტების რაოდენობისა (≤ 15,000/მკლ, > 15,000/მკლ).

ღია კვლევები

TRA108057 (REPEAT):

TRA108057 იყო ღია, განმეორებითი დოზების კვლევა, რომელშიც შეფასდა პრეპარატის ეფექტურობა, უსაფრთხოება და მკურნალობაზე რეაგირების შესაბამისობა რევოლეიდის მრავალჯერადი, ჩანაცვლებითი, ხანმოკლე დოზების მიღების შემდეგ 3 ციკლიანი მკურნალობის ფარგლებში მანამდე ნამკურნალებ ქრონიკული ITP-ის მქონე მოზრდილებში. თითო ციკლი განისაზღვრებოდა დაახლოებით 6 კვირიანი მკურნალობით, რომელსაც მოჰყვებოდა 4 კვირიანი შესვენების პერიოდი. მკურნალობის და შესვენების პერიოდების ხანგრძლივობა განისაზღვრა თრომბოცირების რაოდენობის მიხედვით. ციკლის ფარგლებში მკურნალობა წყდებოდა თუ თორმბოციტების რაოდენობა აღწევდა >200,000/მკლ-ს ან 6-ე კვირას. მკურნალობის შემდეგი ციკლი იწყებოდა თუ თორმბოციტების რაოდენობა აღწევდა <20,000/მკლ-ს ან შესვენების 4-ე კვირას. ეფექტურობის პირველადი წერტილი იყო პაციენტების თანაფარდობის შეფასება, როდესაც თრომბოციტების რაოდენობა აღწევდა ³ 50,000/მკლ-ს და საწყის დონესთან შედარებით სულ მცირე 2-ჯერ მეტი იყო 2-ე ან 3-ე ციკლის შემთხვევაში და ასეთი რეაგირება აღინიშნებოდა 1 ციკლის დროს.

ცხრილი 17 შეფასებადი და მკურნალობაზე რეაგირების მქონე პაციენტები (რესპონდერები) კვლევაში TRA108057

| რევოლეიდი 50 მგ (N=66)
---|---
შეფასებადი 1 ციკლში, n | 65
რესპონდერები 1 ციკლში, n (%) | 52 (80)
შეფასებადი 2-ე ან 3-ე ციკლში, n | 52
რესპონდერები 1 და 2-ე ან 3-ე ციკლში, n (%) | 45 (87)
თანაფარდობა | 0.87
95% CI თანაფარდობისთვის (ზუსტი მეთოდები) | (0.74, 0.94)

პირველ ციკლში 52 რესპონდერი პაციენტიდან 33 (63%) პაციენტში თრომბოციტების რაოდენობამ მიაღწია ³ 50,000 მკლ-ს და საწყის დონესთან შედარებით 8-ე დღეს მინიმუმ 2-ჯერ მეტი იყო; 15-ე დღეს შეფასებას დაქვემდებარებული 47 პაციენტიდან 37 (79%) პაციენტმა მიაღწია რეაგირების აღნიშნული დონეს.

ნებისმიერი კატეგორიის სისხლდენის (მჯო-ს მიხედვით 1-4-ე ხარისხი) და კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის (მჯო-ს მიხედვით 2-4-ე ხარისხი) შემცირება მკურნალობის დროს დაფიქსირდა თითოეულ ციკლში. პირველი ციკლის საწყისი ვიზიტის დროს პაციენტების 50%-ს და 19%-ს აღენიშნებოდა სხვადასხვა კატეგორიის სისხლდენა და კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენა. პირველ ციკლის 43-ე დღეს ვიზიტის დროს სისხლდენის მქონე პაციენტებების თანაფარდობა შემცირებული იყო; პაციენტების 12%-ს და 0%–ს აღენიშნებოდა სხვადასხვა კატეგორიის სისხლდენა და კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენა. მსგავსი შედეგები დაფიქსირდა მკურნალობის შემდგომ ციკლებშიც.

რვა პაციენტმა წარმატებით გადალახა 10 ჰემოსტატიკური პრობლემა თრომბოციტების რაოდენობის გაზრდის მიზნით დამატებითი მკურნალობის და მოულოდნელი სისხლდენის გარეშე.

TRA105325 (EXTEND):

TRA105325 იყო ღია, ხანგრძლივი კვლევა, რომელშიც შეფასდა რევოლეიდის უსაფრთხოება და ეფექტურობა ITP-ის მქონე პაციენტებში დიაგნოზის დასმიდან სულ მცირე 6 თვის განმავლობაში, რომლებიც წარსულში ჩართულნი იყვნენ რევოლეიდის კვლევაში. აღნიშნულ კვლევაში დასაშვები იყო საკვლევი პრეპარატის დოზის კორექცია და ასევე ITP-ის სამკურნალო თანმხლები საშუალებების შემცირება ან შეწყვეტა.

რევოლეიდს ღებულობდა ITP-ის მქონე 302 პაციენტი; 281 პაციენტმა დაასრულა 1 წლიანი მკურნალობა, 180 პაციენტმა დაასრულა 2 წლიანი მკურნალობა, 107 პაციენტმა დაასრულა 3 წლიანი მკურნალობა, 75 პაციენტმა დაასრულა 4 წლიანი მკურნალობა, 34 პაციენტმა დაასრულა 5 წლიანი მკურნალობა და 18 პაციენტმა დაასრულა 6 წლიანი მკურნალობა. თრომბოციტების საწყისი საშუალო რაოდენობა შეადგენდა 19,000/მკლ-ს რევოლეიდის მიღებამდე. თრომბოციტების საშუალო რაოდენობა 1, 2-ე, 3-ე, 4-ე, 5-ე, 6-ე და 7-ე წელს შეადგენდა 85,000/მკლ-ს, 85,000/მკლ-ს, 105,000/მკლ-ს, 64,000/მკლ-ს, 75,000/მკლ-ს, 119,000/მკლ-ს,და 76,000/მკლ-ს, შესაბამისად. რევოლეიდის საშუალო დღიური დოზა 6 თვიანი მკურნალობის შემდეგ შეადგენდა 50 მგ-ს (n = 74).

საწყის დონეზე პაციენტების 59%-ს აღენიშნებოდა ნებისმიერი კატეგორიის სისხლდენა (მჯო-ს მიხედვით 1-4-ე ხარისხი) ხოლო პაციენტების 18%-ს აღენიშნებოდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენა. ნებისმიერი კატეგორიის სისხლდენის და კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის მქონე პაციენტების თანაფარდობა საწყის დონესთან შედარებით შემცირდა დაახლოებით 50%-ით უმეტესად დაახლოებით 1 წლიანი შეფასების დროს.

საწყის ეტაპზე, კვლევაში EXTEND ჩართვისას 101 პაციენტი ღებულობდა ITP-ის სამკურნალო პრეპარატებს და 39 პაციენტს შეეძლო საერთოდ შეეწყვიტა ან ერთამდე შეემცირებინა ITP-ის სამკურნალო პრეპარატები გადაუდებელი მკურნალობის გარეშე. ამ პაციენტების 65%-მა შეინარჩუნა აღნიშნული ტენდენცია მინიმუმ 24 კვირის განმავლობაში. პაციენტების 61%-მა საერთოდ შეწყვიტა ITP-ის სამკურნალო სულ მცირე ერთი პრეპარატი, ხოლო პაციენტების 55%-მა საერთოდ შეწყვიტა ITP-ის სამკურნალო ყველა პრეპარატი შემდგომი გადაუდებელი მკურნალობის გარეშე.

კვლევის პერიოდში 24 პაციენტს აღენიშნა სულ მცირე ერთი ჰემოსტატიკური პრობლემა. კვლევის დროს პაციენტებში არ დაფიქსირებულა პროცედურასთან დაკავშირებული სისხლდენის გართულებები.

პედიატრიული პაციენტები (1- 17 წლის)

რევოლეიდის უსაფრთხოება და ეფექტურობა პედიატრიულ პაციენტებში, რომლებსაც მანამდე ჩაუტარდათ ITP-ის მკურნალობა, გამოვლინდა ორ კვლევაში.

ორმაგად ბრმა, პლაცებო კონტროლირებადი კვლევები

TRA115450 (PETIT2):

პირველადი საბოლოო წერტილი იყო მკურნალობაზე რეაგირების შენარჩუნება, რაც განისაზღვრა იმ სუბიექტების თანაფარდობით, რომლებიც ღებულობდნენ რევოლეიდს, პლაცებოსთან შედარებით, როდესაც თრომბოციტების რაოდენობამ მიაღწია ≥50,000/მკლ-ს 8 კვირიდან სულ მცირე 6 კვირაში (გადაუდებელი მკურნალობის არარსებობის შემთხვევაში) 5-დან 12 კვირამდე ორმაგად ბრმა რანდომიზირებულ პერიოდში. პაციენტები რეზისტენტული ან რეციდიულები იყვნენ მანამდე ჩატარებული სულ მცირე ერთი ITP მკურნალობის მიმართ ან მათ ვერ შეძლეს სხვა ITP მკურნალობის გაგრძელება სამედიცინო მიზეზით და თრომბოციტების რაოდენობა შეადგენდა <30,000/მკლ-ს. 92 პაციენტის რანდომიზირება მოხდა სამ ასაკობრივ კატეგორიაში (2:1) რევოლეიდის (n = 63) ან პლაცებოს (n = 29) ჯგუფში. რევოლეიდის დოზის კორექცია დასაშვები იყო თრომბოციტების რაოდენობის მიხედვით.

საერთო ჯამში პლაცებოსთან შედარებით (3%) რევოლეიდით ნამკურნალები პაციენტების მნიშვნელოვანმა რაოდენობამ (40%) მიაღწია პირველად საბოლოო წერტილს (OR: 18.0 (95% CI: 2.3, 140.9) p < 0.001), რაც მსგავსი იყო სამივე ასაკობრივ ჯგუფში (ცხრილი 18).

ცხრილი 18 თრომბოციტებზე რეაგირების შენარჩუნების სიხშირე ასაკობრივი ჯგუფების მიხედვით ITP-ის მქონე პედიატრიულ პაციენტებში დიაგნოზის დასმიდან სულ მცირე 12 თვის განმავლობაში

| რევოლეიდი n/N (%) [95% CI] | პლაცებო n/N (%) [95% CI]
---|---|---
ჯგუფი 1 (12 – 17 წელი) | 9/23 (39%) [20%, 61%] | 1/10 (10%) [0%, 45%]
ჯგუფი 2 (6 – 11 წელი) | 11/26 (42%) [23%, 63%] | 0/13 (0%) [N/A]
ჯგუფი 3 (1-5 წელი) | 5/14 (36%) [13%, 65%] | 0/6 (0%) [N/A]

პლაცებოსთან შედარებით (21%) რევოლეიდით ნამკურნალებ გაცილებით მეტ პაციენტებში (75%) აღინიშნა რეაგირება თრომბოციტების რაოდენობის მხრივ (სულ მცირე >50,000/მკლ რანდომიზირებული მკურნალობის პირველი 12 კვირის განმავლობაში, გადაუდებელი თერაპიის გარეშე) (OR: 11.7, (95% CI: 4.0, 34.5), p < 0.001). პაციენტების რაოდენობა, რომლებიც რეაგირებდნენ რევოლეიდზე ღია, 24 კვირიან პერიოდში (80%) თითქმის იგივე იყო, რაც კვლევის რანდომიზირებულ ნაწილში.

რევოლეიდის ჯგუფში სტატისტიკურად ნაკლები პაციენტი საჭიროებდა გადაუდებელი მკურნალობის ჩატარებას რანდომიზირებულ პერიოდში პლაცებოსთან შედარებით (19% (12/63) vs. 24% (7/29), p = 0.032).

საწყის ეტაპზე პაციენტების 71%-ს რევოლეიდის ჯგუფში და 69%-ს პლაცებოს ჯგუფში აღენიშნა ნებისმიერი კატეგორიის სისხლდენა (მჯო-ის მიხედვით 1-4-ე ხარისხი). 12-ე კვირას რევოლეიდით ნამკურნალები პაციენტების რაოდენობა, რომლებსაც აღენიშნებოდათ ნებისმიერი კატეგორიის სისხლდენა, შემცირდა საწყისი მაჩვენებლის ნახევრამდე (36%), ხოლო პლაცებოს ჯგუფში იყო 55%.

პაციენტებს შეეძლოთ საწყისი ITP მკურნალობის შემცირება ან შეწყვეტა მხოლოდ კვლევის ღია ფაზაში და პაციენტების 53%-ს (8/15) შეეძლო საწყისი ITP მკურნალობის, ძირითადად კორტიკოსტეროიდების შემცირება (n = 1) ან შეწყვეტა (n = 7) გადაუდებელი თერაპიის ჩატარების გარეშე.

TRA108062 (PETIT):

პირველადი საბოლოო წერტილი იყო იმ პაციენტების თანაფარდობის შეფასება, რომელთა შემთხვევაში თრომბოციტების რაოდენობამ მიაღწია ≥50,000/მკლ-ს მინიმუმ ერთჯერ რანდომიზირებული პერიოდის 1-6-ე კვირაში. პაციენტები რეზისტენტული ან რეციდიულები იყვნენ მანამდე ჩატარებული სულ მცირე ერთი ITP მკურნალობის მიმართ და თრომბოციტების რაოდენობა შეადგენდა <30,000/მკლ-ს (n=67). კვლევის რანდომიზირებულ პერიოდში მოხდა პაციენტების რანდომიზირება 3 ასაკობრივ კატეგორიაში (2:1) რევოლეიდის (n = 45) ან პლაცებოს (n = 22) ჯგუფში. რევოლეიდის დოზის კორექცია დასაშვები იყო თრომბოციტების რაოდენობის მიხედვით.

საერთო ჯამში პლაცებოსთან შედარებით (32%) რევოლეიდით ნამკურნალები პაციენტების მნიშვნელოვანმა რაოდენობამ (62%) მიაღწია პირველად საბოლოო წერტილს (OR: 4.3 (95% CI: 1.4, 13.3) p =0.011), სამ ასაკობრივ ჯგუფში დაფიქსირებული მონაცემები წარმოდგენილია ცხრილში 19.

ცხრილი 19 თრომბოციტებზე რეაგირების სიხშირე ITP-ის მქონე პედიატრიულ პაციენტებში დიაგნოზის დასმიდან სულ მცირე 6 თვის განმავლობაში

| რევოლეიდი n/N (%) [95% CI] |
პლაცებო n/N (%) [95% CI]
---|---|---
ჯგუფი 1 (12 – 17 წელი) | 10/16 (62%) [35%, 85%] | 0/8 (0%) [N/A]
ჯგუფი 2 (6 – 11 წელი) | 12/19 (63%) [44%, 90%] | 3/9 (33%) [7%, 70%]
ჯგუფი 3 (1-5 წელი) | 6/10 (60%) [26%, 88%] | 4/5 (80%) [28%, 99%]

პლაცებოსთან შედარებით (0%) რევოლეიდით ნამკურნალებ გაცილებით მეტ პაციენტებში (36%) აღინიშნა რეაგირება თრომბოციტების რაოდენობის (>50,000/მკლ 2-დან 4-ე კვირამდე შეფასებების სულ მცირე 60%) მხრივ (OR: 5.8, (95% CI: 1.2, 28.9), p =0.002).

რევოლეიდის ჯგუფში სტატისტიკურად ნაკლები პაციენტი საჭიროებდა გადაუდებელი მკურნალობის ჩატარებას რანდომიზირებულ პერიოდში პლაცებოსთან შედარებით (13% (6/45) vs. 50% (11/22), p = 0.002).

საწყის ეტაპზე პაციენტების 77.7%-ს რევოლეიდის ჯგუფში და 81.8%-ს პლაცებოს ჯგუფში აღენიშნა ნებისმიერი კატეგორიის სისხლდენა (მჯო-ის მიხედვით 1-4-ე ხარისხი). 6-ე კვირას რევოლეიდით ნამკურნალები პაციენტების რაოდენობა, რომლებსაც აღენიშნებოდათ ნებისმიერი კატეგორიის სისხლდენა, შემცირდა 22.2%-მდე, ხოლო პლაცებოს ჯგუფში იყო 72.7%.

პაციენტებს შეეძლოთ საწყისი ITP მკურნალობის შემცირება ან შეწყვეტა მხოლოდ კვლევის ღია ფაზაში და პაციენტების 46%-ს (6/13) შეეძლო საწყისი ITP მკურნალობის, ძირითადად კორტიკოსტეროიდების შემცირება (n = 3) ან შეწყვეტა (n = 3) გადაუდებელი თერაპიის ჩატარების გარეშე.

ქრონიკული C ჰეპატიტთან დაკავშირებული თრომბოციტოპენიის კვლევები

HCV ინფექციის მქონე პაციენტებში რევოლეიდის ეფექტურობა და უსაფრთხოება თრომბოციტოპენიის მკურნალობისას შეფასდა ორ რანდომიზირებულ, ორმაგად ბრმა, პლაცებო–კონტროლირებად კვლევაში. კვლევაში ENABLE 1 ანტივირუსული მკურნალობისთვის გამოიყენებოდა პეგინტერფერონ ალფა–2ა და რიბავირინი, ხოლო კვლევაში ENABLE 2 გამოიყენებოდა პეგინტერფერონ ალფა–2ბ და რიბავირინი. ორივე კვლევაში პაციენტები, რომელთა თრომბოციტების რაოდენობა იყო < 75,000/მკლ დაჯგუფდნენ თრომბოციტების რაოდენობის (< 50,000/მკლ და ≥ 50,000/მკლ-დან < 75,000/მკლ-მდე), HCV RNA-ის (< 800,000 სე/მლ და ≥ 800,000 სე/მლ) და HCV გენოტიპის (გენოტიპი 2/3 და გენოტიპი 1/4/6) მიხედვით.

კვლევები შედგებოდა ორი ფაზისგან – მოსამზადებელი ანტივირუსული მკურნალობის ფაზა და ანტივირუსული მკურნალობის ფაზა. მოსამზადებელი ანტივირუსული მკურნალობის ფაზაში თრომბოციტების რაოდენობის ≥ 90,000/მკლ-მდე (ENABLE 1) და ≥ 100,000/მკლ- მდე (ENABLE 2) გაზრდის მიზნით პაციენტები ღებულობდნენ რევოლეიდს პლაცებოს გარეშე. მიიღებოდა რევოლეიდის საწყისი 25 მგ დოზები დღეში ერთჯერ 2 კვირის განმავლობაში, კვლევის 2-ე ფაზისთვის საჭირო თრომბოციტების რაოდენობის მიღწევის მიზნით დოზა იზრდებოდა 25 მგ-ით 2–3 კვირაში. მკურნალობის მაქსიმალური პერიოდი იყო 9 კვირა. თრომბოციტების საჭირო რაოდენობის მიღწევის შემთხვევაში ხდებოდა პაციენტების რანდომიზირება (2:1) რევოლეიდის იგივე დოზის ჯგუფში მოსამზადებელი მკურნალობის ფაზის ბოლოს ან პლაცებოს ჯგუფში. რევოლეიდი მიიღებოდა ანტივირუსულ მკურნალობასთან ერთად თითოეული სამკურნალო საშუალების გამოყენების ინსტრუქციის შესაბამისად 48 კვირამდე პერიოდით.

ორივე კვლევის ეფექტურობის პირველადი საბოლოო წერტილი იყო მდგრადი ვირუსული პასუხი (SVR), რომელიც განისაზღვრება როგორც დაუდგენელი HCV-RNA-ის მქონე პაციენტების პროცენტული მაჩვენებელი დაგეგმილი მკურნალობის დასრულებიდან 24 კვირაში. პაციენტების დაახლოებით 70% იყო 1/4/6-ე გენოტიპის, ხოლო 30% – 2/3-ე გენოტიპის. პაციენტების დაახლოებით 31%-ს მანამდე ჩატარებული ჰქონდა HCV-ის მკურნალობა, ძირითადად პეგილირებული ინტერფერონით და რიბავინირით. თრომბოციტების საწყისი საშუალო რაოდენობა (დაახლოებით 60,000/მკლ) მსგავსი იყო მკურნალობის ყველა ჯგუფში. თრომბოციტების სამიზნე რაოდენობის ≥ 90,000/მკლ (ENABLE 1) ან ≥ 100,000/მკლ (ENABLE 2) მიღწევის საშუალო დრო შეადგენდა 2 კვირას.

HCV-ის ორივე კვლევაში პლაცებოსთან შედარებით რევოლეიდით ნამკურნალებ გაცილებით მეტ პაციენტებში მიღწეულ იქნა SVR (იხ. ცხრილი 20). პლაცებოსთან შედარებით რევოლეიდით ნამკურნალებ გაცილებით ნაკლებ პაციენტს დასჭირდა ანტივირუსული დოზის შემცირება. რევოლეიდის შემთხვევაში პაციენტების თანაფარდობა, რომლებსაც არ დასჭირდათ ანტივირუსული დოზის შემცირება, შეადგენდა 45%-ს, ხოლო პლაცებოს შემთხვევაში 27%-ს. რევოლეიდით ნამკურნალებმა გაცილებით ნაკლებმა პაციენტმა შეწყვიტა ნაადრევად ანტივირუსული მკურნალობა პლაცებოსთან შედარებით (45% VS 60%, p=<0,0001). პლაცებოსთან შედარებით (19%) რევოლეიდით ნამკურნალები პაციენტების უმეტესობაში (76%) თრომბოციტების მინიმალური რაოდენობა იყო ≥ 50,000/მკლ. პლაცებოს ჯგუფში მკურნალობის პერიოდში პაციენტების უმეტესობაში (20%) თრომბოციტების რაოდენობა დაეცა 25,000/მკლ-ზე ქვემოთ რევოლეიდის ჯგუფთან შედარებით (3%). რევოლეიდის ჯგუფში SVR-ის სიხშირე მაღალი ვირუსული დატვირთვის (>800,000) მქონე პაციენტებში იყო 18%, ხოლო პლაცებოს ჯგუფში 8%. რევოლეიდით მკურნალობისას გაცილებით მეტმა პაციენტმა მიაღწია ნაადრევი ვირუსული რეაქციის (EVR) შემდგომ ანტივირუსულ ეტაპს, სრულყოფილ ნაადრევ ვირუსულ რეაქციას (cEVR), მკურნალობაზე რეაგირების ბოლო ეტაპს (ETR) და მდგრად ვირუსულ რეაქციას დაკვირვების 12 კვირიან პერიოდში (SVR12).

ცხრილი 20 ENABLE 1 და ENABLE 2 ვირუსული პასუხი

| ENABLE 1a | ENABLE 2ENABLE 2b
---|---|---
პრე ანტივირუსული მკურნალობის ფაზა | N = 715 | N = 805
% თრომბოციტების სამიზნე რაოდენობის მიღწევა და ანტივირუსული მკურნალობის დაწყებაc | 95% | 94%
| რევოლეიდი | პლაცებო | რევოლეიდი | პლაცებო
ანტივირუსული მკურნალობის ფაზა | n = 450 % | n = 232 % | n = 506 % | n = 253 %
საერთო SVR d | 23 | 14 | 19 | 13
HCV გენოტიპი 2,3 | 35 | 24 | 34 | 25
HCV გენოტიპი 1,4,6 | 18 | 10 | 13 | 7
საერთო EVR d | 66 | 50 | 62 | 41
HCV გენოტიპი 2,3 | 84 | 67 | 83 | 56
HCV გენოტიპი 1,4,6 | 58 | 41 | 53 | 34

a რევოლეიდი პეგინტერფერონ ალფა-2a-თან კომბინაციაში (180 მკგ კვირაში ერთჯერ 48 კვირა 1 ან 4-ე გენოტიპებისთვის; 24 კვირა 2-ე ან 3-ე გენოტიპებისთვის) + რიბავირინი (800 - 1200 მგ დღიური დოზა პერორალურად, გაყოფილი 2 დოზად)

b რევოლეიდი პეგინტერფერონ ალფა-2b-თან კომბინაციაში (1.5 მკგ/კგ კვირაში ერთჯერ 48 კვირა 1 გენოტიპისთვის; 24 კვირა 2-ე ან 3-ე გენოტიპისთვის) + რიბავირინი (800 - 1400 მგ პერორალურად)

c თრომბოციტების სამიზნე რაოდენობა იყო ³ 90,000/მკლ ENABLE 1-თვის და ³ 100,000/მკლ ENABLE 2-თვის.

d P მაჩვენებელი < 0.05 რევოლეიდისთვის vs პლაცებო

მწვავე აპლასტიური ანემიის კვლევა, როდესაც არ ჩატარებულა იმუნოსუპრესიული მკურნალობა რადიკალური მეთოდით

რევოლეიდი ცხენის ანტითიმოციტურ გლობულინთან (h-ATG) და ციკლოსპორინთან კომბინაციაში შესწავლილ იქნა არაკონტროლირებად, ერთცენტრულ, ღია, თანმიმდევრულ კოჰორტულ კვლევაში მწვავე აპლასტიური ანემიის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც მანამდე არ ჩატარებიათ იმუნოსუპრესიული მკურნალობა რადიკალური მეთოდით (ე.ი. ATC თერაპია, ალემტუზუმაბი ან ციკლოფოსფამიდის მაღალი დოზა). სხვადასხვა ჯგუფები განსხვავდებოდნენ რევოლეიდით მკურნალობის დაწყების დღის და ხანგრძლივობის და ციკლოსპორინის დაბალი დოზის (შემანარჩუნებელი დოზა) დაწყების მიხედვით პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნათ ჰემატოლოგიური პასუხი 6-ე თვეს. სულ 153 პაციენტი ღებულობდა რევოლეიდს თანმიმდევრულ ჯგუფებში:

· რევოლეიდი 14-ე დღიდან 6-ე თვემდე (D14-M6) + h-ATG და ციკლოსპორინი (ჯგუფი 1-ის რეჟიმი, n=30)

· რევოლეიდი 14-ე დღიდან 3-ე თვემდე (D14-M3) + h-ATG და ციკლოსპორინი (ჯგუფი 2-ის რეჟიმი, n=31), პაციენტების ნახევარს შეეძლო მიეღო ციკლოსპორინის დაბალი დოზა (შემანარჩუნებელი დოზა) თუ ჰემატოლოგიური პასუხი მიიღწეოდა 6-ე თვეს.

· რევოლეიდი 1 დღიდან 6-ე თვემდე (D1-M6) + h-ATG და ციკლოსპორინი (ჯგუფი 3-ის რეჟიმი, n=92), ყველა პაციენტს შეეძლო მიეღო ციკლოსპორინის დაბალი დოზა (შემანარჩუნებელი დოზა) თუ ჰემატოლოგიური პასუხი მიიღწეოდა 6-ე თვეს.

რევოლეიდის საწყისი დოზა მოზრდილებში და 12-17 წლის პედიატრიულ პაციენტებში იყო 150 მგ დღეში ერთჯერ (აღმოსავლეთ და სამხრეთ აღმოსავლეთ აზიელ პაციენტებში გამოიყენებოდა შემცირებული 75 მგ დოზა), 75 მგ დღეში ერთჯერ 6-11 წლის პაციენტებში (აღმოსავლეთ და სამხრეთ აღმოსავლეთ აზიელ პაციენტებში გამოიყენებოდა შემცირებული 37.5 მგ დოზა) და 2.5 მგ/კგ დღეში ერთჯერ 2-5 წლის პაციენტებში (აღმოსავლეთ და სამხრეთ აღმოსავლეთ აზიელ პაციენტებში გამოიყენებოდა შემცირებული 1.25 მგ/კგ დოზა). რევოლეიდის დოზა მცირდებოდა თუ თრომბოციტების რაოდენობა აჭარბებდა 200,000/მკლ-ს და წყდებოდა ან მცირდებოდა >400,000/მკლ-ის შემთხვევაში.

ყველა პაციენტი ღებულობდა h-ATG-ს დოზით 40 მგ/კგ/დღეში 6 თვიანი მკურნალობის 1-4-ე დღეს და ციკლოსპორინის საერთო დღიურ დოზას 6 მგ/კგ დღეში 6 თვე 12 წლიდან პაციენტებში ან საერთო დღიურ დოზას 12 მგ/კგ/დღეში 6 თვე 2-11 წლის პაციენტებში [61]. ციკლოსპორინის შემანარჩუნებელი დოზა 2 მგ/კგ/დღეში მიიღებოდა დამატებით 18 თვის განმავლობაში 15 პაციენტში, რომლებმაც მიაღწიეს ჰემატოლოგიურ პასუხს 6-ე თვეს რევოლეიდის ჯგუფში D14-M3 და ყველა პაციენტში, რომლებმაც მიაღწიეს ჰემატოლოგიურ პასუხს 6-ე თვეს რევოლეიდის ჯგუფში D1-M6.

რევოლეიდის რეკომენდებული რეჟიმი 1 დღიდან 6-ე თვემდე h-ATG-თან და ციკლოსპორინთან კომბინაციაში (ჯგუფი 3-ის რეჟიმი) მოცემულია ქვემოთ. აღნიშნულ ჯგუფში დაფიქსირდა სრული პასუხის ყველაზე მაღალი სიხშირე.

რევოლეიდის ჯგუფში D1-M6 საშუალო ასაკი იყო 28.0 წელი (დიაპაზონი 5-82 წელი) და პაციენტების 16.3% და 28.3% იყო ≥65 წლის და <18 წლის, შესაბამისად. პაციენტების 45.7% მამაკაცი იყო, პაციენტების უმეტესობა თეთრკანიანი იყო (62.0%).

რევოლეიდის ეფექტურობა h-ATG-თან და ციკლოსპორინთან კომბინაციაში დადგინდა სრული ჰემატოლოგიური პასუხის მიხედვით 6-ე თვეს. სრული პასუხი განისაზღვა, როგორც ჰემატოლოგიური მაჩვენებლები, რომლებიც აკმაყოფილებენ სამივე მოცემულ კრიტერიუმს სულ მცირე ერთ კვირიანი შუალედით ჩატარებული 2 თანმიმდევრული სისხლის ანალიზის დროს: ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობა (ANC) >1,000/მკლ, თრომბოციტების რაოდენობა >100,000/მკლ და ჰემოგლობინი >10 გ/დლ. ნაწილობრივი იყო პასუხი თუ სისხლის ანალიზი აღარ აკმაყოფილებდა სტანდარტულ კრიტერიუმებს მწვავე პანციტოპენიის შემთხვევაში მწვავე აპლასტიური ანემიის დროს და შეესაბამებოდა 2 მოცემულ მაჩვენებელს სულ მცირე ერთ კვირიანი შუალედით ჩატარებული 2 თანმიმდევრული სისხლის ანალიზის შემდეგ: ANC >500/მკლ, თრომბოციტების რაოდენობა >20,000 მკლ ან რეტიკულოციტების რაოდენობა >60,000 მკლ.

ცხრილი 21 ეფექტურობის შედეგები SAA-ის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც არ ჩატარებიათ იმუნოსუპრესიული მკურნალობა რადიკალური მეთოდით

| Rev/Pro D1-M6 + h-ATG +cyclosporine N=92
---|---
თვე 3, na | 88
საერთო პასუხი, n (%) [95% CI] | 66 (75.0) [64.6, 83.6]
სრული პასუხი, n (%) [95% CI] | 24 (27.3) [18.3, 37.8]
თვე 6, na | 87
საერთო პასუხი, n (%) [95% CI] | 69 (79.3) [69.3, 87.3]
სრული პასუხი, n (%) [95% CI] | 38 (43.7) [33.1, 54.7]
საერთო პასუხის საშუალო ხანგრძლივობა, nb | 70
თვეები (95% CI) | 24.3 (21.4 , NE)
სრული პასუხის საშუალო ხანგრძლივობა, nb | 46
თვეები (95% CI) | 24.3 (23.0, NE)
a პაციენტების რაოდენობა, რომლებმაც მიაღწიეს 3- ან 6-თვიან შეფასებას ან ნაადრევად შეწყვიტეს მკურნალობა ნაჩვენებია პროცენტულად b ნებისმიერ დროს მკურნალობაზე რეაგირების მქონე პაციენტების რაოდენობა NE = არ ექვემდებარება შეფასებას

საერთო და სრული ჰემატოლოგიური პასუხის სიხშირე პირველ წელს (N=78) შეადგენს 56.4%-ს და 38.5%-ს და 2-ე წელს (N=62) 38.7%-ს და 30.6%-ს.

პედიატრიული პაციენტები

2-17 წლის 37 პაციენტი მონაწილეობდა არაკონტროლირებად, თანმიმდევრულ კოჰორტულ კვლევაში. 36 პაციენტიდან, რომლებმაც მიაღწიეს 6 თვიანი შეფასების პერიოდს ან ნაადრევად შეწყვიტეს მკურნალობა სრული პასუხის სიხშირე 6-ე თვეს იყო 30.6% (2-5 წლის პაციენტებში 0/2, 6-11 წლის პაციენტებში 1/12 და 12-17 წლის პაციენტებში 10/22) და საერთო პასუხის სიხშირე 6-ე თვეს იყო 72.2% (2-5 წლის პაციენტებში 2/2, 6-11 წლის პაციენტებში 7/12 და 12-17 წლის პაციენტებში 17/22). რევოლეიდის D1-M6 ჯგუფში 25 პაციენტიდან, რომლებიც ექვემდებარებოდნენ შეფასებას სრული პასუხის სიხშირე 6-ე თვეს იყო 28% (7/25) და საერთო პასუხის სიხშირე 6-ე თვეს იყო 68.0%.

რეფრაქტორული მწვავე აპლასტიური ანემიის კვლევა

რევოლეიდის შესწავლა მოხდა არაკონტროლირებად, ერთ ცენტრულ ღია კვლევაში მწვავე აპლასტიური ანემიის მქონე 43 პაციენტში, რომლებიც არასათანადოდ რეაგირებდნენ მანამდე ჩატარებულ მინიმუმ ერთ იმუნოსუპრესიულ თერაპიაზე და თრომბოციტების რაოდენობა შეადგენდა ≤30,000/მკლ.

რევოლეიდი მიიღებოდა საწყისი დოზით 50 მგ დღეში ერთჯერ 2 კვირის განმავლობაში და აღნიშნული დოზა გაიზარდა 2 კვირიანი შუალედით მაქსიმუმ 150 მგ-მდე. პირველადი საბოლოო წერტილი იყო ჰემატოლოგიური პასუხი, რომელიც შეფასდა 12 კვირიანი მკურნალობის შემდეგ.

რევოლეიდის მიღება წყდებოდა თუ 16 კვირის შემდეგ არ აღინიშნებოდა ჰემატოლოგიური პასუხი ან გადასხმის საჭიროება. პაციენტები, რომლებიც რეაგირებდნენ მკურნალობაზე განაგრძობდნენ პრეპარატის მიღებას კვლევის გახანგრძლივებულ ფაზაში.

ჰემატოლოგიური პასუხი განისაზღვრებოდა ერთი ან რამდენიმე მოცემული კრიტერიუმის მიხედვით: 1) საწყის დონესთან შედარებით თრომბოციტების რაოდენობა იზრდება 20,000/მკლ-მდე ან თრომბოციტების რაოდენობა სტაბილურია გადასხმის საჭიროების გარეშე მინიმუმ 8 კვირა; 2) ჰემოგლობინი იზრდება > 1.5გ/დლ-ით (პაციენტებში, რომელთა შემთხვევაში ჰემოგლობინის დონე მკურნალობამდე იყო <9 გ/დლ) ან მცირდება RBC გადასხმის მოცულობა სულ მცირე 4 ერთეულით მომდევნო 8 კვირის განმავლობაში; 3) ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობა (ANC) იზრდება 100%-ით (პაციენტებში, რომელთა შემთხვევაში ANC მკურნალობამდე იყო <500/მკლ) ან ANC იზრდება 500/მკლ.

ნამკურნალები პოპულაციის საშუალო ასაკი იყო 45 წელი (დიაპაზონი 17 - 77 წელი) და პაციენტების 56% იყო მამაკაცი. საწყის ეტაპზე თრომბოციტების საშუალო რაოდენობა იყო 20,000/მკლ, ჰემოგლობინი - 8.4 გ/დლ და ANC – 580/მკლ. პაციენტების 86% დამოკიდებული იყო ერითროციტების (RBC) გადასხმაზე, ხოლო 91% თრომბოციტების გადასხმაზე. პაციენტების უმრავლესობას (84%) მანამდე ჩატარებული ჰქონდა სულ მცირე 2 იმუნოსუპრესიული თერაპია. სამ პაციენტს საწყის ეტაპზე აღენიშნებოდა ციტოგენეტიკური პათოლოგიები.

საერთო ჯამში 17 პაციენტმა (40%) დააკმაყოფილა ჰემატოლოგიური პასუხის კრიტერიუმები (სულ მცირე ერთხაზოვანი) პირველადი პასუხის შეფასების მიხედვით (95% CI: 25, 56).

მრავალხაზოვანი პასუხები გამოვლინდა 4/17 რესპონდერში (24%) საწყისი შეფასების დროს და 9/17 რესპონდერში (53%) საბოლოო შეფასებისას. ხუთი პაციენტიდან, რომლებიც აკმაყოფილებდნენ ოქმში მითითებული „სამხაზოვანი ჰემატოპოეზის“ კრიტერიუმებს სულ მცირე რვა კვირის განმავლობაში და შეუმცირდათ რევოლეიდი, ხუთივეს შეუნარჩუნდა სამხაზოვანი ჰემატოპოეზი მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ საშუალოდ 20.6 თვიანი (დიაპაზონი 5.7-22.5) დაკვირვების პერიოდში.

რესპონდერების უმეტესობამ დააკმაყოფილა თრომბოციტების პასუხის კრიტერიუმები (65%), რომელსაც მოჰყვებოდა ნეიტროფილების და ჰემოგლობინის პასუხის კრიტერიუმები (47% და 18% შესაბამისად). 15 რესპონდერი, რომლებსაც ჩაუტრდათ სულ მცირე 2 შეფასება ექვემდებარებოდნენ მკურნალობაზე რეაგირების ხანგრძლივობის შეფასებას და პასუხის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 12.0 თვე.

17 რესპონდერიდან 9 პაციენტს აღენიშნა საუკეთესო მრავალხაზოვანი პასუხი. 14 პაციენტიდან, რომლებიც ჩაერთვენ გახანგრძლივებულ ფაზაში, შვიდს აღენიშნა გაუმჯობესება ერთზე მეტი ხაზოვნებით მკურნალობის გაგრძელების შედეგად: ხუთმა პაციენტმა ერთხაზოვანი პასუხით გააუმჯობესა მაჩვენებელი მრავალხაზოვან პასუხამდე (ორი ან სამ ხაზოვანი) და ორმა პაციენტმა ორხაზოვანი პასუხით გააუმჯობესა მაჩვენებელი სამხაზოვან პასუხამდე. ოთხიდან სამ რესპონდერს ასევე აღენიშნა მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება ჰემოგლობინის მხრივ (>1.5გ/დლ). თუმცა, საწყის ეტაპზე ჰემოგლობინი იყო 9 გ/დლ-ზე მაღალი და არ ჩაითვალა როგორც ერითროიდული პასუხი.

თრომბოციტების გადასხმის ყველაზე ხანგრძლივი თავისუფალი პერიოდი მოპასუხეებში მერყეობდა 8-დან 1190 დღემდე, დაახლოებით საშუალო 287 დღით. RBC გადასხმის ყველაზე ხანგრძლივი თავისუფალი პერიოდი მოპასუხეებში მერყეობდა 15-დან 1190 დღემდე, დაახლოებით საშუალო 266 დღემდე. ხუთი პაციენტიდან, რომლებიც აკმაყოფილებდნენ პროტოკოლში მითითებულ „სამხაზოვანი ჰემოპოეზის კრიტერიუმებს“ სულ მცირე რვა კვირის განმავლობაში და რომელბსაც შეუმცირდათ რევოლეიდის დოზა, ხუთივემ შეინარჩუნა სამხაზოვანი ჰემოპოეზი მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ საშუალოდ 20.6 თვის განმავლობაში (დიაპაზონი 5.7-დან 22.5-მდე).

კლინიკამდელი უსაფრთხოების მონაცემები

უსაფრთხოების ფარმაკოლოგია და განმეორებითი დოზით გამოწვეული ტოქსიურობა

მკურნალობასთან დაკავშირებული კატარაქტას შემთხვევები დაფიქსირდა მღრღნელებში, რაც დოზაზე და დროზე დამოკიდებული იყო. AUC-ის მიხედვით ITP-ის მქონე ადამიანებში დღეში 75 მგ დოზის მიღებისას დაფიქსირებულზე ≥6-ჯერ მეტი კლინიკური ზემოქმედების შემთხვევაში და HCV-ის მქონე პაციენტებში დღეში 100 მგ დოზის მიღებისას დაფიქსირებულზე 3-ჯერ მეტი კლინიკური ზემოქმედების შემთხვევაში თაგვებში 6 კვირიანი მკურნალობის შემდეგ და ვირთაგვები 28 კვირიანი მკურნალობის შემდეგ აღინიშნა კატარაქტა. AUC-ის მიხედვით ITP-ის მქონე ადამიანებში დღეში 75 მგ დოზის მიღებისას დაფიქსირებულზე ≥4-ჯერ მეტი კლინიკური ზემოქმედების შემთხვევაში და HCV-ის მქონე პაციენტებში დღეში 100 მგ დოზის მიღებისას დაფიქსირებულზე 2-ჯერ მეტი კლინიკური ზემოქმედების შემთხვევაში თაგვებში 13 კვირიანი მკურნალობის შემდეგ და ვირთაგვები 39 კვირიანი მკურნალობის შემდეგ აღინიშნა კატარაქტა. ძუძუზე მყოფ მოზარდ ვირთაგვებში, რომლებსაც დაუშვებელ დოზებს აძლევდნენ 4-32 დღის განმავლობაში (დოზირების პერიოდის ბოლოს დაახლოებით 2 წლის ადამიანის დოზის ექვივალენტურია) AUC-ის მიხედვით ITP-ის მქონე პედიატრიულ პაციენტებში დღეში 75 მგ დოზის მიღებისას დაფიქსირებულზე 9-ჯერ მეტი კლინიკური ზემოქმედების შემთხვევაში გამოვლინდა თვალის დაჩრდილვის შემთხვევები (ჰისტოლოგიის ჩატარების გარეშე). თუმცა, კატარაქტას შემთხვევები არ დაფიქსირებულა მოზარდ ვირთაგვებში დასაშვები დოზების მიღებისას, რაც AUC-ის მიხედვით ITP-ის მქონე პედიატრიულ პაციენტები დაფიქსირებულ კლინიკურ ზემოქმედებას 5-ჯერ აღემატებოდა. კატარაქტას შემთხვევები არ დაფიქსირებულა ძაღლებში 52 კვირიანი მკურნალობის შემდეგ, როდესაც კლინიკური ზემოქმედება AUC-ის მიხედვით ITP-ის მქონე პაციენტებში დღეში 75 მგ დოზის მიღებისას დაფიქსირებულზე 2-ჯერ მეტი იყო ან HCV-ის მქონე პაციენტებში დღეში 100 მგ დოზის მიღებისას დაფიქირებული კლინიკური ზემოქმედების ექვივალენტური იყო (იხ. ნაწილი „გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები“).

თირკმლის მილაკოვანი ტოქსიურობა დაფიქსირდა თაგვებში და ვირთაგვებში ჩატარებულ 14 დღიანი კვლევაში ისეთი ზემოქმედების შემთხვევაში, რასაც ზოგადად უკავშირდებოდა ავადობა და სიკვდილიანობა. მილაკოვანი ტოქსიურობა ასევე გამოვლინდა თაგვებში ჩატარებულ 2 წლიან პერორალური კანცეროგენულობის კვლევაში დღიური 25, 75 და 150 მგ/კგ დოზების მიღებისას. ეფექტები ნაკლებად მწვავე იყო შედარებით დაბალი დოზების მიღებისას და ხასიათდებოდა რეგენერაციული ცვლილებების სპექტრით. ყველაზე დაბალი დოზის ზემოქმედება AUC-ის მიხედვით 1.2-ჯერ აღემატებოდა ITP-ის მქონე პაციენტებში დღეში 75 მგ დოზის მიღებისას დაფიქსირებულ კლინიკურ ზემოქმედებას და 0.6-ჯერ მეტი იყო ვიდრე HCV-ის მქონე პაციენტებში დღეში 100 მგ დოზის მიღებისას დაფიქსრებული კლინიკური ზემოქმედება. თირკმელებზე ზეგავლენა არ გამოვლენილა ვირთაგვებში 28 კვირიანი მკურალობის შემდეგ ან ძაღლებში 52 კვირიანი მკურნალობის შემდეგ, როდესაც ზემოქმედება 4-ჯერ და 2-ჯერ მეტი იყო ვიდრე AUC-ის მიხედვით ITP-ის მქონე პაციენტებში დღეში 75 მგ დოზის მიღებისას და 2-ჯერ მეტი ან ექვივალენტური იყო ვიდრე HVC-ის მქონე პაციენტებში დღეში 100 მგ დოზის მიღებისას.

კარცეროგენურობა და მუტაგენურობა

ელთრომბოპაგს კარცეროგენური ზემოქმედება არ გამოუვლენია თაგვებში დღეში 75 მგ/კგ დოზების მიღებისას ან ვირთაგვებში დღეში 40 მგ/კგ დოზების მიღებისას (ზემოქმედება დაახლოებით 4-ჯერ და 5-ჯერ მეტია ვიდრე AUC-ის მიხედვით ITP-ის მქონე პაციენტებში დღეში 75 მგ დოზის მიღებისას და 2-ჯერ მეტია HCV-ის მქონე პაციენტებში დღეში 100 მგ დოზის მიღებისას). ელთრომბოპაგის მუტაგენური ან კლასტოგენური თვისებები არ გამოვლენილა ვირთაგვებში ჩატარებულ ბაქტერიული მუტაციის ანალიზში ან ორ in vivo ანალიზში (მიკრობირთვული და დაუგეგმავი DNA სინთეზი, Cmax-ის მიხედვით კლინიკური ზემოქმედება 10-ჯერ მეტი იყო ვიდრე ITP-ის მქონე პაციენტებში დღეში 75 მგ დოზის მიღებისას და 7-ჯერ მეტი ვიდრე HCV-ის მქონე პაციენტებში დღეში 100 მგ დოზის მიღებისას). თაგვის ლიმფომას in vitro ანალიზში, ელთრომბოპაგი მარგინალურად დადებითი იყო (< 3-ჯერ გაიზარდა მუტაციის სიხშირე). აღნიშნული in vitro და in vivo ანალიზის შედეგები ადასტურებს, რომ რევოლეიდი არ წარმოადგენს გენოტოქსიურ რისკს ადამიანებისთვის.

რეპროდუქციური ტოქსიურობა

ელთრომბოპაგი არ ახდენს გავლენას მდედრი ვირთაგვების ფერტილურობაზე დღიური 20 მგ/კგ დოზებით (AUC-ის მიხედვით კლინიკური ზემოქმედება 2-ჯერ მეტი იყო, ვიდრე ITP-ის მქონე პაციენტებში დღეში 75 მგ დოზის მიღებისას და იგივე იყო, რაც HCV-ის მქონე პაციენტებში დღეში 100 მგ დოზის მიღებისას) მკურნალობისას. ელთრომბოპაგის გავლენა არ დაფიქსირებულა მამრი ვირთაგვების ფერტილურობაზე დღიური 40 მგ/კგ დოზებით მკურნალობისას, ეს არის ყველაზე მაღალი დოზა, რომელიც შემოწმდა (AUC-ის მიხედვით კლინიკური ზემოქმედება 3-ჯერ მეტი იყო, ვიდრე ITP-ის მქონე პაციენტებში დღეში 75 მგ დოზის მიღებისას და 2-ჯერ მეტი იყო, ვიდრე ქრონიკული C ჰეპატიტის მქონე პაციენტებში დღეში 100 მგ დოზის მიღებისას) (იხ. ნაწილი „რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალები და მამაკაცები“).

მოზარდ ცხოველებში ჩატარებული კვლევები

მეძუძურ, მოზრდილ ვირთაგვებში დაუშვებელი დოზების მიღებისას დაფიქსირდა თვალის დაბინდვის შემთხვევები. თუმცა დასაშვები დოზების მიღებისას თვალის დაბინდვის შემთხვევები არ დაფიქსირებულა (იხ. ნაწილი 13 „კლინიკამდელი უსაფრთხოების მონაცემები“ „უსაფრთხოების ფარმაკოლოგია და განმეორებითი დოზის ტოქსიურობა“). ვირთაგვებში არ მოიპოვება ისეთი მონაცემი, რაც დაადასტურებდა, რომ ელთრომბოპაგით მკურნალობა ზრდის ტოქსიურობის განვითარების რისკს პედიატრიულ პაციენტებში მოზრდილებთან შედარებით.

შეუსაბამობები

არ არის დადგენილი

შენახვის პირობები

იხილეთ დასაკეცი კოლოფი;.

რევოლეიდი არ გამოიყენება შეფუთვაზე მითითებული "ვარგისიანობის ვადის" გასვლის შემდეგ.

შეინახეთ რევოლეიდი ბავშვებისთვის მიუწვდომელ ადგილას.

გამოყენების და მოხმარების ინსტრუქციები

აპკით დაფარული ტაბლეტები

სპეციალური მოთხოვნები არ არსებობს.

პერორალური სუსპენზიის მოსამზადებელი ფხვნილი

ყურადღებით დაიცავით მოხმარების პროცედურები. მოერიდეთ პრეპარატთან პირდაპირ კონტაქტს, დაუყოვნებლივ დაიბანეთ საპნით და წყლით ის ადგილები, სადაც მოხვდა პრეპარატი. პერორალური სუსპენზიის მოსამზადებელი ფხვნილის წყალში გაზავების შემდეგ წარმოიქმნება მოწითალო-მოყავისფრო სუსპენზია.

პერორალური სუსპენზია გამოიყენება წყალში გასხნისთანავე, მაგრამ დასაშვებია შენახვა მაქსიმუმ 30 წუთის განმავლობაში.

დანიშნული პაკეტების შიგთავსი (რეკომენდებული დოზის მიხედვით) დაუმატეთ შესარევ ბოთლში, რომელშიც 20 მლ წყალია. დაახურეთ ბოთლს კუთხვილი სახურავი, რომელზეც შესაძლებელი იქნება შპრიცის დამაგრება და ფრთხილად შეანჯღრიეთ 20 წამის განმავლობაში. აქაფების თავიდან აცილების მიზნით ბოთლი არ შეანჯღრიოთ ძლიერად. ბოთლის შიგთავსი მთლიანად უნდა მიიღოს პაციენტმა თანმხლები პერორალური შპრიცით. გამხსნელ ბოთლში შეიძლება დარჩეს მცირეოდენი პრეპარატი, შესაბამისად ბოთლი კარგად უნდა გამოირეცხოს, რომ პაციენტმა მთლიანად მიიღოს დანიშნული დოზა. კიდევ 10 მგ წყალი უნდა დაემატოს გამხსნელ ბოთლში. ფრთხილად შერევის შემდეგ ბოთლის შიგთავსი მთლიანად უნდა მიიღოს პაციენტმა თანმხლები პერორალური შპრიცით.

განმეორებით არ გამოიყენოთ პერორალური შპრიცი. რევოლეიდის პერორალური სუსპენზიის ყოველი დოზის მომზადებისას უნდა გამოიყენოთ მხოლოდ ახალი პერორალური შპრიცი.

გაცემის წესი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი - II , გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით