ფარმაცევტული პროდუქტის სამედიცინო გამოყენების ინსტრუქცია

ფორქსიგა

Forxiga

საერთაშორისო არაპატენტური დასახელება - დაპაგლიფლოზინი (Dapagliflozin)

წამლის ფორმა

აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

შემადგენლობა:

ყოველი ტაბლეტი შეიცავს 12.30მგ დაპაგლიფლოზინის პროპანდიოლს, 10მგ დაპაგლიფლოზინის ექვივალენტური რაოდენობით.

შემავსებლები:

ტაბლეტის ბირთვი:

მიკროკრისტალური ცელულოზა (E460i)

ლაქტოზა კროსპოვიდონი (E1201)

სილიციუმის დიოქსიდი (E551) მაგნიუმის სტეარატი (E470b) გარსის შემადგენლობა:

პოლივინილის სპირტი (E1203) ტიტანის დიოქსიდი (E171) მაკროგოლი 3350 (E1521) ტალკი (E553b)

რკინის ყვითელი ოქსიდი (E172)

აღწერა

ყვითელი, ორმხრივ ამოზნექილი, დაახლოებით 1.1 x 0.8სმ დიაგონალზე, რომბის ფორმის, შემოგარსული ტაბლეტები, ერთ მხარეს გრავირებით „10“, მეორე მხარეს - „1428“.

თერაპიული ჩვენება

ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტი

ფორქსიგა ნაჩვენებია მოზრდილებში არასაკმარისად კონტროლირებული ტიპი 2 დიაბეტის სამკურნალოდ დიეტისა და ვარჯიშის დამხმარე საშუალებად მონოთერაპიის სახით, როდესაც მეტფორმინის მიღება აუტანლობის გამო მიზანშეწონილი არ არის და ტიპი 2 დიაბეტის სამკურნალო სხვა პროდუქტებთან კომბინაციაში.

კვლევების შედეგებისთვის კომბინაციურ თერაპიებთან, გლიკემიურ კონტროლზე წამლის ეფექტებთან, კარდიოვასკულურ და თირკმლის მხრივ მოვლენებთან დაკავშირებით და შესწავლილი პოპულაციების შესახებ ინფორმაციისთვის იხილეთ „განსაკუთრებული გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისას", „ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და წამლისმიერი ურთიერთქმედების სხვა ფორმები“,

„ფარმაკოდინამიური ეფექტები". გულის უკმარისობა

ფორქსიგა ნაჩვენებია მოზრდილებში დაქვეითებული განდევნის ფრაქციის მქონე სიმპტომური გულის ქრონიკული უკმარისობის მკურნალობისთვის.

თირკმლის ქრონიკული დაავადება

ფორქსიგა ნაჩვენებია მოზრდილებში თირკმლის ქრონიკული დაავადების მკურნალობისთვის.

დოზირება და მიღების მეთოდი დოზირება

ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტი

რეკომენდებული დოზა არის 10მგ დაპაგლიფლოზინი დღეში ერთხელ.

როდესაც დაპაგლიფლოზინი გამოიყენება ინსულინთან ან ინსულინის სეკრეციის დამაჩქარებელ საშუალებებთან ერთად, როგორიცაა სულფონილშარდოვანა, ჰიპოგლიკემიის რისკის შემცირებისთვის შეიძლება გამოყენებული იყოს ინსულინის ან მისი სეკრეციის დამაჩქარებლის უფრო დაბალი დოზა (იხ. „ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და წამლისმიერი ურთიერთქმედების სხვა ფორმები“, „არასასურველი ეფექტები“).

გულის უკმარისობა

რეკომენდებული დოზაა 10მგ დაპაგლიფლოზინი ერთხელ დღეში.

DAPA-HF კვლევის დროს დაპაგლიფლოზინი დაინიშნა გულის უკმარისობის სხვა თერაპიებთან ერთად (იხილეთ თავი: „ფარმაკოდინამიური ეფექტები“).

თირკმლის ქრონიკული დაავადება

რეკომენდებული დოზაა 10მგ დაპაგლიფლოზინი ერთხელ დღეში.

DAPA-CKD კვლევის დროს დაპაგლიფლოზინი დაინიშნა თირკმლის ქრონიკული დაავადების სხვა თერაპიებთან ერთად (იხილეთ თავი: „ფარმაკოდინამიური ეფექტები“).

განსაკუთრებული პოპულაციები თირკმლის დაზიანება

დოზის ცვლილება საჭირო არ არის თირკმლის ფუნქციიდან გამომდინარე.

შეზღუდული გამოცდილების გამო, დაპაგლიფლოზინით მკურნალობის დაწყება არ არის რეკომენდირებული პაციენტებში გფს მაჩვენებლით < 25 მლ/წთ.

ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებში, დაპაგლიფლოზინის გლუკოზის დამაქვეითებელი ეფექტურობა მცირდება, როდესაც გლომერულური ფილტრაციის სიჩქარე (გფს) არის < 45 მლ/წთ და ეფექტი სავარაუდოდ არ იარსებებს თირკმლის ფუნქციის მძიმე დარღვევების მქონე პაციენტებში. შესაბამისად, გფს-ის 45 მლ/წთ-ზე დაბალ მაჩვენებლამდე დავარდნის შემთხვევაში, ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებში განხილული უნდა იქნას გლუკოზის დამაქვეითებელი დამატებითი მკურნალობა, თუ უკეთესი გლიკემიური კონტროლი არის საჭირო (იხ. „განსაკუთრებული გაფრთხილებები და უსაფრთხოების

ზომები გამოყენებისას", „არასასურველი ეფექტები“, „ფარმაკოდინამიური ეფექტები“,

„ფარმაკოკინეტიკური ეფექტები“ ).

ღვიძლის დაზიანება

დოზის ცვლილება აუცილებელი არ არის ღვიძლის მსუბუქი და საშუალო უკმარისობის მქონე პაციენტებში. ღვიძლის მწვავე უკმარისობის შემთხვევაში საწყისი რეკომენდებული დოზაა 5მგ. კარგი ტოლერანტობის შემთხვევაში დოზა შეიძლება 10მგ-მდე გაიზარდოს (იხ.

„განსაკუთრებული გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისას",

„ფარმაკოკინეტიკური ეფექტები“ ).

ხანდაზმული პაციენტები (≥ 65 წელი)

არ არსებობს რეკომენდაცია ასაკის მიხედვით დოზის ცვლილების შესახებ.

პედიატრიული პოპულაცია

0-<18 წლის ბავშვებში დაპაგლიფლოზინის უსაფრთხოება და ეფექტურობა ჯერ დადგენილი არ არის. მონაცემები ხელმისაწვდომი არ არის.

მიღების მეთოდი

ფორქსიგას მიღება შეიძლება პერორალურად დღეში ერთხელ, დღის ნებისმიერ დროს, საკვებთან ერთად ან მის გარეშე. ტაბლეტები უნდა გადაიყლაპოს მთლიანად.

უკუჩვენება

მომატებული მგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე შემავსებლის მიმართ. განსაკუთრებული გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისას

თირკმლის დაზიანება

შეზღუდული გამოცდილების გამო, დაპაგლიფლოზინით მკურნალობის დაწყება არ არის რეკომენდირებული პაციენტებში გფს მაჩვენებლით <25 მლ/წთ.

დაპაგლიფლოზინის გლუკოზის დამაქვეითებელი ეფექტურობა დამოკიდებულია თირკმლის ფუნქციაზე, და მცირდება პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ გფს <45 მლ/წთ და შეიძლება არ არსებობდეს თირკმლის მძიმე უკმარისობის შემთხვევაში (იხ. „დოზირება და მიღების მეთოდი“, „ფარმაკოდინამიკური ეფექტები“, „ფარმაკოკინეტიკური ეფექტები“).

ერთ კვლევაში ტიპი 2 დიაბეტით დაავადებულ პაციენტებში თირკმლის საშუალო უკმარისობით (გფს < 60მლ/წთ), პლაცებოსთან შედარებით დაპაგლიფლოზინით მკურნალობის შედეგად უფრო მეტ პაციენტს განუვითარდა გვერდითი ეფექტები - კრეატინინის, ფოსფორის, პარათიროიდული ჰორმონის (პთჰ) მომატება და ჰიპოტენზია.

ღვიძლის დაზიანება

არსებობს ღვიძლის ფუნქციის დარღვევების მქონე პაციენტებში კლინიკური კვლევების შეზღუდული გამოცდილება. დაპაგლიფლოზინის ექსპოზიცია იზრდება ღვიძლის მწვავე

უკმარისობის მქონე პაციენტებში (იხ. „დოზირება და მიღების მეთოდი“,

„ფარმაკოკინეტიკური ეფექტები“).

გამოყენება პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ მოცირკულირე სისხლის მოცულობის შემცირების და/ან ჰიპოტენზიის მომატებული რისკი

მოქმედების მექანიზმის გამო დაპაგლიფლოზინი ზრდის დიურეზს, რამაც შესაძლოა სისხლის წნევა მცირედ დააქვეითოს, რაც კვლევებშიც დადგინდა (იხ. „ფარმაკოდინამიური ეფექტები“). ეს შეიძლება უფრო ძლიერად გამოვლინდეს სისხლში გლუკოზის ძალიან მაღალი კონცენტრაციის შემთხვევაში.

სიფრთხილის გამოჩენაა საჭირო იმ პაციენტებში, რომლებიც იტარებენ ანტიჰიპერტენზიულ მკურნალობას, ჰიპოტენზიის მქონე ან ხანდაზმულ პირებში.

თანმხლები მდგომარეობისას, რომელმაც შეიძლება მოცირკულირე სისხლის მოცულობის დაქვეითება გამოიწვიოს (მაგ. კუჭ-ნაწლავის დაავადება), რეკომენდებულია მოცულობითი სტატუსის (მაგ. ფიზიკალური გამოკვლევა, სისხლის წნევის გაზომვა, ლაბორატორიული ტესტები მათ შორის ჰემატოკრიტი და ელექტროლიტები) ინტენსიური მონიტორინგი. მდგომარეობის გამოსწორებამდე დაპაგლიფლოზინით თერაპიის დროებითი შეწყვეტა რეკომენდებულია პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ მოცირკულირე სისხლის მოცულობის დაქვეითება (იხ. „არასასურველი ეფექტები“).

დიაბეტური კეტოაციდოზი

ნატრიუმ-გლუკოზის კოტრანსპორტერი 2-ის (SGLT2) ინჰიბიტორების, მათ შორის დაპაგლიფლოზინით მკურნალობისას აღწერილია დიაბეტური კეტოაციდოზის (DKA) იშვიათი შემთხვევები, სიცოცხლისათვის საშიში და ფატალური შემთხვევების ჩათვლით. რიგ შემთხვევებში, მდგომარეობის გამოვლინება იყო ატიპური მხოლოდ ზომიერად მომატებული გლუკოზის მაჩვენებლით სისხლში, რომელიც 14 მმოლ/ლ-ზე (250 მგ/დლ) ქვემოთ იყო.

დიაბეტური კეტოაციდოზის რისკი უნდა იქნას განხილული როგორც არასპეციფიური სიმპტომების ერთობლიობის გამოვლინება, როგორიცაა: გულისრევა, ღებინება, ანორექსია, ტკივილი მუცლის არეში, მომატებული წყურვილის შეგრძნება, სუნთქვის გაძნელება, კონფუზია, უჩვეულო დაღლილობა ან ძილიანობა. პაციენტები უნდა შეფასდეს კეტოაციდოზზე დაუყოვნებლივ ასეთი სიმპტომების განვითარებისას სისხლში გლუკოზის დონის მიუხედავად.

პაციენტებში, რომლებშიც DKA-ზე მიიტანეს ეჭვი ან დადასტურდა ეს დაავადება, დაპაგლიფლოზინით მკურნალობა უნდა შეწყდეს დაუყოვნებლივ.

მკურნალობა უნდა შეწყდეს პაციენტებში, რომლებიც ჰოსპიტალიზირებული არიან მნიშვნელოვანი ქირურგიული პროცედურების ან მწვავე სერიოზული დაავადებების გამო. ამ პაციენტებში რეკომენდებულია კეტონების კონტროლი. უპირატესობა უნდა მიენიჭოს კეტონების დონის განსაზღვრას სისხლში, ვიდრე შარდში. დაპაგლიფლოზინით მკურნალობა შეიძლება განახლდეს, როდესაც კეტონების დონე ნორმალური იქნება და პაციენტის მდგომარეობა დასტაბილურდება.

დაპაგლიფლოზინის დაწყებამდე, გასათვალისწინებელია პაციენტის ანამნეზში ის ფაქტორები, რომლებიც შეიძლება ქმნიდეს კეტოაციდოზისადმი წინასწარ განწყობას.

DKA-ის უფრო მაღალი რისკის მქონე პაციენტები გულისხმობს პაციენტებს დაბალი ბეტა- უჯრედული ფუნქციის რეზერვით (მაგ. ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტები დაბალი C- პეპტიდით ან ლატენტური აუტოიმუნური დიაბეტით მოზრდილებში (LADA) ან პაციენტები პანკრეატიტით ანამნეზში) ან პაციენტებს ისეთი მდგომარეობებით, რომლებიც იწვევს საკვების შეზღუდულ მიღებას ან მძიმე დეჰიდრატაციას, პაციენტებს, რომელთათვისაც ინსულინის დოზები შემცირებულია და პაციენტებს ინსულინის მიღების გაზრდილი მოთხოვნილებით, რაც განპირობებულია მწვავე დაავადებით, ქირურგიული ჩარევით ან ალკოჰოლის ჭარბი მოხმარებით.

ნატრიუმ-გლუკოზის კოტრანსპორტერი 2-ის (SGLT2) ინჰიბიტორები სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ ამ პაციენტებში.

SGLT2 ინჰიბიტორით მკურნალობის განახლება პაციენტებში, რომლებსაც განუვითარდათ დიაბეტური კეტოაციდოზი SGLT2 ინჰიბიტორით მკურნალობისას, არ არის რეკომენდებული, ვიდრე რეალური მაპროვოცირებელი ფაქტორი არ იქნება იდენტიფიცირებული და ალაგებული.

ტიპი 1 შაქრიანი დიაბეტის კვლევებში, სადაც გამოყენებული იყო დაპაგლიფლოზინი, დიაბეტური კეტოაციდოზი დაფიქსირდა ხშირად. დაპაგლიფლოზინი არ უნდა გამოიყენონ ტიპი 1 დიაბეტის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ.

საშარდე სისტემის ინფექციები

შარდში გლუკოზის ექსკრეცია შეიძლება დაკავშირებული იყოს საშარდე გზების ინფექციასთან; აქედან გამომდინარე, დაპაგლიფლოზინის დროებითი შეწყვეტა შეიძლება გაითვალისწინონ პიელონეფრიტის ან უროსეფსისის მკურნალობის დროს.

ხანდაზმული პაციენტები (≥65 წელი)

ხანდაზმულ პაციენტებში უფრო მაღალია მოცირკულირე სისხლის მოცულობის შემცირების რისკი და მეტადაა მოსალოდნელი რომ მკურნალობდნენ დიურეტიკებით.

ხანდაზმულ პაციენტებში უფრო მოსალოდნელია თირკმლის ფუნქციის დაზიანება და/ან ანტი-ჰიპერტენზიული სამკურნალო პროდუქტების მიღება, რომლებმაც შეიძლება თირკმლის ფუნქციის ცვლილება გამოიწვიოს, როგორიცაა ანგიოტენზინ-გარდამქმნელი ფერმენტის ინჰიბიტორები (აგფ-1) და ანგიოტენზინ II ტიპი 1 რეცეპტორების ბლოკერები (ARB). თირკმლის ფუნქციასთან დაკავშირებული რეკომენდაციები ერთნაირია ხანდაზმულ და სხვა პაციენტებში (იხ. „დოზირება და მიღების მეთოდი“, „განსაკუთრებული გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისას", „არასასურველი ეფექტები“,

„ფარმაკოდინამიური ეფექტები“).

გულის უკმარისობა

გამოცდილება დაპაგლიფლოზინის NYHA-ს IV კლასის დროს გამოყენებისას შეზღუდულია.

თირკმლის ქრონიკული დაავადება

თირკმლის ქრონიკული დაავადების მკურნალობისთვის დაპაგლიფლოზინის გამოყენებასთან დაკავშირებით გამოცდილება არ არსებობს დიაბეტის არმქონე პაციენტებში, რომლებსაც ალბუმინურია არ აღენიშნებათ. ალბუმინურიის მქონე პაციენტებმა შესაძლოა დაპაგლიფლოზინით მკურნალობისგან მეტი სარგებელი მიიღონ.

შარდის ლაბორატორიული შემოწმება

თავისი მოქმედების მექანიზმის გამო პაციენტებში, რომლებიც ფორქსიგას იღებენ, შარდში გლუკოზის ანალიზის შედეგი დადებითი იქნება.

ლაქტოზა

ტაბლეტები შეიცავს უწყლო ლაქტოზას. პაციენტებმა, რომლებსაც აღენიშებათ გალაქტოზას აუტანლობის იშვიათი მემკვიდრული პრობლემელი, ლაპპა ლაქტაზას დეფიციტი ან გლუკოზა- გალაქტოზას მალაბსორბცია, ეს სამკურნალო პროდუქტი არ უნდა მიიღონ.

ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და წამლისმიერი ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ფარმაკოდინამიური ურთიერთქმედება

დიურეზული საშუალებები

დაპაგლიფლოზინი შეიძლება აძლიერებდეს თიაზიდური და მარყუჟოვანი დიურეტიკების დიურეზულ ეფექტს და ზრდიდეს გაუწყლოების და არტერიული ჰიპოტენზიის რისკს (იხ.

„განსაკუთრებული გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისას").

ინსულინი და ინსულინის სეკრეციის გამაძლიერებელი საშუალებები

ინსულინი და ინსულინის სეკრეციის გამაძლიერებელი საშუალებები, როგორიცაა სულფონილშარდოვანა, ჰიპოგლიკემიას იწვევს. აქედან გამომდინარე, დაპაგლიფლოზინთან კომბინაციაში გამოყენებისას ჰიპოგლიკემიის რისკის შემცირებისთვის შეიძლება საჭირო გახდეს ამ საშუალებების უფრო დაბალი დოზის მიღება (იხ.„დოზირება და მიღების მეთოდი“,

„არასასურველი ეფექტები“).

ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება

დაპაგლიფლოზინის მეტაბოლიზმი ძირითადად ხორციელდება გლუკურონიდული კონიუგაციით, რომლის მედიატორიც არის UDP გლუკურონილტრანსფერაზა (UGT1A9).

In Vitro კვლევებში დაპაგლიფლოზინი არ აინჰიბირებდა ციტოქრომ P450 იზოფერმენტებს

CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, და არ აინდუცირებდა

იზოფერმენტებს CYP1A2, CYP2B6 ან CYP3A4. ამასთან დაკავშირებით მოსალოდნელი არ არის დაპაგლიფლოზინის გავლენა თანმხლები პრეპარატების მეტაბოლურ კლირენსზე, რომლებიც ამ ენზიმების მოქმედებით მეტაბოლიზდება.

სხვა სამკურნალო პრეპარატების ეფექტი დაპაგლიფლოზინზე

ურთიერთქმედების კვლევებმა ჯანმრთელი მოხალისეების მონაწილეობით, რომლებიც ძირითადად იღებდნენ პრეპარატის ერთჯერად დოზას, აჩვენა, რომ მეტფორმინი, პიოგლიტაზონი, სიტაგლიპტინი, გლიმეპირიდი, ვოგლიბოზა, ჰიდროქლორთიაზიდი, ბუმეტანიდი, ვალსარტანი ან სიმვასტატინი გავლენას არ ახდენს დაპაგლიფლოზინის ფარმაკოკინეტიკაზე.

დაპაგლიფლოზინის და რიფამპიცინის ერთად მიღების შემდეგ, რომელიც არის სხვადასხვა აქტიური ტრანსპორტერის და ფერმენტის ინდუქტორი, რომელთა საშუალებითაც ხდება

პრეპარატების მეტაბოლიზმი, აღინიშნა დაპაგლიფლოზინის სისტემური ექსპოზიციის (AUC) 22%-ით დაქვეითება, თირკმლის მიერ გამოყოფილი გლუკოზის რაოდენობაზე მნიშვნელოვანი კლინიკური გავლენის გარეშე. პრეპარატის დოზის კორექცია რეკომენდებული არ არის. სხვა ინდუქტორებთან (მაგ, კარბამაზეპინი, ფენიტოინი, ფენობარბიტალი) ერთად გამოყენებისას კლინიკურად მნიშვნელოვანი გავლენა მოსალოდნელი არ არის.

დაპაგლიფლოზინის და მეფენამის მჟავას (UGT1A9 ინჰიბიტორი) ერთად გამოყენებისას აღინიშნა დაპაგლიფლოზინის სისტემური ექსპოზიციის 55%-ით მატება, დღის განმავლობაში თირკმელებით გამოყოფილი გლუკოზის რაოდენობაზე კლინიკურად მნიშვნელოვანი გავლენის გარეშე. პრეპარატის დოზის კორექცია რეკომენდებული არ არის.

დაპაგლიფლოზინის გავლენა სხვა სამკურნალო პრეპარატებზე

დაპაგლიფლოზინმა შეიძლება გაზარდოს ლითიუმის რენალური ექსკრეცია და სისხლში ლითიუმის დონე შეიძლება შემცირდეს.

მიზანშეწონილია შრატში ლითიუმის კონცენტრაციის მონიტორინგი დაპაგლიფლოზინით მკურნალობის დაწყების შემდეგ და დოზის ცვლილებისას. პაციენტი უნდა გაიგზავნოს ლითიუმის დამნიშვნელ ექიმთან შრატში ლითიუმის კონცენტრაციის მონიტორინგის მიზნით.

ურთიერთქმედების კვლევებში ჯანმრთელი მოხალისეების მონაწილეობით, რომლებიც ძირითადად იღებდნენ პრეპარატის ერთჯერად დოზას, დაპაგლიფლოზინი გავლენას არ ახდენდა მეტფორმინის, პიოგლიტაზონის, სიტაგლიპტინის, გლიმეპირიდის, ჰიდროქლორთიაზიდის, ბუმეტანიდის, ვალსარტანის, დიგოქსინის (P-gp სუბსტრატი) ან ვარფარინის (S ვარფარინი, იზოფერმენტ CYP2C9 სუბსტრატი) ფარმაკოკინეტიკაზე ან ანტიკოაგულაციურ ეფექტზე, რომელიც ფასდება საერთაშორისო ნორმალიზებული შეფარდებით. დაპაგლიფლოზინის 20მგ-ს და სიმვასტატინის (იზოფერმენტ CYP3A4 სუბსტრატი) ერთჯერადი დოზის გამოყენება იწვევდა სიმვასტატინის AUC–ს 19% ხოლო სიმვასტატინის მჟავას AUC–ს 31%-ით მომატებას. სიმვასტატინის და სიმვასტატინის მჟავას ექსპოზიციის მომატება არ ითვლება კლინიკურად მნიშვნელოვნად.

1,5-ანჰიდროგლუციტოლის (1,5-AG) რაოდენობრივ ანალიზთან გადაფარვა

1,5-AG რაოდენობრივი ანალიზით გლიკემიური კონტროლის მონიტორინგი არ არის რეკომენდებული იქიდან გამომდინარე, რომ 1,5-AG მაჩვენებლები არასარწმუნოა გლიკემიური კონტროლის შესაფასებისთვის იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ SGLT2 ინჰიბიტორებს. გლიკემიური კონტროლის მონიტორინგისთვის სასურველია ალტერნატიული მეთოდები გამოიყენოთ.

პედიატრიული პოპულაცია

ურთიერთქმედების კვლევები ჩატარდა მხოლოდ მოზრდილებში.

ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია ორსულობა

არ არსებობს ორსულ ქალებში დაპაგლიფლოზინის გამოყენების მონაცემები. ვირთხების კვლევებმა გამოავლინა თირკმელზე ტოქსიური ზემოქმედება დროის პერიოდში, რომელიც

შეესაბამება ადამიანის ორსულობის მეორე და მესამე ტრიმესტრს. აქედან გამომდინარე, ორსულობის მეორე და მესამე ტრიმესტრის დროს დაპაგლიფლოზინის გამოყენება რეკომენდებული არ არის.

ორსულობის დადგენის შემთხვევაში დაპაგლიფლოზინით მკურნალობა უნდა შეწყდეს

ძუძუთი კვება

უცნობია, დაპაგლიფლოზინი და/ან მისი მეტაბოლიტები გამოიყოფა თუ არა რძეში. ცხოველებში არსებულმა ფარმაკოდინამიურმა/ტოქსიკოლოგიურმა მონაცემებმა გამოავლინა რძეში დაპაგლიფლოზინის/მეტაბოლიტების ექსკრეცია, აგრეთვე ფარმაკოლოგიური ეფექტები შთამომავლობაზე. არ შეიძლება ახალშობილებში/ჩვილებში არსებული რისკის გამორიცხვა. დაპაგლიფლოზინი არ უნდა გამოიყენონ ძუძუთი კვების დროს.

ფერტილობა

ადამიანების ფერტილობაზე დაპაგლიფლოზინის ეფექტი შესწავლილი არ არის. მამრ და მდედრ ვირთაგვებში დაპაგლიფლოზინმა არ გამოავლინა ფერტილობაზე ეფექტები არც ერთ ტესტირებულ დოზაზე.

გავლენა ავტომობილის მართვის და მექანიზმების გამოყენების უნარზე

ფორქსიგა არ ახდენს მნიშვნელოვან გავლენას ავტომობილის მართვის და მექანიზმების გამოყენების უნარზე. პაციენტები უნდა გააფრთხილონ ჰიპოგლიკემიის რისკის შესახებ დაპაგლიფლოზინის სულფონილშარდოვანას ან ინსულინთან კომბინაციაში გამოყენებისას.

არასასურველი ეფექტები უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტი

ტიპი 2 დიაბეტთან დაკავშირებულ კლინიკურ კვლევებში დაპაგლიფლოზინით მკურნალობა

15,000-ზე მეტ პაციენტს ჩაუტარდა.

უსაფრთხოების და ამტანობის პირველადი შეფასება ჩატარდა 13 მოკლევადიანი (24 კვირამდე ხანგრძლივობის) პლაცებო-კონტროლირებული კვლევის პრე-სპეციფიციურ ჯამურ ანალიზში, 2360 სუბიექტის მონაწილეობით 10მგ დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და 2295 პლაცებოს ჯგუფში.

ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებში დაპაგლიფლოზინის კარდიოვასკულური გამოსავლების შემსწავლელ კვლევაში (DECLARE კვლევა, იხილეთ „ფარმაკოდინამიური ეფექტები“), 8,574 პაციენტი იღებდა 10 მგ დაპაგლიფლოზინს და 8,569 იღებდა პლაცებოს, ექსპოზიციის საშუალო დროით 48 თვე. ჯამში დაპაგლიფლოზინთან ექსპოზიცია 30,623 პაციენტი-წელი იყო.

სხვადასხვა კლინიკურ კვლევაში ყველაზე ხშირად აღწერილი გვერდითი რეაქცია იყო გენიტალური ინფექციები.

გულის უკმარისობა

კარდიოვასკულურ გამოსავალზე დაპაგლიფლოზინის ზემოქმედების შემსწავლელ კვლევაში, რომელიც ჩატარდა გულის უკმარისობის მქონე პაციენტებში დაქვეითებული განდევნის ფრაქციით (DAPA-HF კვლევა), 2,368 პაციენტს უმკურნალეს 10მგ დაპაგლიფლოზინით და 2,368 პაციენტს პლაცებოთი საშუალო მიღების დროის პერიოდში, რომელიც შეადგენდა 18

თვეს. პაციენტთა პოპულაცია მოიცავდა პაციენტებს, ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტით და დიაბეტის გარეშე და პაციენტებს, რომელთა eGFR ≥ 30 მლ/წთ/1.73 m2.

დაპაგლიფლოზინის საერთო უსაფრთხოების პროფილი გულის უკმარისობის მქონე პაციენტებში შეესაბამებოდა დაპაგლიფლოზინის ცნობილ უსაფრთხოების პროფილს.

თირკმლის ქრონიკული დაავადება

თირკმლის მხრივ გამოსავალზე დაპაგლიფლოზინის ზემოქმედების შემსწავლელ კვლევაში, რომელიც ჩატარდა თირკმლის ქრონიკული დაავადების მქონე პაციენტებში (DAPA-CKD), 2,149 პაციენტს უმკურნალეს 10 მგ დაპაგლიფლოზინით და 2,149 პაციენტს პლაცებოთი, ექსპოზიციის საშუალო პერიოდით - 27 თვე. პაციენტთა პოპულაცია მოიცავდა მე-2 ტიპის დიაბეტის მქონე პაციენტებს და პაციენტებს დიაბეტის გარეშე, eGFR მაჩვენებლით ³ 25-დან £

75 მლ/წთ/1.73მ2-მდე და ალბუმინურიით (შარდში ალბუმინის კრეატინინთან შეფარდება [UACR] ³ 200 და £ 5000 მგ/გ). მკურნალობა გრძელდებოდა eGFR-ის 25 მლ/წთ/1.73მ2-ზე დაბალ დონემდე ვარდნის შემთხვევაში.

თირკმლის ქრონიკული დაავადების მქონე პაციენტებში დაპაგლიფლოზინის უსაფრთხოების ზოგადი პროფილი დაპაგლიფლოზინისთვის ცნობილ უსაფრთხოების პროფილს შეესაბამებოდა.

არასასურველი რეაქციების სია ცხრილის სახით

ქვემოთ წარმოდგენილია პლაცებო-კონტროლირებულ კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირებული არასასურველი რეაქციები. არც ერთი არ იყო დამოკიდებული პრეპარატის დოზაზე. არასასურველი რეაქციების სიხშირე წარმოდგენილია სიხშირის და ორგანოთა სისტემის კლასის (SOC) მიხედვით. სიხშირე წარმოდგენილია შემდეგი გრადაციით: ძალიან ხშირი (≥1/10), ხშირი (≥1/100, <1/10), ნაკლებად ხშირი (≥1/1000, <1/100), იშვიათი (≥1/10000,

<1/1000), ძალიან იშვიათი (<1/10000) და დაუზუსტებელი სიხშირის (შეფასება შეუძლებელია მიღებული მონაცემების მიხედვით).

ცხრილი 1. არასასურველი რეაქციები პლაცებო-კონტროლირებულ კლინიკურ კვლევებშია და პოსტპარკეტინგულ გამოცდილებაში

სისტემის და ორგანოთა კლასი | ძალიან ხშირი | ხშირი* | ნაკლებად ხშირი** | იშვიათი
---|---|---|---|---
ინფექციები და ინვაზიები | | ვულვოვაგინიტი, ბალანიტი და | სოკოვანი ინფექცია** |
| სასქესო |
| ორგანოების |
| მსგავსი ინფექციები |
| ბ,გ |
| საშარდე გზების |
| ინფექცია ბ |
მეტაბოლიზმის და კვების დარღვევები | ჰიპოგლიკემია (სულფონილშარდო ვანას | | მოცირკულირე სისხლის | დიაბეტური კეტოაციდოზ ი (როდესაც

სისტემის და ორგანოთა კლასი | ძალიან ხშირი | ხშირი* | ნაკლებად ხშირი** | იშვიათი
---|---|---|---|---
| წარმოებულებთან | | მოცულობის | გამოიყენება
ან ინსულინთან | დაქვეითება ბ,ე | ტიპი 2
ერთად მიღებისას) ბ | წყურვილი** | შაქრიანი
| | დიაბეტის
| | დროს)ბ,ი, ლ
ნერვული სისტემის დარღვევები | | თავბრუსხვევა | |
დარღვევები კუჭ- ნაწლავის ტრაქტის მხრივ | | | ყაბზობა** პირის სიმშრალე** |
დარღვევები კანისა და კანქვეშა ქსოვილების მხრი ვ | | გამონაყარი კ | |
ძვალ-კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები | | ზურგის ტკივილი* | |
დარღვევები თირკმლის და საშარდე გზების მხრივ | | დიზურია პოლიურია*, ვ | ნიქტურია* |
რეპროდუქციული სისტემის და სარძევე ჯირკვლის დარღვევები | | | ვულვოვაგინალურ ი ქავილი** გენიტალური ქავილი** |
კვლევები | | ჰემატოკრიტის | სისხლში |
| მომატებაზ | კრეატინინის
| კრეატინინის | მომატება
| თირკმლისმიერი | მკურნალობის
| კლირენსის | ინიცირებისას**,ბ
| დაქვეითება | სისხლში
| მკურნალობის | შარდოვანას
| ინიცირებისასბ | მომატება**
| დისლიპიდემიათ | წონის კლება**

ა -ცხრილში წარმოდგენილია პრეპარატის გამოყენების მონაცემები 24 კვირამდე (ხანმოკლე თერაპია) დამატებითი ჰიპოგლიკემიური პრეპარატის გამოყენების მიუხედავად.

ბ - დამატებითი ინფორმაციის მისაღებად იხილეთ ქვემოთ შესაბამისი ქვეთავი.

გ - ვულვოვაგინიტი, ბალანიტი და სასქესო ორგანოების მსგავსი ინფექციები მოიცავს, მაგალითად, შემდეგ წინასწარგანსაზღვრულ წარმოდგენილ ტერმინებს: ვულვოვაგინალური სოკოვანი ინფექცია, ვაგინალური ინფექცია, ბალანიტი, სასქესო ორგანოების სოკოვანი ინფექცია, ვულვოვაგინალური კანდიდოზი, ვულვოვაგინიტი, კანდიდოზური ბალანიტი, გენიტალური კანდიდოზი, სასქესო ორგანოების ინფექციები, სასქესო ორგანოების ინფექციები მამაკაცებში, ასოს ინფექციები, ვულვიტი, ბაქტერიული ვაგინიტი, ვულვის აბსცესი.

დ - საშარდე ტრაქტის ინფექცია მოიცავს შემდეგ წარმოდგენილ ტერმინებს, რომლებიც ჩამოთვლილია სიხშირის მიხედვით: საშარდე ტრაქტის ინფექცია, ცისტიტი, საშარდე ტრაქტის Escherichia-თი გამოწვეული ინფექცია, გენიტოურინარული ტრაქტის ინფექცია, პიელონეფრიტი, ტრიგონიტი, თირკმლის ინფექცია და პროსტატიტი.

ე - მოცირკულირე სისხლის მოცულობის შემცირება მოიცავს მაგალითად შემდეგ წინასწარგანსაზღვრულ სასურველ ტერმინებს: გაუწყლოება, ჰიპოვოლემია, არტერიული ჰიპოტენზია..

ვ - პოლიურია მოიცავს წარმოდგენილ ტერმინებს: პოლაკიურია, პოლიურია და დიურეზის გაძლიერება.

ზ - ჰემატოკრიტის მნიშვნელობის საშუალო ცვლილება საწყის მაჩვენებლებთან შედარებით შეადგენდა 2,30%-ს დაპაგლიფლოზინის 10მგ ჯგუფში და 0,33%-ს პლაცებოს ჯგუფში. ჰემატოკრიტის მნიშვნელობა >55% აღწერილი იყო სუბიექტების 1.3%-ში, რომლებსაც მკურნალობდნენ 10მგ დაპაგლიფლოზინით და პლაცებოს ჯგუფის 0.4%-ში.

თ - დაპაგლიფლოზინის 10მგ და პლაცებოს ჯგუფში საწყის მაჩვენებლებთან შედარებით შემდეგი მაჩვენებლების საშუალო პროცენტული ცვლილებები შეადგენდა: საერთო ქოლესტეროლი 2.5% 0.0%%-თან შედარებით; მსლპ ქოლესტეროლი; 6.0% 2.7%-თან შედარებით; დსლპ ქოლესტეროლი 2.9% -1.0%-%-თან შედარებით; ტრიგლიცერიდები –2.7% -0.7%-თან შედარებით;. ი - იხ. პარაგრაფი “განსაკუთრებული გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისას”

კ - პოსტმარკეტინგული დაკვირვების პერიოდში იდენტიფიცირდა გვერდითი მოვლენები.

გამონაყარი მოიცავს უპირატესად შემდეგ მდგომარეობებს , რომლების ჩამოთვლილია კლინიკურ კვლევებში გამოვლენის სიხშირის მიხედვით:

გამონაყარი, გენერალიზებული გამონაყარი, ქავილის გამომწვევი გამონაყარი, მაკულარული გამონაყარი, მაკულო -

პაპულური გამონაყარი, პუსტულარული გამონაყარი, ვეზიკულური და ერითემატოზული გამონაყარი.

პლაცებო-კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში აქტიურ და პლაცებო-თერაპიის ჯგუფში (დაპაგლიფლოზინი, N=5936,

საკონტროლო ჯგუფი, N=3403) გამონაყარის სიხშირე იყო ერთნაირი (1,4% და 1,4% შესაბამისად).

ლ - აღიწერა ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტების კარდიოვასკულური გამოსავლების კვლევაში (DECLARE). სიხშირე ეფუძნება წლიურ შემთხვევათა რიცხვს.

*აღნიშნულია პაციენტების ≥ 2%-ში, რომლებიც იღებდნენ დაპაგლიფლოზინს 10მგ დოზით და ≥ 1% -ით და მინიმუმ 3

სუბიექტით უფრო ხშირია, ვიდრე პლაცებოს ჯგუფში.

**მკვლევარის მიერ აღწერილია, როგორც საკვლევ მკურნალობასთან დაკავშირებული ან შესაძლოდ დაკავშირებული სუბიექტების ≥ 0.2% და ≥ 0.1% -ში და აღინიშნება მინიმუმ 3-ზე მეტ სუბიექტში დაპალიფლოზინის 10მგ-ის გამოყენებისას პლაცებოსთან შედარებით.

ცალკეული არასასურველი რეაქციების აღწერა

ვულვოვაგინიტი, ბალანიტი და სასქესო ორგანოების მსგავსი ინფექციები

უსაფრთხოების შემსწავლელი 13 კვლევის ჯამურ ანალიზში, ვულვოვაგინიტი, ბალანიტი და სასქესო ორგანოების მსგავსი ინფექციები აღნიშნულია პაციენტების 5,5% და 0,6%-ში, რომლებიც იღებდნენ შესაბამისად 10მგ დაპაგლიფლოზინსა და პლაცებოს. ინფექციების უმრავლესობა იყო სუსტი ან ზომიერად გამოხატული: სტანდარტული თერაპიის საწყისი კურსი იყო ეფექტური, რის გამოც პაციენტები იშვიათად წყვეტდნენ დაპაგლიფლოზინის მიღებას. ეს ინფექციები უფრო ხშირად ვითარდებოდა ქალებში (8,4% და 1,2% დაპაგლიფლოზინის და პლაცებოს მიღებისას), ხოლო რეციდივი უფრო ხშირი იყო ანამნეზში ამ ინფექციების მქონე პაციენტებში.

DECLARE კვლევაში, სერიოზული არასასურველი მოვლენების მქონე პაციენტების რიცხვი, გენიტალური ინფექციების სახით, იყო ცოტა და დაბალანსებული: 2-2 პაციენტი დაპაგლიფლოზინისა და პლაცებოს ჯგუფში.

DAPA-HF კვლევაში, არცერთ პაციენტს არ გამოუვლინდა გენიტალურ ინფექციებთან დაკავშირებული სერიოზული გვერდითი მოვლენა დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და ერთი შემთხვევა იყოს პლაცებოს ჯგუფში. 7 პაციენტს (0.3%) ჰქონდა გვერდითი მოვლენები, რამაც გამოიწვია პრეპარატის შეწყვეტა გენიტალური ინფექციების გამო დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და არცერთი შემთხვევა არ იყო პლაცებოს ჯგუფში.

DAPA-CKD კვლევაში, გენიტალური ინფექციების სერიოზული არასასურველი მოვლენები დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში გამოუვლინდა 3 (0.1%) პაციენტს და პლაცებოს ჯგუფში

არცერთს. დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში 3 (0.1%) პაციენტს აღენიშნა არასასურველი მოვლენა, რამაც გენიტალური ინფექციების გამო მკურნალობის შეწყვეტა გამოიწვია და არცერთი შემთხვევა არ იყო პლაცებოს ჯგუფში. გენიტალური ინფექციების სერიოზული არასასურველი მოვლენები ან არასასურველი მოვლენები, რომლებმაც გენიტალური ინფექციების გამო მკურნალობის შეწყვეტა გამოიწვია, არ გამოვლენილა დიაბეტის არმქონე არცერთ პაციენტში.

ჰიპოგლიკემია

ჰიპოგლიკემიის განვითარების სიხშირე დამოკიდებული იყო შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტების მონაწილეობით მიმდინარე კლინიკურ კვლევებში გამოყენებულ საბაზისო თერაპიის ტიპზე.

დაპაგლიფლოზინის კვლევაში მონოთერაპიის სახით, მეტფორმინთან კომბინირებულ თერაპიაში 102 კვირამდე მსუბუქი ჰიპოგლიკემიის განვითარების ეპიზოდების სიხშირე იყო მსგავსი (<5%) მკურნალობის ჯგუფებში პლაცებოს ჩათვლით. ყველა კვლევაში მძიმე ჰიპოგლიკემიის ეპიზოდები აღნიშნულია ნაკლებად ხშირად, მათი სიხშირე შეთავსებადი იყო დაპაგლიფლოზინის და პლაცებოს ჯგუფში. კვლევებში, რომლებშიც დამატებული იყო სულფონილშარდოვანათი და ინსულინით თერაპია, უფრო მაღალი იყო ჰიპოგლიკემიის სიხშირე (იხ. „ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და წამლისმიერი ურთიერთქმედების სხვა ფორმები“).

გლიმეპირიდის დამატებულ კვლევაში, 24-ე და 48-ე კვირებზე ჰიპოგლიკემიის მცირე ეპიზოდები უფრო ხშირად იყო აღწერილი ჯგუფში, რომელშიც გამოიყენებოდა 10მგ დაპაგლიფლოზინი და გლიმეპირიდი (6.0% და 7.9%), ვიდრე პლაცებოს და გლიმეპირიდის ჯგუფში (2.1% და 2.1%).

ინსულინის დამატებით მიმდინარე კვლევაში, მასშტაბური ჰიპოგლიკემიის ეპიზოდები აღწერილი იყო იმ სუბიექტების 0.5 და 1,0%-ში, რომლებსაც მკურნალობდნენ 10მგ დაპაგლიფლოზინით და ინსულინით 24-ე და 104-ე კვირას, და სუბიექტების 0.5%-ში, რომლებსაც მკურნალობდნენ პლაცებოთი და ინსულინით. 24-ე და 104-ე კვირას მცირე ჰიპოგლიკემიის ეპიზოდები აღწერილი იყო დაპაგლიფლოზინის და ინსულინის ჯგუფის 40.3% და 53.1% და პლაცებოს და ინსულინის ჯგუფის 34% და 41,6%-ში.

მეტფორმინის და სულფონილშარდოვანას დამატებით მიმდინარე კვლევაში 24-ე კვირისთვის ჰიპოგლიკემიის მასშტაბური ეპიზოდები აღწერილი არ იყო. ჰიპოგლიკემიის მცირე ეპიზოდები აღინიშნა სუბიექტების 12.8%-ში, რომლებიც იღებდნენ 10მგ დაპაგლიფლოზინს და მეტფორმინს და სულფონილშარდოვანას და სუბიექტების 3.7%-ში, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს, მეტფორმინს და სულფონილშარდოვანას.

DECLARE კვლევაში, მძიმე ჰიპოგლიკემიის რისკის მომატება, დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში პლაცებოსთან შედარებით, არ აღინიშნა და იყო დაპაგლიფლოზინით ნამკურნალებ 58 (0.7%) პაციენტში და პლაცებოთი ნამკურნალებ 83 (1.0%) პაციენტში.

DAPA-HF კვლევაში, ჰიპოგლიკემიის ძირითადი შემთხვევები აღწერილია 4 პაციენტში (0.2%) როგორც დაპაგლიფლოზინის, ასევე პლაცებოს სამკურნალო ჯგუფში და დაფიქსირდა მხოლოდ ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებში.

DAPA-CKD კვლევაში, მნიშვნელოვანი ჰიპოგლიკემიის მოვლენები აღწერილია 14 (0.7%) პაციენტში დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და 28 (1.3%) პაციენტში პლაცებოს ჯგუფში და დაფიქსირდა მხოლოდ ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებში.

მოცირკულირე სისხლის მოცულობის შემცირება

უსაფრთხოების შემსწავლელი 13-კვლევის ჯამურ ანალიზში, მოცირკულირე სისხლის მოცულობის შემცირების ნიშნები (გაუწყლოების, ჰიპოვოლემიის ან არტერიული ჰიპოტენზიის შესახებ შეტყობინებების ჩათვლით) აღინიშნა პაციენტების 1,1% და 0,7%-ში, რომლებიც შესაბამისად იღებდნენ 10მგ დაპაგლიფლოზინს და პლაცებოს; სერიოზული რეაქციები აღინიშნა პაციენტების <0,2%-ში და შედარებადი იყო დაპაგლიფლოზინის 10მგ და პლაცებოს ჯგუფებში (იხ. „განსაკუთრებული გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისას").

DECLARE კვლევაში, მოცირკულირე სისხლის მოცულობის შემცირებაზე მიმანიშნებელი მოვლენების მქონე პაციენტების რიცხვი მკურნალობის ჯგუფებს შორის იყო დაბალანსებული:

213 (2.5%) და 207 (2.4%) დაპაგლიფლოზინის და პლაცებოს ჯგუფებში, შესაბამისად. მოვლენები ზოგადად მკურნალობის ჯგუფებს შორის იყო დაბალანსებული ასაკობრივ, დიურეტიკებზე მყოფ, სისხლის წნევის და

ანგიოტენზინის გარდამქმნელი ენზიმის ინჰიბიტორების(ACE-I)/ ანგიოტენზინ II-ის რეცეპტორების 1-ლი ტიპის ბლოკატორების (ARB) თერაპიაზე მყოფ პაციენტთა ქვეჯგუფებში. პაციენტებში საბაზისო დონეზე eGFR < 60 მლ/წთ/1.73მ2, მოცირკულირე სისხლის მოცულობის შემცირებაზე მიმანიშნებელი სერიოზული არასასურველი მოვლენების რიცხვი დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში იყო 19, ხოლო პლაცებოს ჯგუფში 13.

DAPA-HF კვლევაში პაციენტების რაოდენობა მოვლენებით, რომლებიც მიუთითებდა ჰიპოვოლემიაზე იყო 170 (7.2%) დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და 153 (6.5%) პლაცებოს ჯგუფში. იყო მცირე რაოდენობის პაციენტები სერიოზული სიმპტომებით, რომლებიც მიუთითებდა ჰიპოვოლემიაზე დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში (23-თან [1.0%]) პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით შედარებით (38 [1.6%]). შედეგები მსგავსი იყო საწყის ეტაპზე დიაბეტის და ბაზისური ეტაპის eGFR არსებობის მიუხედავად.

DAPA-CKD კვლევაში, პაციენტთა რაოდენობა მოვლენებით, რომლებიც მიუთითებდა მოცირკულირე სისხლის მოცულობის შემცირებაზე, იყო 120 (5.6%) დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და 84 (3.9%) პლაცებოს ჯგუფში. დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში 16 (0.7%) პაციენტს გამოუვლინდა სერიოზული მოვლენები სიმპტომებით, რომლებიც სისხლის მოცულობის შემცირებაზე მიუთითებდა და პლაცებოს ჯგუფში მსგავსი მოვლენები აღენიშნა 15 (0.7%) პაციენტს.

დიაბეტური კეტოაციდოზი ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის დროს

DECLARE კვლევაში, ექსპოზიციის საშუალო დროით 48 თვე, დიაბეტური კეტოაციდოზის მოვლენები აღინიშნა 27 პაციენტში 10 მგ დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და 12 პაციენტში პლაცებოს ჯგუფში. მოვლენების განაწილება კვლევის პერიოდის მიხედვით თანაბარი იყო. დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში დიაბეტური კეტოაციდოზის მქონე 27 პაციენტიდან 22-ს მოვლენის დროისთვის პარალელურად იმყოფებოდა ინსულინოთერაპიაზე. ტიპი 2 შაქრიანი

დიაბეტის მქონე პოპულაციაში დიაბეტური კეტოაციდოზის განვითარების ხელშემწყობი ფაქტორები იყო მოლოდინების შესაბამისი.

DAPA-HF კვლევაში, DKA-ს შემთხვევები დაფიქსირდა ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის მქონე 3

პაციენტში დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და არცერთი იყო პლაცებოს ჯგუფში.

DAPA-CKD კვლევაში, DKA მოვლენები არ გამოვლენილა არცერთ პაციენტში დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და გამოვლინდა ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის მქონე 2 პაციენტში პლაცებოს ჯგუფში.

საშარდე გზების ინფექციები

13-კვლევის უსაფრთხოების ჯამურ ანალიზში, საშარდე გზების ინფექციები უფრო ხშირად აღნიშნულია დაპაგლიფლოზინის 10მგ მიღებისას, ვიდრე პლაცებოს შემთხვევაში (4,7% 3,5%- თან შედარებით; იხ. პარაგრაფი „განსაკუთრებული გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისას“ ). ინფექციების უმრავლესობა იყო სუსტად ან ზომიერად გამოხატული. სტანდარტული თერაპიის საწყისი კურსი ეფექტური იყო, რის გამოც პაციენტები იშვიათად წყვეტდნენ დაპაგლიფლოზინის მიღებას. ეს ინფექციები უფრო ხშირად ვითარდებოდა ქალებში, ხოლო რეციდივი უფრო ხშირი იყო ანამნეზში ამ ინფექციების მქონე პაციენტებში.

DECLARE კვლევაში, საშარდე გზების ინფექციების სერიოზული მოვლენები უფრო იშვიათად ვლინდებოდა 10 მგ დაპაგლიფლოზინისთვის პლაცებოსთან შედარებით, 79 (0.9%) მოვლენით

დაპაგლიფლოზინისთვის და 109 (1.3%) მოვლენით პლაცებოსთვის.

DAPA-HF კვლევაში, საშარდე გზების ინფექციების მხრივ სერიოზული გვერდითი მოვლენების მქონე პაციენტების რაოდენობა იყო 14 (0.6%) დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და 17 (0.7%) პლაცებოს ჯგუფში. საკვლევი პრეპარატის შეწყვეტა საშარდე გზების ინფექციების გამო განხორცილდა 5 (0.2%) პაციენტში დაპაგლიფლოზინის და პლაცებოს ცალკეულ ჯგუფში.

DAPA-CKD კვლევაში, საშარდე გზების ინფექციების მხრივ სერიოზული გვერდითი მოვლენების მქონე პაციენტების რაოდენობა იყო 29 (1.3%) დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და 18 (0.8%) პლაცებოს ჯგუფში. დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში 8 (0.4%) პაციენტს აღენიშნა არასასურველი მოვლენა, რამაც მკურნალობის შეწყვეტა გამოიწვია საშარდე გზების ინფექციების გამო და 3 (0.1%) პაციენტს აღენიშნა მსგავსი მოვლენა პლაცებოს ჯგუფში. პაციენტთა რაოდენობა დიაბეტის გარეშე, რომლებსაც აღენიშნათ საშარდე გზების ინფექციების სერიოზული არასასურველი მოვლენები ან არასასურველი მოვლენები, რომლებმაც საშარდე გზების ინფექციების გამო პრეპარატის შეწყვეტა გამოიწვია, მკურნალობის ჯგუფებს შორის მსგავსი იყო (6 [0.9%] და 4 [0.6%] სერიოზული არასასურველი მოვლენებისთვის, და 1 [0.1%] და 0 არასასურველი მოვლენებისთვის რომლებიც შეწყვეტას იწვევდა, შესაბამისად დაპაგლიფლოზინისა და პლაცებოს ჯგუფებში).

კრეატინინის მომატება

დაჯგუფებული იყო კრეატინინის მომატებასთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციები (მაგ. თირკმლის კრეატინინის კლირენსის დაქვეითება, თირკმლის დაზიანება, სისხლში კრეატინინის დონის მომატება და გლომელურული ფილტრაციის სიჩქარის დაქვეითება). 13 კვლევის უსაფრთხოების ჯგუფში რეაქციების ეს დაჯგუფება აღწერილი იყო პაციენტების

3.2% და 1.8%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ 10მგ დაპაგლიფლოზინით და პლაცებოთი. თირკმლის ნორმალური ფუნქციის ან მსუბუქი დაზიანების მქონე პაციენტებში (გფს-ს საწყისი მაჩვენებელი GFR ≥ 60მლ/წთ/1.73მ2) რეაქციების ეს ჯგუფი აღწერილი იყო 10მგ დაპაგლიფლოზინის გამოყენებისას 1.3%, ხოლო პლაცებოს მიღებისას - 0.8%-ში. ეს რეაქციები უფრო ხშირი იყო პაციენტებში საწყისი მაჩვენებლებით გფს ≥ 30 და < 60მლ/წთ/1.73მ2 (18.5% დაპაგლიფლოზინი 10მგ vs 9.3% პლაცებო).

იმ პაციენტების შემდგომმა შეფასებამ, რომლებსაც აღენიშნებოდათ თირკმელთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები, გამოავლინა, რომ უმრავლესობას აღენიშნებოდა შრატის კრეატინინის ცვლილებები საწყის მაჩვენებელთან შედარებით ≤ 0.5მგ/დლ. კრეატინინის მომატება ჩვეულებრივ ტრანზიტორული იყო მკურნალობის გაგრძელებისას და შექცევადი - მისი შეწყვეტის შემდეგ.

DECLARE კვლევაში, რომელიც მოიცავდა ხანშიშესულ პაციენტებს და პაციენტებს თირკმლის ფუნქციის უკმარისობით (eGFR 60 მლ/წთ/1.73მ2-ზე ნაკლები), მკურნალობის ორივე ჯგუფში eGFR დროთა განმავლობაში ქვეითდებოდა.

დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით 1 წელზე საშუალო eGFR

მცირედით ნაკლები იყო, და 4 წელზე საშუალო eGFR მცირედით მაღალი იყო.

DAPA-HF კვლევაში, eGFR შემცირდა დროის გამავლობაში როგორც დაპაგლიფლოზინის, ასევე პლაცებოს ჯგუფში. საშუალო eGFR-ის საწყისი შემცირება იყო -4.3 მლ/წთ/1.73 მ2 დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და -1.1 მლ/წთ/1.73 მ2 პლაცებოს ჯგუფში. მე-20 თვეზე, eGFR-ის ბაზისური ეტაპიდან ცვლილება მსგავსი იყო ორივე სამკურნალო ჯგუფს შორის: -5.3 მლ/წთ/1.73 მ2 დაპაგლიფლოზინისთვის და -4.5 მლ/წთ/1.73 მ2 პლაცებოსთვის.

DAPA-CKD კვლევაში, eGFR დროის გამავლობაში შემცირდა როგორც დაპაგლიფლოზინის, ასევე პლაცებოს ჯგუფში. საშუალო eGFR-ის საწყისი (დღე 14) შემცირება იყო -4.0 მლ/წთ/1.73მ2 დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და -0.8 მლ/წთ/1.73მ2 პლაცებოს ჯგუფში. 28-ე თვეზე, eGFR-ის საბაზისოდან ცვლილება იყო -7.4 მლ/წთ/1.73მ2 დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და -8.6 მლ/წთ/1.73მ2 პლაცებოს ჯგუფში.

დოზის გადაჭარბება

ჯანმრთელ სუბიექტებში 500მგ-მდე ორალური დოზით მიღებისას (50-ჯერ მეტი ადამიანისთვის მაქსიმალურ რეკომენდებულ დოზაზე) დაპაგლიფლოზინმა არ გამოავლინა ტოქსიურობა. ამ სუბიექტებში შარდში გლუკოზა ისაზღვრებოდა დოზადამოკიდებულ პერიოდში (500მგ მინიმუმ 5 დღის განმავლობაში), აღწერილი არ იყო დეჰიდრატაცია, ჰიპოტენზია ან ელექტროლიტური დისბალანსი, არ დაფიქსირდა QTc ინტერვალზე კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი. ჰიპოგლიკემიის სიხშირე პლაცებოს მსგავსი იყო. კლინიკურ კვლევებში ჯანმრთელ და ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტით დაავადებულ სუბიექტებში გამოიყენებოდა დღეში ერთხელ 100მგ დოზა (ადამიანის მაქსიმალურ რეკომენდებულ დოზაზე 10-ჯერ მეტი) 2 კვირის განმავლობაში, ჰიპოგლიკემიის სიხშირე ოდნავ მაღალი იყო პლაცებოსთან შედარებით და არ იყო დოზა-დამოკიდებული. გვერდითი მოვლენების სიხშირე, დეჰიდრატაციის და ჰიპოტენზიის ჩათვლით, პლაცებოს მსგავსი იყო და არ დაფიქსირებულა ლაბორატორიული პარამეტრების კლინიკურად მნიშვნელოვანი ცვლილებები, შრატში ელექტროლიტების და თირკმლის ფუნქციის ბიომარკერების ჩათვლით.

დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში უნდა დაიწყოს შესაბამისი დამხმარე მკურნალობა პაციენტის კლინიკური სტატუსის მიხედვით. ჰემოდიალიზით დაპაგლიფლოზინის გამოყოფა შესწავლილი არ არის.

ფარმაკოლოგიური მახასიათებლები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: დიაბეტის დროს გამოყენებული პრეპარატები. ნატრიუმ- გლუკოზის კოტრანსპორტერი 2 (SGLT2) ინჰიბიტორები.

ათქ კოდი: A10BK01

მოქმედების მექანიზმი

დაპაგლიფლოზინი - SGLT2 ძლიერი (ინჰიბიტორის კონსტანტა (Ki: 0,55 nM), სელექციური შექცევადი ინჰიბიტორი.

დაპაგლიფლოზინით SGLT2-ის ინჰიბირება ამცირებს გლუკოზის რეაბსორბციას გლომერულური ფილტრაციიდან თირკმლის პროქსიმალურ მილაკში და მას თან ახლავს ნატრიუმის რეაბსორბციის შემცირება, რაც იწვევს გლუკოზის შარდისმიერ ექსკრეციას და ოსმოსურ დიურეზს. შესაბამისად, დაპაგლიფლოზინი ზრდის ნატრიუმის მიწოდებას დისტალურ მილაკში, რომელიც ზრდის მილაკოვან-გლომერულურ პასუხს და ამცირებს ინტრაგლომერულურ წნევას. ეს ოსმოსურ დიურეზთან კომბინაციაში ამცირებს მოცულობით გადატვირთვას, აქვეითებს არტერიულ წნევას, და ასევე მცირდება პრედატვირთვა და პოსტდატვირთვა, რასაც შეიძლება ჰქონდეს სასარგებლო ეფექტი მიოკარდიუმის რემოდელირებაზე და შეინახოს თირკმლის ფუნქცია. სხვა ეფექტები მოიცავს ჰემატოკრიტის ზრდას და სხეულის წონის შემცირებას. დაპაგლიფლოზინის გულზე და თირკმელზე ეფექტები არ არის მხოლოდ დამოკიდებული სისხლში გლუკოზის შემამცირებელ ეფექტზე და არ შემოიფარგლება დიაბეტის მქონე პაციენტებით, როგორც ეს ნაჩვენებია DAPA-HF და DAPA- CKD კვლევებში.

გლუკოზის თირკმელში გადატანის დამუხრუჭებით, დაპაგლიფლოზინი აქვეითებს თირკმლის მილაკებში მის რეაბსორბციას, რაც იწვევს თირკმელებით გლუკოზის გამოყოფას. გლუკოზის გამოყოფა (გლუკოზორიული ეფექტი) აღინიშნება პრეპარატის პირველივე დოზის მიღების შემდეგ, ნარჩუნდება შემდგომი 24 საათის განმავლობაში და გრძელდება თერაპიის მთელი კურსის დროს. ამ მექანიზმით თირკმლის მიერ გამოყოფილი გლუკოზის რაოდენობა დამოკიდებულია სისხლში მის კონცენტრაციასა და გორგლოვანი ფილტრაციის სიჩქარეზე (გფს). შესაბამისად, სისხლში გლუკოზის ნორმალური მაჩვენებლის მქონე სუბიექტების შემთხვევაში, დაპაგლიფლოზინს აქვს დაბალი მიდრეკილება გამოიწვიოს ჰიპოგლიკემია. დაპაგლიფლოზინი არ არღვევს ენდოგენური გლუკოზის ნორმალურ პროდუქციას ჰიპოგლიკემიის პასუხად. დაპაგლიფლოზინის მოქმედება დამოკიდებული არ არის ინსულინის სეკრეციაზე და მის მიმართ მგრძნობელობაზე.

დაპაგლიფლოზინის კლინიკურ კვლევებში აღინიშნა ბეტა-უჯრედების ფუნქციის გაუმჯობესება (ტესტი HOMA ბეტა-უჯრედები).

SGLT2 სელექტიურად ექსპრესირდება თირკმელში. დაპაგლიფლოზინი არ მოქმედებს გლუკოზის სხვა გადამტანებზე, რომლებიც ახორციელებენ გლუკოზის პერიფერიულ ქსოვილებში ტრანსპორტს და 1400-ჯერ უფრო ძლიერ სელექციურობას ავლენს SGLT2-ს

მიმართ, ვიდრე SGLT1-ს მიმართ, რომელიც არის ნაწლავში გლუკოზის შეწოვაზე პასუხისმგებელი ძირითადი ტრანსპორტერი.

ფარმაკოდინამიური ეფექტები

დაპაგლიფლოზინის მიღების შემდეგ ჯანმრთელ მოხალისეებში და ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტით დაავადებულ პაციენტებში აღინიშნა თირკმელებით გლუკოზის გამოყოფის გაზრდა. ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტით დაავადებულ პაციენტებში დაპაგლიფლოზინის 10მგ/დღეში მიღებისას 12 კვირის განმავლობაში თირკმელებით გამოიყოფოდა დღეში დაახლოებით 70გ გლუკოზა (რაც შეესაბამება 280კკალ/დღეში).

გლუკოზის შემანარჩუნებელი ექსკრეცია ნანახი იქნა ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტით დაავადებულ პაციენტებში, რომლებიც დაპაგლიფლოზინს 10მ/დღეში დოზით იღებდნენ 2 წლამდე ხანგრძლივობით.

დაპაგლიფლოზინის გამოყენებისას შარდში გლუკოზის გამოყოფა აგრეთვე იწვევს ოსმოსურ დიურეზს და ზრდის შარდის მოცულობას ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტით დაავადებულ პაციენტებში. ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტით დაავადებულ პაციენტებში, რომლებიც დაპაგლიფლოზინს იღებდნენ 10მგ/დღეში დოზით, შარდის მოცულობის გაზრდა ნარჩუნდებოდა 12 კვირის განმავლობაში და შეადგენდა დაახლოებით 375მლ-ს დღეში. შარდის მოცულობის მომატებას ახლდა თირკმელებით ნატრიუმის გამოყოფის მცირე და ტრანზიტორული მომატება, რაც არ იწვევდა სისხლის შრატში მისი კონცენტრაციის ცვლილებას. შარდის მჟავას სეკრეცია აგრეთვე ტრანზიტორულად იზრდებოდა (3-7 დღის განმავლობაში) და ახლდა შრატში შარდის მჟავას კონცენტრაციის შემცირება. 24-ე კვირისთვის, შრატში შარდის მჟავას კონცენტრაციის შემცირება მერყეობდა -48.3-18.3 მიკრომოლი/ლ-ს ფარგლებში (-0.87-0.33 მგ/დლ).

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტი

გლიკემიური კონტროლის გაუმჯობესება და კარდიოვასკულური და თირკმლის მხრივ ავადობის და სიკვდილიანობის შემცირება ტიპი 2 დიაბეტის მკურნალობის არსებითი კომპონენტებია.

ჩატარდა თოთხმეტი ორმაგად-ბრმა, რანდომიზებული, კონტროლირებული კლინიკური კვლევა, რომლებშიც ჩართული იყო ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტით დაავადებული 4,737 სუბიექტი, შეფასდა ფორქსიგას გლიკემიური ეფექტურობა და უსაფრთხოება; ამ კვლევებში ჩართული 4,273 სუბიექტი მკურნალობდა დაპაგლიფლოზინით. თორმეტ კვლევაში მკურანლობის ხანგრძლივობა შეადგენდა 24 კვირას, 8 კვლევა გახანგრძლივდა 24-დან 80 კვირამდე (კვლევის საერთო ხანგრძლივობა 104 კვირა), ერთი კვლევის ხანგრძლივობა შეადგენდა 52 კვირას, გახანგრძლივდა 52-დან 104 კვირამდე (საერთო ხანგრძლივობა 208 კვირა). დიაბეტის საშუალო ხანგრძლივობა შეადგენდა 1.4-16.9 წელს. ორმოცდაათ (50%) პროცენტს აღენიშნებოდა თირკმლის მსუბუქი დაზიანება და 11%-ს თირკმლის საშუალო დაზიანება. სუბიექტების ორმოცდათერთმეტ (51%) პროცენტს შეადგენდნენ მამაკაცები, 84% იყო თეთრკანიანი, 8% აზიური, 4% შავკანიანი და 4% სხვა რასობრივი ჯგუფის წარმომადგენელი. სუბიექტების ოთხმოცდაერთ (81%) პროცენტში სხეულის მასის ინდექსი (BMI) იყო ³ 27. ამას გარდა, ორი 12 კვირიანი, პლაცებო-კონტროლირებული კვლევა ჩატარდა

პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ არაადექვატურად კონტროლირებული ტიპი 2

შაქრიანი დიაბეტი და ჰიპერტენზია.

კარდიოვასკულურ და თირკმლის მოვლენებზე ზეგავლენის შესაფასებლად ჩატარდა კარდიოვაკულარული გამოსავლების კვლევა (DECLARE) 10 მგ დაპაგლიფლოზინისთვის პლაცებოსთან შედარებით ტიპი 2 დიაბეტით დაავადებულ 17,160 პაციენტში დადასტურებული გულ-სისხლძარღვთა დაავადებით ან მის გარეშე.

გლიკემიური კონტროლი მონოთერაპია

სუბიექტებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ არაადექვატურად კონტროლირებული ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტი, ფორქსიგათი მონოთერაპიის უსაფრთხოების და ეფექტურობის შესაფასებლად ჩატარდა ორმაგად-ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებული, 24 კვირიანი კვლევა (დამატებითი გახანგრძლივების პერიოდი). დღე-ღამეში ერთხელ დაპაგლიფლოზინის გამოყენებამ გამოიწვია HbA1c-ს სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება

(p < 0.0001) პლაცებოსთან შედარებით (ცხრილი 2).

გახანგრძლივების პერიოდში HbA1c შემცირება შენარჩუნებული იყო 102 კვირის განმავლობაში (-0.61%, და -0.17%, დაპაგლიფლოზინის 10მგ-ს და პლაცებოს შეცვლილი საშუალო მნიშვნელობა საწყის მაჩვენებელთან შედარებით).

ცხრილი 2. დაპაგლიფლოზინით მონოთერაპიის პლაცებო-კონტროლირებული კვლევის შედეგები 24-ე კვირისთვის (LOCFa)

მონოთერაპია დაპაგლიფლოზინი 10 მგ

პლაცებო

Nb 70 75

HbA1c (%) საწყისი მაჩვენებელი (საშუალო) | 8.01 | 7.79 |
---|---|---|---
საწყისი მაჩვენებლის ცვლილებაc | -0.89 | -0.23 |
პლაცებოსგან განსხვავებაc | -0.66* | |
(95% CI) | (-0.96, -0.36) | |
სუბიექტები (%) რომლებმაც | | |
მიაღწიეს: | | |
HbA1c < 7% | 50.8§ | 31.6 |
შეცვლილი საწყისი | | |
მაჩვენებლისთვის | | |
წონა (კგ) | | |
საწყისი მაჩვენებელი (საშუალო) | 94.13 | 88.77 |
საწყისი მაჩვენებლის ცვლილებაc | -3.16 | -2.19 |
პლაცებოსგან განსხვავებაc | -0.97 | |
(95% CI) | (-2.20, 0.25) | |

aLOCF: ბოლო დაკვირვება (გადარჩენილი სუბიექტების გადარჩენამდე)

bყველა რანდომიზებული სუბიექტი, რომელმაც ხანმოკლე ბრმა პერიოდის განმავლობაში მიიღო ორმაგად-ბრმა საკვლევი მედიკამენტის მინიმუმ ერთი დოზა

cბოლო კვადრატები გულისხმობს საწყისი მაჩვენებლის ცვლილება

*p-მნიშვნელობა< 0.0001 versus პლაცებო

§ შეფასებული არ არის სტატისტიკური მნიშვნელობისთვის მეორადი საბოლოო წერტილის თანმიმდევრობითი ტესტური პროცედურის შედეგად

კომბინირებული თერაპია

52-კვირიან, აქტიურად კონტროლირებულ შესატყვისი ეფექტურობის კვლევაში (52 და 104 კვირიანი გახანგრძლივების პერიოდით) ფორქსიგა შეფასდა მეტფორმინზე დამატებითი თერაპიის სახით სულფონილშარდოვანასთან (გლიპიზიდი) შედარებით, რომელიც გამოიყენებოდა მეტფორმინზე დამატებითი თერაპიის სახით სუბიექტებში, რომლებშიც არაადექვატური იყო გლიკემიური კონტროლი (HbA1c > 6.5% და ≤ 10%). შედეგებმა აჩვენა საწყის მაჩვენებელთნ შედარებით HbA1c-ს მსგავსი საშუალო შემცირება გლიპიზიდთან შედარებით, გამოვლინდა შესაბამის ნივთიერებასთან შესატყვისი ეფექტურობა (ცხრილი 3).

104 კვირისთვის საწყის მაჩვენებელთან შედარებით HbA1c-ს შეცვლილი საშუალო მნიშვნელობა იყო -0.32% დაპაგლიფლოზინისთვის და 0.14% გლიპიზიდისთვის. 208 კვირისთვის HbA1c-ს შეცვლილი საშუალო მნიშვნელობა იყო -0.10% დაპაგლიფლოზინისთვის და 0.20% გლიპიზიდისთვის. 52, 104 და 208-ე კვირას დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში სუბიექტების მნიშვნელოვნად ნაკლებ რაოდენობაში (3.5%, 4.3% და 5.0%) აღინიშნა ჰიპოგლიკემიის მინიმუმ ერთი მოვლენა გლიპიზიდის ჯგუფთან შედარებით (40.8%, 47.0% და 50.0%). 104 და 208 კვირისთვის კვლევაში დარჩენილი სუბიექტების პროპორციული რაოდენობა იყო 56.2% და 39.7% დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და 50.0% და 34.6% გლიპიზიდის ჯგუფში.

ცხრილი 3. შედეგები 52 კვირისთვის (LOCFa) აქტიურად კონტროლირებულ კვლევაში, რომელიც ადარებდა დაპაგლიფლოზინის და გლიპიზიდის მეტფორმინზე დამატების სახით გამოყენებას

პარამეტრი

დაპაგლიფლოზინი+ მეტფორმინი

გლიპიზიდი+მეტფორმინი

Nb 400 401

HbA1c (%) |
---|---
საწყისი მაჩვენებელი (საშუალო) | 7.69 | 7.74
საწყისი მაჩვენებლის ცვლილებაc დაპაგლიფლოზინი+მეტფორმინისგან | -0.52 0.00d | -0.52
განსხვავება c | (-0.11, 0.11) |
(95% CI) | |
წონა (კგ) საწყისი მაჩვენებელი (საშუალო) | 88.44 | 87.60
საწყისი მაჩვენებლის ცვლილებაc | -3.22 | 1.44
დაპაგლიფლოზინი+მეტფორმინისგან | -4.65* |
განსხვავება c (95% CI) | (-5.14, -4.17) |

a LOCF: ბოლო დაკვირვება

bრანდომიზებული და ნამკურნალები სუბიექტები, რომლებშიც გაიზომა საწყისი და მინიმუმ 1 შემდგომი ეფექტურობის პარამეტრი

cბოლო კვადრატები გულისხმობს საწყისი მაჩვენებლის ცვლილებას

dგლიპიზიდი+მეტფორმინზე არანაკლები უპირატესობა

*p-მნიშვნელობა < 0.0001

დაპაგლიფლოზინმა მეტფორმინზე, გლიმეპირიდზე, მეტფორმინზე და სულფონილშარდოვანაზე, სიტაგლიპტინზე (მეტფორმინით ან მის გარეშე) ან ინსულინზე დამატების სახით გამოყენებისას 24-ე კვირისთვის გამოიწვია HbA1c-ს სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება პლაცებოსთან შედარებით (p < 0.0001; ცხრილები 4,5 და 6).

24-ე კვირისთვის აღნიშნული HbA1c შემცირება ნარჩუნდებოდა კომბინირებულ კვლევებში (გლიმეპირიდი და ინსულინი), 48 კვირიანი (გლიმეპირიდი) და 104 კვირის მონაცემებით (ინსულინი). 48-ე კვირისთვის სიტაგლიპტინზე დამატებისას (მეტფორმინით ან მის გარეშე) საწყის მაჩვენებელთან შედარებით საშუალო ცვლილება 10მგ დაპაგლიფლოზინისთვის და პლაცებოსთვის შეადგენდა - 0.30% და 0.38%-ს. მეტფორმინზე დამატებით კვლევაში HbA1c შემცირება ნარჩუნდებოდა 102 კვირის განმავლობაში (-0.78% და 0.02% საწყისი მაჩვენებლის საშუალო ცვლილება 10მგ და პლაცებოსთვის). 104 კვირისთვის ინსულინის გამოყენებისას (გლუკოზის დონის დამაქვეითებელი ორალური სამკურნალო პრეპარატებისდამატებით ან მათ გარეშე) HbA1c შემცირება იყო -0.71% და -0.06% საწყის მაჩვენებელთან შედარებით 10მგ დაპაგლიფლოზინის და პლაცებოსთვის. 48 და 104-ე კვირისთვის ინსულინის დოზა სტაბილური დარჩა სუბიექტებში, რომლებსაც მკურნალობდნენ 10მგ დაპაგლიფლოზინით, და შეადგენდა საშუალოდ 76სე/დღე-ღამეში. პლაცებოს ჯგუფში 48 და 104-ე კვირისთვის აღინიშნა აღინიშნა საშუალო ზრდა 10.5სე/დღე-ღამეში და 18.3სე/დღე-ღამეში (საშუალო დოზა 84 და 92სე/დღე-ღამეში). 104-ე კვირისთვის კვლევაში დარჩენილი სუბიექტების პროპორციული რაოდენობა შეადგენდა 72.4%-ს 10მგ დაპაგლიფლოზინისთვის და 54.8%-ს პლაცებოსთვის.

ცხრილი 4. 24 კვირიანი (LOCFa) პლაცებო-კონტროლირებული კვლევების შედეგები, რომლებშიც დაპაგლიფლოზინი გამოიყენებოდა მეტფორმინთნ ან სიტაგლიპტინთან კომბინაციაში (მეტფორმინით ან მის გარეშე)

**** დამატებითი კომბინაცია

| მეტფორმინი1 | | DPP-4 ინჰიბიტორი (სიტაგლიპტინი2) ± მეტფორმინი1
| დაპაგლიფლოზინ ი 10 მგ | პლაცებო | დაპაგლიფლოზინ ი 10 მგ | პლაცებო
Nb | 135 | 137 | 223 | 224
HbA1c (%) | | | |
საწყისი მაჩვენებელი | 7.92 | 8.11 | 7.90 | 7.97
(საშუალო) | | | |
საწყისი მაჩვენებლის | -0.84 | -0.30 | -0.45 | 0.04
ცვლილებაc | | | |
პლაცებოსგან განსხვავება c | -0.54* | | -0.48* |
(95% CI) | (-0.74, -0.34) | | (-0.62, -0.34) |
სუბიექტები (%) რომლებმაც მიაღწიეს HbA1c < 7% საწყისი მაჩვენებლის ცვლილება | 40.6** | 25.9 | |
წონა (კგ) საწყისი მაჩვენებელი (საშუალო) | 86.28 | 87.74 | 91.02 | 89.23

საწყისი მაჩვენებლის ცვლილებაc პლაცებოსგან განსხვავებაc | -2.86 -1.97* | -0.89 | -2.14 -0.26 -1.89*
---|---|---|---
(95% CI) | (-2.63, -1.31) | | (-2.37, -1.40)

1მეტფორმინი≥ 1500 მგ/დღე-ღამეში 2 სიტაგლიპტინი 100მგ/დღე-ღამეში

aLOCF: ბოლო დაკვირვება (გადარჩენამდე გადარჩენილი სუბიექტებისთვის)

bყველა რანდომიზებული სუბიექტი, რომელმაც მიიღო ორმაგად-ბრმა საკვლევი სამკურნალო პრეპარატის მინიმუმ ერთი დოზა ხანმოკლე, ორმაგად-ბრმა პერიოდის განმავლობაში

cბოლო კვადრატები გულისხმობს საწყისი მაჩვენებლის ცვლილებას

*p-მნიშვნელობა < 0.0001 versus პლაცებო+ გლუკოზის დამაქვეითებელი ორალური სამკურნალო პრეპარატი

**p-მნიშვნელობა < 0.05 versus პლაცებო + გლუკოზის დამაქვეითებელი ორალური სამკურნალო პრეპარატი

ცხრილი 5. დაპაგლიფლოზინის 24-კვირიანი პლაცებო-კონტროლირებული კვლევების შედეგები, რომლებშიც ის გამოიყენებოდა სულფონილშარდოვანას (გლიმეპირიდი) ან მეტფორმინთან და სულფონილშარდოვანასთან ერთად

**** დამატებითი კომბინაცია

| სულფონილშარდოვანა (გლიმეპირიდი1) | სულფონილშარდოვანა + მეტფორმინი2
| დაპაგლიფლოზი ნი 10მგ | პლაცებო | დაპაგლიფლოზი ნი 10მგ | პლაცებო
Na | 151 | 145 | 108 | 108
HbA1c (%)b საწყისი მაჩვენებელი (საშუალო) საწყისი მაჩვენებლის ცვლილებაc პლაცებოსგან განსხვავება c (95% CI) | 8.07 -0.82 -0.68* (-0.86, -0.51) | 8.15 -0.13 | 8.08 -0.86 −0.69* (−0.89, −0.49) | 8.24 -0.17
სუბიექტები (%) რომლებმაც მიაღწიეს HbA1c < 7% (LOCF)d საწყისი მაჩვენებლის ცვლილება | 31.7* | 13.0 | 31.8* | 11.1
წონა (კგ) (LOCF)d საწყისი მაჩვენებელი (საშუალო) საწყისი მაჩვენებლის ცვლილებაc პლაცებოსგან განსხვავება c (95% CI) | 80.56 -2.26 -1.54* (-2.17, -0.92) | 80.94 -0.72 | 88.57 -2.65 −2.07* (−2.79, −1.35) | 90.07 -0.58
1 გლიმეპირიდი 4მგ/დღე-ღამეში; 2მეტფორმინი (დაუყოვნებელი ან გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ფორმულა) ≥1500 მგ/დღე-ღამეში პლიუს სულფონილშარდოვანას მაქსიმალური ტოლერანტული დოზა, რომელიც უნდა შეადგენდეს მინიმუმ მაქსიმალური დოზის ნახევარს, ჩართვამდე მინიმუმ 8 კვირით ადრე aრანდომიზებული და ნამკურნალები პაციენტები, რომლებშიც დასაწყისში და შემდგომ გაიზომა მინიმუმ ეფექტურობის1 მაჩვენებელი bსვეტები 1 და 2, HbA1c ანალიზი LOCF გამოყენებით (იხ დანამატი d); სვეტები 3 და 4, HbA1c ანალიზი LRM გამოყენებით (იხ.დანამატი e) c ბოლო კვადრატები გულისხმობს საწყისი მაჩვენებლის ცვლილებას d LOCF: ბოლო დაკვირვება (გადარჩენამდე გადარჩენილი სუბიექტებისთვის) e LRM: განმეორებითი გაზომვების წრფივი ანალიზი *p-მნიშვნელობა < 0.0001 versus პლაცებო+ გლუკოზის დამაქვეითებელი ორალური სამკურნალო პრეპარატი

ცხრილი 6. 24-ე კვირისთვის არსებული შედეგები (LOCFa) დაპაგლიფლოზინის და ინსულინის კომბინაციის პლაცებო-კონტროლირებული კვლევის დროს (გლუკოზის დონის დამაქვეითებელი ორალური სამკურნალო პრეპარატით ან მის გარეშე)

პარამეტრი | დაპაგლიფლოზინი 10მგ+ინსულინი ± გლუკოზის დონის დამაქვეითებელი ორალური სამკურნალო პრეპარატები2 | პლაცებო +ინსულინი ± გლუკოზის დონის დამაქვეითებელი ორალური სამკურნალო პრეპარატები2
---|---|---
Nb | 194 | 193
HbA1c (%) საწყისი მაჩვენებელი (საშუალო) საწყისი მაჩვენებლის ცვლილებაc პლაცებოსგან განსხვავება c (95% CI) | 8.58 -0.90 -0.60* (-0.74, -0.45) | 8.46 -0.30
სხეულის წონა (კგ) საწყისი მაჩვენებელი (საშუალო) საწყისი მაჩვენებლის ცვლილებაc პლაცებოსგან განსხვავება c (95% CI) | 94.63 -1.67 -1.68* (-2.19, -1.18) | 94.21 0.02
ინსულინის საშუალო სადღეღამისო დოზა (სე)1 საწყისი მაჩვენებელი (საშუალო) საწყისი მაჩვენებლის ცვლილებაc პლაცებოსგან განსხვავება c (95% CI) სუბიექტები, რომლებშიც ინსულინის საშუალო სადღეღამისო დოზა მინიმუმ 10%-ით შემცირდა (%) | 77.96 -1.16 -6.23* (-8.84, -3.63) 19.7** | 73.96 5.08 11.0

aLOCF: ბოლო დაკვირვება (ინსულინის დოზის გაზრდამდე ან გაზრდის დღეს საჭროებისას)

bყველა რანდომიზებული სუბიექტი, რომელმაც მიიღო ორმაგად-ბრმა საკვლევი სამკურნალო პრეპარატის მინიმუმ ერთი დოზა ხანმოკლე, ორმაგად-ბრმა პერიოდის განმავლობაში

cბოლო კვადრატები გულისხმობს საწყისი მაჩვენებლის ცვლილებასდა გლუკოზის დონის დამაქვეითებელი ორალური სამკურნალო პრეპარატის არსებობას

*p-მნიშვნელობა< 0.0001 versus პლაცებო + ინსულინი ± გლუკოზის დამაქვეითებელი ორალური სამკურნალო პრეპარატი

**p-მნიშვნელობა < 0.05 versus პლაცებო + ინსულინი ± გლუკოზის დამაქვეითებელი ორალური სამკურნალო პრეპარატი

1ინსულინის რეჟიმის დოზის მომატება (ხანმოკლე მოქმედების, საშუალო და ბაზალური ინსულინი) დასაშვები იყო მხოლოდ სუბიექტებში, რომლებიც აკმაყოფილებდნენ წინასწარ განსაზღვრულ FPG კრიტერიუმებს.

2სუბიექტების ორმოცდაათი პროცენტი დასაწყისში იღებდა ინსულინით მონოთერაპიას; 50% იღებდა გლუკოზის დონის დამაქვეითებელ 1 ან 2 ორალურ სამკურნალო პროდუქტს; ამ უკანასკნელი ჯგუფიდან 80% იღებდა მხოლოდ მეტფორმინს; 12% იღებდა მეტფორმინს და სულფონილშარდოვანას; დანარჩენები იღებდნენ გლუკოზის დონის დამაქვეითებელ სხვა ორალურ სამკურნალო პრეპარატებს.

მეტფორმინთან კომბინაცია არანამკურნალებ პაციენტებში გამოყენებისას ორ აქტიურად კონტროლირებად 24 კვირიან კვლევაში, არანამკურნალებ პაციენტებში დაპაგლიფლოზინის (5 მგ ან 10 მგ), მეტფორმინთან კომბინაციაში გამოყენების ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შესაფასებლად მონოკომპონენტებიან თერაპიასთან შედარებით, მონაწილეობდა 1236 არანამკურნალები პაციენტი ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის არაადექვატური კონტროლით (HbA1c

≥ 7.5% და ≤ 12%).

დაპაგლიფლოზინის 10მგ და მეტფორმინის კომბინაცია (2000მგ დღეში) უზრუნველყოფდა HbA1c მნიშვნელოვან გაუმჯობესებას ინდივიდუალური კომპონენტების გამოყენებასთან შედარებით (ცხრილი 7), და იწვევდა უზმო გლუკოზის (FPG) უფრო მეტად შემცირებას (ინდივიდუალური კომპონენტების გამოყენებასთან შედარებით) და სხეულის მასის შემცირებას (მეტფორმინთან შედარებით).

ცხრილი 7. არანამკურნალებ პაციენტებში დაპაგლიფლოზინის მეტფორმინთან კომბინაციური თერაპიის აქტიურად კონტროლირებადი კვლევის შედეგები 24 კვირაზე (LOCFa)

პარამეტრი | დაპაგლიფლოზინი 10 მგ + მეტფორმინი | დაპაგლიფლოზინი 10 მგ | მეტფორმინი
---|---|---|---
Nb | 211b | 219b | 208b
HbA1c (%) საბაზისო დონე (საშუალო) ცვლილება საბაზისო დონიდანc განსხვავება დაპაგლიფლოზინთან შედარებითc (95%Cl) განსხვავება მეტფორმინთან შედარებითc (95%Cl) | 9.10 -1.98 -0.53* (-0.74, -0.32) -0.54* (-0.75, -0.33) | 9.03 -1.45 -0.01 (-0.22, -0.20) | 9.03 -1.44

a. LOCF - ბოლო ჩატარებული (აღდგენის წინ აღდგენილი პაციენტებისთვის) შეფასება

b. ყველა რანდომიზებული პაციენტი, რომელმაც მიიღო ორმაგად-ბრმა საკვლევი მედიკამენტის მინიმუმ ერთი დოზა მოკლევადიან ორმაგად-ბრმა პერიოდში.

c. მინიმალური კვადრატების საშუალო არითმეტიკული მოდიფიცირებული საბაზისო სიდიდისთვის.

• p-მაჩვენებელი <0.0001.

გახანგრძლივებული მოქმედების ეგზენატიდთან კომბინაცია

28-კვირიან, ორმაგად-ბრმა, შესადარებელი აქტიური ნივთიერებით კონტროლირებულ კვლევაში, დაპაგლიფლოზინის და გახანგრძლივებული მოქმედების ეგზენატიდის (GLP-1 რეცეპტორის აგონისტი) კომბინაცია შედარებული იქნა დაპაგლიფლოზინით მონოთერაპიასთან და გახანგრძლივებული მოქმედების ეგზენატიდით მონოთერაპიასთან სუბიექტებში არაადექვატური გლიკემიური კონტროლით მეტფორმინის მონოთერაპიის ფონზე (HbA1c ≥ 8% და ≤ 12%). მკურნალობის ყველა ჯგუფში აღინიშნა HbA1c -ის დონის შემცირება საბაზისო დონესთან შედარებით. დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-ის და

გახანგრძლივებული მოქმედების ეგზენატიდის კომბინაციის ჯგუფმა აჩვენა HbA1c-ის დონის უპირატესი დაქვეითება საბაზისო დონიდან დაპაგლიფლოზინით მონოთერაპიის და გახანგრძლივებული მოქმედების ეგზენატიდით მონოთერაპიის ჯგუფებთან შედარებით (ცხრილი 8).

ცხრილი 8. 28-კვირის ხანგრძლივობის კვლევა დაპაგლიფლოზინის და გახანგრძლივებული მოქმედების ეგზენატიდის შესადარებლად დაპაგლიფლოზინით მონოთერაპიასა და გახანგრძლივებული მოქმედების ეგზენატიდით მონოთერაპიასთან, მეტფორმინთან კომბინაციაში (დაგეგმილი მკურნალობის პაციენტები)

| დაპაგლიფლოზი | დაპაგლიფლოზ | გახანგრძლივებუ
---|---|---|---
ნი 10 მგ | ინი 10 მგ | ლი მოქმედების
დღეში ერთხელ | დღეში ერთხელ | ეგზენატიდი 2 მგ

• | + | კვირაში ერთხელ
  გახანგრძლივებუ | პლაცებო | +
  ლი მოქმედების | კვირაში | პლაცებო დღეში
  ეგზენატიდი 2 მგ | ერთხელ | ერთხელ
  პარამეტრი | კვირაში ერთხელ | |
  N | 228 | 230 | 227
  HbA1c (%) | | |
  საბაზისო დონე (საშუალო) | 9.29 | 9.25 | 9.26
  ცვლილება საბაზისო დონიდანა | -1.98 | -1.39 | -1.60
  საშუალო საბაზისო დონიდან | | |
  ცვლილების სხვაობა | | -0.59* | -0.38**
  კომბინაციასა და აქტიური | | (-0.84, -0.34) | (-0.63, -0.13)
  ნივთიერებით მონოთერაპიას | | |
  შორის (95% სი) | | |
  სუბიექტების ნაწილი (%), | 44.7 | 19.1 | 26.9
  რომელთათვისაც მიღწეული | | |
  იქნა HbA1c <7% მაჩვენებელი | | |
  სხეულის მასა (კგ) | | |
  საბაზისო დონე (საშუალო) | 92.13 | 90.87 | 89.12
  ცვლილება საბაზისო დონიდანა | -3.55 | -2.22 | -1.56
  საშუალო საბაზისო დონიდან | | -1.33* | -2.00*
  ცვლილების სხვაობა | | (-2.12, -0.55) | (-2.79, -1.20)
  კომბინაციასა და აქტიური | | |
  ნივთიერებით მონოთერაპიას | | |
  შორის (95% სი) | | |

N=პაციენტების რაოდენობა, სი=სარწმუნობის ინტერვალი.

ა 28-კვირაზე მოდიფიცირებული უმცირესი კვადრატული საშუალო და მკურნალობის ჯგუფის საბაზისო დონიდან ცვლილებების მაჩვენებლების მოდელი დგება განმეორებადი გაზომვების შერეული მოდელით (MMRM) მკურნალობის, რეგიონის, HbA1c-ის საბაზისო დონის ჯგუფის (< 9.0% or ≥ 9.0%), კვირის, და კვირის მიხედვით მკურნალობის ურთიერთქმედების, როგორც ფიქსირებული ფაქტორების, და საბაზისო მაჩვენებლის, როგორც კოვარიატის გათვალისწინებით.

*p < 0.001, **p < 0.01.

P-მაჩვენებლები წარმოადგენს მოდიფიცირებულ მრავლობითი ფაქტორების p-სიდიდეს.

ანალიზებში გამოირიცხა სათადარიგო მკურნალობის და საკვლევი სამკურნალო პრეპარატის ვადამდელი შეწყვეტის ჯგუფების მონაცემები

უზმოდ პლაზმაში გლუკოზის დონე

10მგ დაპაგლიფლოზინით მკურნალობამ, რომელიც გამოიყენებოდა მონოთერაპიის სახით ან მეტფორმინზე, გლიმეპირიდზე, მეტფორმინზე და სულფონილშარდოვანაზე, სიტაგლიპტინზე (მეტფორმინით ან მის გარეშე) ან ინსულინზე დანამატის სახით, გამოიწვია უზმოდ პლაზმაში გლუკოზის დონის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება (-1.90 -1.20 მმოლ/ლ [-34.2 - -21.7 მგ/დლ]) პლაცებოსთან შედარებით (-0.33 to 0.21 მმოლ/ლ [-6.0 - 3.8 მგ/დლ]). ეს ეფექტი აღინიშნა მკურნალობის 1 კვირას და შენარჩუნებული იყო 104 კვირამდე გახანგრძლივებულ კვლევებში.

10 მგ დაპაგლიფლოზინის და გახანგრძლივებული მოქმედების ეგზენატიდით კომბინაციური თერაპიით მოხდა 28-ე კვირაზე უზმოზე გლუკოზის დონის მნიშვნელოვნად მეტით დაქვეითება - 3.66 მმოლ/ლ (-65.8 მგ/დლ), დაპაგლიფლოზინით მონოთერაპიასთან (p

< 0.001) -2.73 მმოლ/ლ-თან (-49.2 მგ/დლ) და ეგზენატიდით მონოთერაპიასთან -2.54 მმოლ/ლ- თან (-45.8 მგ/დლ) შედარებით (p < 0.001).

დიაბეტის მქონე პაციენტებში eGFR მაჩვენებლით ≥ 45-დან < 60 მლ/წთ/1.73 მ2-მდე ჩატარებულ საგანგებო კლინიკურ კვლევაში, დაპაგლიფლოზინით მკურნალობა აჩვენებდა FPG-ის შემცირებას 24-ე კვირაზე: -1.19 მმოლ/ლ (-21.46 მგ/დლ) პლაცებოსთვის -0.27 მმოლ/ლ-თან (-4.87 მგ/დლ) შედარებით (p=0.001).

გლუკოზის დონე ჭამის შემდეგ

10მგ დაპაგლიფლოზინის გლიმეპერიდთან ერთად გამოყენებისას აღინიშნა ჭამიდან 2 საათის შემდეგ გლუკოზის დონის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება 24-ე კვირისთვის, შედეგი შენარჩუნდა 48-ე კვირამდე.

10 მგ დაპაგლიფლოზინის და გახანგრძლივებული მოქმედების ეგზენატიდის კომბინაციური თერაპიის ფონზე აღინიშნა 28-ე, კვირაზე საკვების მიღებიდან 2 საათის შემდგომ, გლუკოზის დონის უფრო თვალსაჩინო დაქვეითება ორივე სამკურნალო საშუალებით მონოთერაპიასთან შედარებით.

წონა

10მგ დაპაგლიფლოზინით მკურნალობამ, რომელიც გამოიყენებოდა მეტფორმინზე, გლიმეპირიდზე, მეტფორმინზე და სულფონილშარდოვანაზე, სიტაგლიპტინზე (მეტფორმინით ან მის გარეშე) ან ინსულინზე დანამატის სახით, გამოიწვია წონის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება 24-ე კვირისთვის (p < 0.0001, ცხრილი 4 და 5).

ეს ეფექტები შენარჩუნებული იყო ხანგრძლივ კვლევებში. 48-ე კვირისთვის დაპაგლიფლოზინის და სიტაგლიპტინის (მეტფორმინთნ ერთად ან მის გარეშე) განსხვავება პლაცებოსთნ შედარებით შეადგენდა -2.2 კგ-ს. 102-ე კვირისთვის დაპაგლიფლოზინის და მეტფორმინის განსხვავება პლაცებოსთან შედარებითნ, ან დაპატლიფლოზინის და ინსულინის გამოყენების განსხვავება პლაცებოსთან შედარებით შეადგენდა -2.14 და -2.88კგ-ს.

მეტფორმინზე დამატების სახით გამოყენებისას აქტიურად-კონტროლირებულ, შესატყვისი ეფექტურობის კვლევაში დაპაგლიფლოზინმა გამოიწვია წონის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება გლიპიზიდთან შედარებით -4.65კგ 52 კვირისთვის (p < 0.0001, ცხრილი 3) რომელიც შენარჩუნებული იყო 104 და 208-ე კვირისთვის (-5.06 კგ და –4.38კგ).

10 მგ დაპაგლიფლოზინმა და გახანგრძლივებული მოქმედების ეგზენატიდმა აჩვენა სხეულის მასის თვალსაჩინოდ მეტი დაქვეითებები რომელიმე საშუალების მონოთერაპიასთან შედარებით (ცხრილი 7).

დიაბეტით დაავადებული 182 სუბიექტის 24 კვირიანმა კვლევამ, რომელშიც სხეულის შემადგენლობის შეფასებისთვის გამოიყენებოდა ორმაგი ენერგიის რენტგენოგრაფიული აბსორბციომეტრია (DXA), გამოავლინა 10მგ დაპაგლიფლოზინის და მეტფორმინის გამოყენებისას პლაცებოსთან შედარებით სხეულის წონის და ცხიმის შემცირება, არ შემცირდა კუნთოვანი ქსოვილი და სითხე. ფორქსიგათი და მეტფორმინით მკურნალობამ გამოიწვია ვისცერალური ცხიმოვანი ქსოვილის შემცირება პლაცებოსთან და მეტფორმინთან შედარებით, შეფასება მოხდა მაგნიტურ რეზონანსული კვლევით.

სისხლის წნევა

პლაცებო-კონტროლირებული 13 კვლევის სპეციფიურ ჯამურ ანალიზში, 24-ე კვირისთვის 10მგ დაპაგლიფლოზინით მკურნალობამ გამოიწვია საწყის მაჩვენებელთან შედარებით სისტოლური წნევის -3.7მმ და დიასტოლური წნევის -1.8მმ-თი ცვლილება, პლაცებოს ჯგუფში ეს მაჩვენებელი იყო -0.05მმ და -0.5 მმ.

10 მგ დაპაგლიფლოზინის და გახანგრძლივებული მოქმედების ეგზენატიდის კომბინაციით მკურნალობამ აჩვენა 28 კვირაზე სისხლის სისტოლური წნევის თვალსაჩინოდ მეტი დაქვეითება (-4.3 მმვ.წყ.სვ.) დაპაგლიფლოზინით მონოთერაპიასთან (-1.8 მმვ.წყ.სვ., p < 0.05) და გახანგრძლივებული მოქმედების ეგზენატიდით მონოთერაპიასთან (-1.2 მმსვ.წყ.სვ., p < 0.01) შედარებით.

ორ 12-კვირიან, პლაცებო-კონტროლირებულ კვლევაში, არაადექვატურად კონტროლირებული ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტით და ჰიპერტენზიით დაავადებულ 1.062 პაციენტს (ადრე ACE-I ან ARB-თი სტაბილური მკურნალობის მიუხედავად 1 კვლევაში და ACE-I ან ARB პლიუს დამატებითი ანტიჰიპერტენზიული საშუალების გამოყენებისას მეორე კვლევაში) მკურნალობდნენ 10მგ დაპაგლიფლოზინით ან პლაცებოთი. 12 კვირისთვის ორივე კვლევაში 10მგ დაპაგლიფლოზინის და ჩვეულებრივი ანტიდიაბეტური საშუალებების გამოყენებისას აღინიშნა HbA1c გაუმჯობესება და დაქვეითდა პლაცებო-კორეგირებული სისტოლური წნევა საშუალოდ 3.1 და 4.3 მმ-ით.

დიაბეტის მქონე პაციენტებში eGFR მაჩვენებლით ≥ 45-დან < 60 მლ/წთ/1.73 მ2-მდე ჩატარებულ საგანგებო კლინიკურ კვლევაში, დაპაგლიფლოზინით მკურნალობა აჩვენებდა

მჯდომარე მდგომარეობაში სისხლის სისტოლური წნევის მაჩვენებლების შემცირებას 24-ე კვირაზე: -4.8 მმვ.წყ.სვ. პლაცებოსთვის -1.7 მმვ.წყ.სვ.-თან შედარებით (p < 0.05).

გლიკემიური კონტროლი პაციენტებში თირკმლის ფუნქციის საშუალო დარღვევით - თირკმლის ქრონიკული დაავადება სტადია 3A

(eGFR ≥ 45-დან < 60 მლ/წთ/1.73 მ2-მდე)

დაპაგლიფლოზინის ეფექტურობა შეფასდა საგანგებო კვლევაში დიაბეტის მქონე პაციენტებში eGFR მაჩვენებლით ≥ 45-დან < 60 მლ/წთ/1.73 მ2-მდე, რომელთაც ჩვეულებრივი მართვის ფონზე არაადეკვატური გლიკემიური კონტროლი ქონდათ. დაპაგლიფლოზინით მკურნალობამ გამოიწვია HbA1c-ის და სხეულის მასის მაჩვენებლების დაქვეითება პლაცებოსთან შედარებით (ცხრილი 9).

ცხრილი 9. დაპაგლიფლოზინის პლაცებო-კონტროლირებადი კვლევის შედეგები 24-ე კვირაზე დიაბეტის მქონე პაციენტებში eGFR მაჩვენებლით ≥ 45-დან < 60 მლ/წთ/1.73 მ2-მდე

| დაპაგლიფლოზინია 10 მგ | პლაცებოა
---|---|---
Nბ | 159 | 161
HbA1c (%) | |
საბაზისო დონე (საშუალო) | 8.35 | 8.03
ცვლილება საბაზისო დონიდანბ | -0.37 | -0.03
პლაცებოსგან სხვაობაბ | -0.34* |
(95% სი) | (-0.53, -0.15)
სხეულის მასა (კგ) | |
საბაზისო დონე (საშუალო) | 92.51 | 88.30
პროცენტული ცვლილება საბაზისო დონიდანგ | -3.42 | -2.02
პროცენტული ცვლილების | -1.43* |
სხვაობა პლაცებოსგანგ | (-2.15, -0.69)
(95% სი) |

ა პაციენტების 69.4% და 64.0%-ში დაპაგლიფლოზინის და პლაცებოს ჯგუფებისთვის, შესაბამისად, მეტფორმინი ან მეტფორმინის ჰიდროქლორიდი მართვის ჩვეული ნაწილი იყო

ბ უმცირესი კვადრატების საშუალო არითმეტიკული მოდიფიცირებული საბაზისო მაჩვენებლისთვისგ მიღებული უმცირესი კვადრატების საშუალო არითმეტიკულიდან მოდიფიცირებული საბაზისო მაჩვენებლისთვის

• p<0.001

პაციენტები, რომელთაც დასაწყისში HbA1c ≥ 9%

სუბიექტების სპეციფიურ ანალიზში, რომლებსაც დასაწყისში აღენიშნებოდათ HbA1c ≥ 9.0%, 10მგ დაპაგლიფლოზინით მონოთერაპიამ და მეტფორმინთან ერთად გამოყენებამ გამოიწვია

24-ე კვირისთვის HbA1c-ს მნიშვნელოვანი შემცირება (საწყის მაჩვენებელთან შედარებით ცვლილება:-2.04% და 0.19% დაპაგლიფლოზინის და პლაცებოსთვის), (საწყის მაჩვენებელთან შედარებით ცვლილება :-1/32% და 0.53% დაპაგლიფლოზინის და პლაცებოსთვის).

კარდიოვასკულური და თირკმლისმიერი გამოსავლები

დაპაგლიფლოზინის ეფექტი კარდიოვასკულურ მოვლენებზე (DECLARE) იყო საერთაშორისო, მულტიცენტრული, რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა, პლაცებო- კონტროლირებული კლინიკური კვლევა, რომელიც ჩატარდა კარდიოვასკულურ გამოსავლებზე დაპაგლიფლოზინის ეფექტის შედარებისთვის პლაცებოსთან, მიმდინარე ფონურ თერაპიაზე დამატებისას. ყველა პაციენტს აღენიშნებოდა ტიპი 2 დიაბეტი და მინიმუმ ორი დამატებითი კარდიოვასკულური რისკის ფაქტორი (ასაკი ≥ 55 წელი მამაკაცებში ან ≥ 60 წელი ქალებში და შემდეგიდან ერთი ან მეტი: დისლიპიდემია, ჰიპერტენზია ან თამბაქოს მოხმარება აწმყოში) ან დადასტურებული გულ-სისხლძარღვთა დაავადება.

17,160 რანდომიზებული პაციენტიდან, 6,974-ს (40.6%) აღენიშნებოდა დადასტურებული გულ-სისხლძარღვთა დაავადება და ხოლო 10,186-ს (59.4%) არ აღენიშნებოდა დადასტურებული გულ-სისხლძარღვთა დაავადება. 8,582 პაციენტი რანდომიზდა 10 მგ დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და 8,578 პლაცებოს ჯგუფში და მათ საშუალოდ 4.2 წლის განმავლობაში აკვირდებოდნენ.

კვლევის პოპულაციის საშუალო ასაკი იყო 63.9 წელი, 37.4% იყო მდედრობითი სქესის. ჯამში

22.4%-ს აღენიშნებოდა დიაბეტი ≤ 5 წლის განმავლობაში, დიაბეტის საშუალო ხანგრძლივობა

11.9 წელი იყო. საშუალო HbA1c იყო 8.3% და საშუალო BMI იყო 32.1 კგ/მ2.

კვლევაში ჩართვისას, პაციენტების 10.0%-ს ჰქონდა გულის უკმარისობა ანამნეზში. საშუალო eGFR იყო 85.2 მლ/წთ/1.73მ2, პაციენტების 7.4%-ში eGFR იყო < 60 მლ/წთ/1.73მ2 და პაციენტების 30.3%-ს აღენიშნებოდა მიკრო- ან მაკროალბუმინურია (UACR ≥30-დან ≤300 მგ/გ- მდე ან >300 მგ/გ, შესაბამისად).

პაციენტების უმეტესობა (98%), კვლევაში ჩართვისას, ერთ ან მეტ დიაბეტის საწინააღმდეგო მედიკამენტს იღებდა, მათ შორის მეტფორმინს (82%), ინსულინს (41%) და სულფონილშარდოვანას (43%).

პირველადი საბოლოო წერტილი იყო: კარდიოვასკულური სიკვდილობის, მიოკარდიუმის ინფარქტისა ან იშემიური ინსულტის (MACE) კომპოზიტური მაჩვენებლის პირველ გამოვლენამდე დრო და დრო, გულის უკმარისობის გამო ჰოსპიტალიზაციის ან გულ- სისხლძარღვთა მიზეზით სიკვდილობის კომპოზიტური მაჩვენებლის გამოვლენამდე. მეორეული საბოლოო წერტილი იყო თირკმლის კომპოზიტური მაჩვენებელი და ყველა მიზეზით გამოწვეული სიკვდილობა.

მნიშვნელოვანი კარდიოვასკულური არასასურველი მოვლენები

კარდიოვასკულური სიკვდილობის, მიოკარდიუმის ინფარქტის და იშემიური ინსულტის კომპოზიტური მაჩვენებლის შემცირების თვალსაზრისით (ცალმხრივი p < 0.001) 10 მგ დაპაგლიფლოზინმა აჩვენა არანაკლები შედეგი პლაცებოსთან შედარებით.

გულის უკმარისობა ან კარდიოვასკულური სიკვდილი

გულის უკმარისობის გამო ჰოსპიტალიზაციის და გულ-სისხლძარღვთა მიზეზით სიკვდილობის კომპოზიტური მაჩვენებლის შემცირების თვალსაზრისით 10 მგ დაპაგლიფლოზინმა აჩვენა უპირატესობა პლაცებოსთან შედარებით. მკურნალობის ეფექტურობაში სხვაობა განპირობებული იყო გულის უკმარისობის გამო ჰოსპიტალიზაციის მიზეზით, ხოლო გულ- სისხლძარღვთა მიზეზით სიკვდილობაში არ იყო განსხვავება.

პლაცებოსთან შედარებით დაპაგლიფლოზინით მკურნალობის უპირატესობა დადგინდა პაციენტებში როგორც დადასტურებული გულ-სისხლძარღვთა დაავადებით, აგრეთვე მის გარეშე, პაციენტებში, გულის უკმარისობით და მის გარეშე კვლევაში ჩართვისას. შედეგები იყო ერთნაირი ყველა ძირითად ქვეჯგუფში (მათ შორის ასაკობრივი, სქესის, თირკმლის ფუნქციის (eGFR) და რეგიონული კუთვნილების მიხედვით).

MACE შემცირების თვალსაზრისით დაპაგლიფლოზინის უპირატესობა პლაცებოსთან შედარებით (p=0.172) არ დადგინდა. თირკმლის კომპოზიტური საბოლოო წერტილი და ყველა მიზეზით გამოწვეული სიკვდილიობა დამადასტურებელ სატესტო პროცედურაზე არ განსაზღვრულა.

ნეფროპათია

დაპაგლიფლოზინმა შეამცირა eGFR მდგრადი დაქვეითების, თირკმლის ბოლო სტადიის დაავადების, თირკმლისმიერი ან გულ-სისხლძარვთა მიზეზით სიკვდილიანობის კომპოზიტური მაჩვენებელის სიხშირე. ჯგუფებს შორის სხვაობა განპირობებული იყო თირკმლისმიერი კომპონენტების მოვლენების შემცირების ხარჯზე; eGFR მდგრადი დაქვეითება, თირკმლის ტერმინალური სტადიის დაავადება და თირკმლისმიერი სიკვდილი.

ნეფროპათიის (eGFR მდგრადი დაქვეითება, თირკმლის ტერმინალური სტადიის დაავადება და თირკმლისმიერი სიკვდილიანობა) განვითარებამდე დროის ფარდობითი რისკი იყო 0.53 (95% CI 0.43, 0.66) დაპაგლიფლოზინისთვის პლაცებოსთან შედარებით.

დამატებით, დაპაგლიფლოზინმა შეამცირა პერსისტენტული ალბუმინურიის ახალი შემთხვევების განვითარების სიხშირე (ფარდობითი რისკი 0.79 [95% CI 0.72, 0.87]) და უფრო

მეტად შეამცირა მაკროალბუმინურია (ფარდობითი რისკი 1.82 [95% CI 1.51, 2.20])

პლაცებოსთან შედარებით. გულის უკმარისობა

დაპაგლიფლოზინი და გვერდითი გამოსავლების პრევენცია გულის უკმარისობის დროს (DAPA-HF) იყო საერთაშორისო, მულტიცენტრული, რანდომიზებული, ორმაგად-ბრმა, პლაცებოთი კონტროლირებადი კვლევა გულის უკმარისობის მქონე პაციენტებში (ნიუ- იორკის გულის ასოციაცია [NYHA] ფუნქციური კლასი II-IV) დაქვეითებული განდევნის ფრაქციით (მარცხენა პარკუჭოვანი განდევნის ფრაქცია [LVEF] ≤ 40%) დაპაგლიფლოზინის ეფექტის დასადგენად პლაცებოსთან შედარებით კარდიოვასკულური პათოლოგიით გამოწვეულ გარდაცვალებისა და გულის უკმარისობის შემთხვევებზე (ინციდენტობა), როდესაც დაემატა ძირითად სტანდარტულ თერაპიას.

4,744 პაციენტიდან 2,373 რანდომიზდა 10მგ დაპაგლიფლოზინის და 2,371 პლაცებოს ჯგუფში და პრეპარატის საშუალო მიღების დრო შეადგენდა 18 თვეს. საკვლევი პოპულაციის საშუალო ასაკი იყო 66 წელი, 77% იყო მამაკაცი.

ბაზისურ ეტაპზე, პაციენტების 67.5% კლასიფიცირდა როგორც NYHA კლასი II, 31.6% -კლასი III და 0.9% კლასი IV, საშუალო მარცხენა პარკუჭოვანი განდევნის ფრაქცია (LVEF) იყო 32%, გულის უკმარისობის 56% იყო იშემიური, 36% -არაიშემიური და 8% უცნობი ეტიოლოგიის. ცალკეულ სამკურნალო ჯგუფში, პაციენტების 42%-ს ჰქონდა ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის ანამნეზი და პაციენტების დამატებითი 3% ცალკეულ ჯგუფში კლასიფიცირდა როგორც ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის მქონე HbA1c ≥ 6.5%-ის ბაზაზე როგორც ჩართვის ასევე რანდომიზაციის ეტაპზე. პაციენტებს უტარდებოდათ სტანდარტული მკურნალობა, პაციენტების 94%-ს მკურნალობდნენ ACE-I, ARB ან ანგიოტენზინის რეცეპტორ-ნეპრილიზინის ინჰიბიტორი (ARNI, 11%), 96% იღებდა ბეტა ბლოკატორებს, 71% -მინერალოკორტიკოიდდების რეცეპტორის ანტაგონისტს MRA), 93% -დიურეტიკებს და 26%-ს ჰქონდა იმპლანტირებადი მოწყობილობა (დეფიბრილატორის ფუნქციით).

პაციენტებს, რომელთაც eGFR ≥ 30 მლ/წთ/1.73 მ2-ზე ჩართვის ეტაპზე მიიღეს მონაწილეობა კვლევაში. საშუალო eGFR იყო 66 მლ/წთ/1.73 მ2, 41% -ს ჰქონდა eGFR < 60მლ/წთ/1.73 მ2 და 15% -ს ჰქონდა eGFR < 45 მლ/წთ/1.73 მ2.

კარდიოვასკულური პათოლოგიით გამოწვეული გარდაცვალება და გულის უკმარისობის გაუარესება

დაპაგლიფლოზინი იყო ზემდგომი პლაცებოზე კარდიოვასკულური პათოლოგიით გამოწვეული გარდაცვალების, გულის უკმარისობის გამო ჰოსპიტალიზაციის ან გულის უკმარისობის გამო გადაუდებელი ვიზიტის შეფასების ძირითადი კომბინირებული კრიტერიუმი (HR 0.74 [95% CI 0.65, 0.85],p < 0.0001). ეფექტი შეინიშნა ადრეულ ეტაპზე და შენარჩუნდა კვლევის მანძილზე.

დაპაგლიფლოზინმა აგრეთვე შეამცირა გულის უკმარისობით გამოწვეული ჰოსპიტალიზაციის (პირველი და განმეორებითი) და კარდიოვასკულური პათოლოგიით გამოწვეული გარდაცვალების შემთხვევების რაოდენობა; 567 შემთხვევა იყო დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში 742-თან შედარებით პლაცებოს ჯგუფში (რისკების ან შედარებითი რისკების თანაფარდობა 0.75 [95% CI 0.65, 0.88]; p=0.0002).

დაპაგლიფლოზინის სამკურნალო სარგებელი გამოვლინდა გულის უკმარისობის მქონე პაციენტებში, რომელთაც ჰქონდათ ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტი ან არ ქონდათ დიაბეტი.

დაპაგლიფლოზინმა შეამცირა კარდიოვასკულური პათოლოგიით გამოწვეული გარდაცვალების და გაუარესებული გულის უკმარისობის ინციდენტობის შეფასების ძირითადი კომბინირებული კრიტერიუმი რისკის თანაფარდობით 0.75 (95% CI 0.63, 0.90)

დიაბეტის მქონე პაციენტებში და 0.73 (95% CI 0.60, 0.88) პაციენტებში დიაბეტის გარეშე.

პლაცებოსთან შედარებით დაპაგლიფლოზინის სამკურნალო ეფექტი ძირითადი საბოლოო შედეგის მხრივ იყო შესაბამისი სხვა ძირითად ქვე-ჯგუფებში გულის უკმარისობის თანმხლები თერაპიის, თირკმლის ფუნქციის (eGFR), ასაკის, სქესის და რეგიონის ჩათვლით.

პაციენტის მიერ შეფასებული შედეგი-გულის უკმარისობის სიმპტომები

დაპაგლიფლოზინის მკურნალობის ეფექტი გულის უკმარისობის სიმპტომებზე შეფასდა ქალაქ კანზასის კარდიომიოპათიის კითხვარის სიმპტომების საერთო შეფასების შკალის (KCCQ- TSS) მიხედვით, რომელიც ადგენს გულის უკმარისობის სიმპტომისა და სიმძიმის დაღლილობის, პერიფერიული შეშუპების, დისპნეისა და ორთოპნეის ჩათვლით რაოდენობას. ქულა მერყეობს 0-დან 100-მდე, უფრო მაღალი ქულები ნიშნავს ჯანმრთელობის უკეთეს სტატუსს.

დაპაგლიფლოზინით მკურნალობამ შედეგად მოიტანა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი და კლინიკურად მიზანშეწონილი სარგებელი პლაცებოსთან შედარებით გულის უკმარისობის სიმპტომების მხრივ, რაც გაიზომა ცვლილებით ბაზისური ეტაპიდან მე-8 თვეზე KCCQ- TSS- ით, (მოგების კოეიფიცენტი 1.18 [95% CI 1.11, 1.26]; p < 0.0001). როგორ სიმპტომების სიხშირემ, ასევე სიმპტომებით დატვირთვამ ხელი შეუწყო შედეგებს. ეფექტი (სარგებელი) გამოვლინდა როგორც გულის უკმარისობის სიმპტომების გაუმჯობესების, ასევე გულის უკმარისობის სიმპტომების გაუარესების პრევენციის მხრივ.

მოპასუხის ანალიზისას, პაციენტების წილი კლინიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესებით KCCQ-TSS-ის შკალაზე ბაზისური ეტაპიდან მე-8 თვეზე, რომელიც განისაზღვრა 5 და უფრო მეტი ქულით, უფრო მაღალი იყო დაპაგლიფლოზინის სამკურნალო ჯგუფში პლაცებოსთან შედარებით. პაციენტების წილი კლინიკურად მნიშვნელოვანი გაუარესებით თვეზე, რომელიც განისაზღვრა 5 და უფრო მეტი ქულით, უფრო დაბალი იყო დაპაგლიფლოზინის სამკურნალო ჯგუფში პლაცებოსთან შედარებით. დაპაგლიფლოზინით მიღებული სარგებელი შენარჩუნდა უფრო კონსერვატიული ზღვრული დონის გამოყენებისას უფრო ფართო კლინიკურად მნიშვნელოვანი ცვლილებისთვის (ცხრილი 10).

ცხრილი 10. KCCQ-TSS შკალაზე კლინიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესებისა და გაუარესების მქონე პაციენტთა რაოდენობა და პროცენტულობა მე-8 თვეზე

ცვლილება ბაზისური ეტაპიდან მე-8 თვეზე | დაპაგლიფლოზინი 10 მგ Nა=2086 | პლაცებო Nა=2062 |
---|---|---|---
გაუმჯობესება | n (%) გაუმჯობესებულიბ | n (%) გაუმჯობესებულიბ | შანსების თანაფარდობაგ (95% CI) | p-მაჩვენებლივ
≥ 5 ქულა | 933 (44.7) | 794 (38.5) | 1.14 | 0.0002
| | | (1.06, 1.22) |
≥ 10 ქულა | 689 (33.0) | 579 (28.1) | 1.13 | 0.0018
| | | (1.05, 1.22) |

≥ 15 ქულა | 474 (22.7) | 406 (19.7) | 1.10 (1.01, 1.19) | 0.0300
---|---|---|---|---
გაუარესება | n (%) გაუმჯობესებულიდ | n (%) გაუმჯობესებულიდ | შანსების თანაფარდობაე (95% CI) | p-მაჩვენებლივ
≥ 5 ქულა | 537 (25.7) | 693 (33.6) | 0.84 (0.78, 0.89 | <0.0001
≥ 10 ქულა | 395 (18.9) | 506 (24.5) | 0.85 (0.79, 0.92) | <0.0001

ა პაციენტების რაოდენობა, რომელთაც გაიარეს შეფასება KCCQ-TSS შკალაზე ან გარდაივალნენ მე-8 თვის დადგომამდე.

ბ პაციენტების რაოდენობა, რომელთაც გამოუვლინდათ გაუმჯობესება სულ მცირე 5, 10 ან 15 ქულით ბაზისური ეტაპიდან. პაციენტები, რომლებიც გარდაიცვალნენ მოცემული დროის წერტილამდე, მიიჩნევიან როგორც არ გაუმჯობესებული.

გ გაუმჯობესების შემთხვევაში, შანსების თანაფარდობა >1 მიუთითებს 10მგ დაპაგლიფლოზინის სასარგებლოდ.

დ. პაციენტების რაოდენობა, რომელთაც გამოუვლინდათ გაუარესება სულ მცირე 5, 10 ან 15 ქულით ბაზისური ეტაპიდან. პაციენტები, რომლებიც გარდაიცვალნენ მოცემული დროის წერტილამდე მიიჩნევიან როგორც გაუარესებული.

ე გაუარესების შემთხვევაში, შანსების თანაფარდობა <1 მიუთითებს 10მგ დაპაგლიფლოზინის სასარგებლოდ. ვ p-მაჩვენებლები არის ნომინალური.

ნეფროპათია

თირკმლისმიერი კომბინირებული კრიტერიუმის რამდენიმე შემთხვევა გამოვლინდა (დადასტურებული შენარჩუნებეული ≥ 50% eGFR შემცირება, ESKD, ან თირკმლის უკმარისობით გამოწვეული გარდაცვალება); ინციდენტობა იყო 1.2% დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში და 1.6% პლაცებოს ჯგუფში.

თირკმლის ქრონიკული დაავადება

თირკმლის ქრონიკული დაავადების მქონე პაციენტებში თირკმლის მხრივ გამოსავლებზე და კარდიოვასკულურ სიკვდილიანობაზე დაპაგლიფლოზინის ზემოქმედების შემსწავლელი კვლევა (DAPA-CKD) იყო საერთაშორისო, მულტიცენტრული, რანდომიზებული, ორმაგად- ბრმა, პლაცებოთი კონტროლირებადი კვლევა თირკმლის ქრონიკული დაავადების (CKD) მქონე პაციენტებში eGFR-ით ³ 25-დან £ 75 მლ/წთ/1.73მ2-მდე და ალბუმინურიით (UACR ³ 200 და £ 5000 მგ/გ). კვლევა აფასებდა სტანდარტულ თერაპიაზე დამატებისას პლაცებოსთან შედარებით დაპაგლიფლოზინის ეფექტს კომპოზიტ ენდპოინტზე - eGFR-ის ³ 50% მდგრადი დაქვეითება, თირკმლის ბოლო სტადიის დაავადება (ESKD) (განისაზღვრება როგორც eGFR სტაბილურად < 15 მლ/წთ/1.73მ2, დიალიზით ქრონიკული მკურნალობა ან თირკმლის ტრანსპლანტაცია), გულ-სისხლძარღვთა ან თირკმლის მხრივ მიზეზით სიკვდილიანობა.

4,304 პაციენტიდან, რანდომიზაციის პრინციპით 10 მგ დაპაგლიფლოზინი დაენიშნა 2,152 პაციენტს, ხოლო პლაცებო 2,152-ს, და დაკვირვების საშუალო პერიოდი 28.5 თვე იყო. მკურნალობა გრძელდებოდა კვლევის განმავლობაში eGFR-ის 25 მლ/წთ/1.73მ2-ზე დაბალ მაჩვენებლამდე ვარდნის შემთხვევაში და შეიძლებოდა გაგრძელებულიყო დიალიზის საჭიროებისას.

კვლევის პოპულაციის საშუალო ასაკი იყო 61.8 წელი, 66.9% იყო მამრობითი სქესის. საბაზისოზე, საშუალო eGFR იყო 43.1 მლ/წთ/1.73მ2 და საშუალო UACR იყო 949.3 მგ/გ,

პაციენტების 44.1%-ს ჰქონდა eGFR მაჩვენებელი 30-დან 45 მლ/წთ/1.73მ2-მდე და 14.5%-ს ჰქონდა eGFR < 30 მლ/წთ/1.73მ2. პაციენტთა 67.5%-ს ჰქონდა მე-2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტი. პაციენტებს ამავდროულად უტარდებოდათ სტანდარტული თერაპია (SOC); პაციენტების 97.0% იღებდა ანგიოტენზინ-გარდამქმნელი ფერმენტის ინჰიბიტორს (ACEi) ან ანგიოტენზინის რეცეპტორის ბლოკატორს (ARB).

კვლევა ეფექტურობის მიზეზით ნაადრევად იქნა შეჩერებული დაგეგმილ ანალიზამდე, დამოუკიდებელი მონაცემთა მონიტორინგის კომიტეტის რეკომენდაციის საფუძველზე. დაპაგლიფლოზინი პლაცებოზე უპირატესი იყო eGFR ³50% მდგრადი დაქვეითების, თირკმლის ბოლო სტადიის დაავადების განვითარების, გულ-სისხლძარღვთა ან თირკმლის მხრივ მიზეზით სიკვდილიანობის ძირითადი კომპოზიტური ენდპოინტის თვალსაზრისით (HR 0.61 [95% CI 0.51, 0.72]; p < 0.0001). მთავარი კომპოზიტური ენდპოინტის პირველ დადგომამდე დროისთვის კაპლან-მეირის გრაფიკის საფუძველზე, მკურნალობის ეფექტი აშკარა იყო 4 თვიდან და კვლევის დასრულებამდე ნარჩუნდებოდა.

ძირითადი კომპოზიტური ენდპოინტის ოთხივე კომპონენტი ინდივიდუალურად მონაწილეობდა მკურნალობის ეფექტში. დაპაგლიფლოზინი აგრეთვე ამცირებადა eGFR ³50% მდგრადი დაქვეითების, თირკმლის ბოლო სტადიის დაავადების განვითარების, გულ- სისხლძარღვთა ან თირკმლის მხრივ მიზეზით სიკვდილიანობის კომპოზიტური ენდპოინტის და გულ- სისხლძარღვთა მიზეზით სიკვდილიანობის (HR 0.56 [95% CI 0.45, 0.68], p<0.0001) და გულის უკმარისობისთვის ჰოსპიტალიზაციის კომპოზიტური ენდპოინტის სიხშირეს (HR 0.71 [95% CI 0.55, 0.92], p=0.0089). დაპაგლიფლოზინით მკურნალობა აუმჯობესებდა ზოგად გადარჩენადობას თირკმლის ქრონიკული დაავადების მქონე პაციენტებში და მნიშვნელოვნად აქვეითებდა ყველა მიზეზით გამოწვეულ სიკვდილიანობას (HR 0.69 [95% CI 0.53, 0.88], p=0.0035).

დაპაგლიფლოზინით მკურნალობის სარგებელი მსგავსი იყო თირკმლის ქრონიკული დაავადების მქონე პაციენტებში მე-2 ტიპის დიაბეტით და დიაბეტის გარეშე. დაპაგლიფლოზინი ამცირებადა eGFR ³50% მდგრადი დაქვეითების, თირკმლის ბოლო სტადიის დაავადების განვითარების, გულ-სისხლძარღვთა ან თირკმლის მხრივ მიზეზით სიკვდილიანობის ძირითად კომპოზიტ ენდპოინტს HR მაჩვენებლით 0.64 (95% CI 0.52, 0.79)

ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებში და 0.50 (95% CI 0.35, 0.72) პაციენტებში შაქრიანი დიაბეტის გარეშე.

პლაცებოსთან შედარებით დაპაგლიფლოზინით მკურნალობის უპირატესობა აგრეთვე სტაბილური იყო სხვა ძირითად ქვეჯგუფებს შორის, მათ შორის eGFR, ასაკის, სქესის და რეგიონის მიხედვით.

პედიატრიული პოპულაცია

ევროპის წამლის სააგენტომ უარი თქვა დაპაგლიფლოზინის კვლევის შედეგების მიწოდებაზე, რომლებიც ჩატარდა ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტით დაავადებულ პედიატრიული ასაკის პოპულაციაში (პედიატრიულ პოპულაციაში გამოყენების შესახებ ინფორმაციისთვის იხ.

„დოზირება და მიღების მეთოდი“) .

ევროპულმა წამლის სააგენტომ უარი განაცხადა ვალდებულებაზე წარედგინა დაპაგლიფლოზინის კვლევის შედეგები მიღებული ბავშვების ყველა ქვეპოპულაციაში, რაც უკავშირდებოდა კარდიოვასკულური მოვლენების პრევენციას გულის ქრონიკული

უკმარისობის მქონე პაციენტებში და თირკმლის ქრონიკული დაავადების მკურნალობაში (პედიატრიაში გამოყენების შესახებ ინფორმაციისთვის იხილეთ თავი „დოზირება და მიღების მეთოდი“).

ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები აბსორბცია

პერორალურად მიღების შემდეგ დაპაგლიფლოზინი სწრაფად და სრულად შეიწოვებოდა. პლაზმაში დაპაგლიფლოზინის მაქსიმალური კონცენტრაცია (Cmax) ჩვეულებრივ მიიღწეოდა უზმოდ მიღებიდან 2 საათის შემდეგ. დაპაგლიფლოზინის Cmax და AUCτ-ს გეომეტრიული საშუალო მყარი მდგომარეობები დღეში ერთხელ 10მგ-ს მიღებისას იყო 158ნგ/მლ და 628ნგ სთ/მლ. 10მგ დოზის მიღების შემდეგ დაპაგლიფლოზინის აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა შეადგენს 78%-ს. ცხიმიანი საკვების მიღება დაპაგლიფლოზინის Cmax-ს დაახლოებით 50%-ით აქვეითებდა და 1 საათით ახანგრძლივებდა Tmax-ს, არ მოქმედებდა AUC-ზე მყარ მდგომარეობასთან შედარებით. ეს ცვლილებები კლინიკურად მნიშვნელოვანი არ არის. აქედან გამომდინარე ფორქსიგას მიღება შესაძლებელია საკვებთან ერთად ან მის გარეშე.

განაწილება

დაპაგლიფლოზინი დაახლოებით 91%-ით უკავშირდება ცილებს. სხვადასხვა დაავადების მქონე პაციენტეში (მაგალითად თირკმლის ან ღვიძლის ფუნქციის დარღვევისას) ეს მაჩვენებელი არ იცვლება. დაპაგლიფლოზინის განაწილების მოცულობის საშუალო მყარი მდგომარეობა იყო 1181.

ბიოტრანსფორმაცია

დაპაგლიფლოზინი ექსტენსიურად მეტაბოლიზდება, ძირითადად დაპაგლიფლოზინ

3-O-გლუკურონიდად, რომელიც არის არააქტიური მეტაბოლიტი. დაპაგლიფლოზინ

3-O-გლუკურონიდი ან სხვა მეტაბოლიტები ხელს არ უწყობს გლუკოზის დამაქვეითებელ ეფექტებს. დაპაგლიფლოზინ 3-O-გლუკურონიდის წარმოქმნის მედიატორია UGT1A9, ღვიძლში და თირკმელებში არსებული ენზიმი, ხოლო CYP-მედიატირებული მეტაბოლიზმი ადამიანებში უმნიშვნელო კლირენსის გზა იყო.

გამოყოფა

ჯანმრთელ სუბიექტებში პლაზმიდან დაპაგლიფლოზინის საშუალო ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t1/2) შეადგენდა 12.9 საათს 10მგ ერთჯერადი ორალური დოზის შემდეგ. ინტრავენურად მიღებული დაპაგლიფლოზინის საერთო საშუალო სისტემური კლირენსი შეადგენდა 207 მლ/წთ-ს. დაპაგლიფლოზინი და მისი მეტაბოლიტები გამოიყოფა უპირატესად თირკმელებით, მხოლოდ 2% გამოიყოფა უცვლელი სახით. [14C]-დაპაგლიფლოზინის 50მგ-ს მიღების შემდეგ რადიოაქტივობის 96%-75% აღმოჩენილია შარდში და 21% - ფეკალურ მასებში. ფეკალურ მასებში აღმოჩენილი რადიოაქტივობის დაახლოებით 15% გამოიყოფოდა უცვლელი სახით.

ხაზოვნება

დაპაგლიფლოზინის ექსპოზიცია იზრდებოდა დოზის ზრდის პროპორციულად 0.1-დან 500მგ-ს ფარგლებში და მისი ფარმაკოკინეტიკა არ შეიცვალა დროის მიხედვით 24 კვირის განმავლობაში განმეორებითი დოზირების შემთხვევაშიც.

განსაკუთრებული პოპულაციები

თირკმლის დაზიანება

წონასწორულ მდგომარეობაში (20მგ დაპაგლიფლოზინი დღეში ერთხელ 7 დღის განმავლობაში) დაპაგლიფლოზინის სისტემური ექსპოზიცია ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტით და თირკმლის უკმარისობის მსუბუქი, საშუალო ან მძიმე ფორმით დაავადებულ პაციენტებში (განსაზღვრული იოჰექსონის კლირენსით) იყო 32%, 60% და 87%-ით მაღალი, ვიდრე ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტით დაავადებულ და თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებში. წონასწორულ მდგომარეობაში დაპაგლიფლოზინის მიღებისას თირკმელებით გამოყოფილი გლუკოზის რაოდენობა 24 საათის განმავლობაში დამოკიდებული იყო თირკმლის ფუნქციაზე. ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტით დაავადებულ, თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე და ღვიძლის უკმარისობის მსუბუქი, საშუალო და მძიმე ფორმით დაავადებულ პაციენტებში დღეში გამოიყოფოდა 85, 52, 18 და 11გ გლუკოზა. არ გამოვლინდა დაპაგლიფლოზინის ცილებთან კავშირის განსხვავება ჯანმრთელ მოხალისეებში და თირკმლის სხვადასხვა ხარისხის უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში. უცნობია, ახდენს თუ არა გავლენას ჰემოდიალიზი დაპაგლიფლოზინის ექსპოზიციაზე. სისტემურ ექსპოზიციაზე თირკმლის ფუნქციის დაქვეითების ეფექტი შეფასდა პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკის მოდელში. წინა შედეგების მსგავსად, მოდელით პროგნოზირებული AUC უფრო მაღალი იყო თირკმლის ქრონიკული დაავადების მქონე პაციენტებში თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებთან შედარებით, და მნიშვნელოვნად არ განსხვავდებოდა თირკმლის ქრონიკული დაავადების მქონე პაციენტებში მე-2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტით და დიაბეტის გარეშე.

ღვიძლის დაზიანება

ღვიძლის მსუბუქი ან საშუალო უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში (ჩაილდ-პიუს მიხედვით A და B კლასი) დაპაგლიფლოზინის Сmax და AUC 12% და 36%-ით მაღალი იყო საკონტროლო სუბიექტებთან შედარებით. მოცემული განსხვავებები კლინიკურად მნიშვნელოვანი არ არის. ღვიძლის მძიმე უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში (ჩაილდ- პიუს მიხედვით С კლასი) დაპაგლიფლოზინის Сmax და AUC-ს საშუალო მნიშვნელობა იყო 40% და 67%-ით მაღალი ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით.

ხანდაზმული ასაკის პაციენტები (≥ 65 წელი)

70 წლამდე ასაკის პაციენტებში არ აღინიშნა ექსპოზიციის კლინიკურად მნიშვნელოვანი მომატება. მიუხედავად ამისა, შეისაძლებელია ექსპოზიციის მატების ზრდა ასაკთან დაკავშირებული თირკმლის ფუნქციის დაქვეითების გამო. 70 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში ექსპოზიციის მონაცემები არასაკმარისია.

პედიატრიული პოპულაცია

პედიატრიულ პოპულაციაში ფარმაკოკინეტიკა შესწავლილი არ არის.

სქესი

ქალებში წონასწორულ მდგომარეობაში AUC-ს საშუალო მნიშვნელობა 22%-ით აჭარბებს მამაკაცების ანალოგიურ მაჩვენებელს.

რასა

თეთრი, შავი და აზიური რასის წარმომადგენლებში სისტემური ექსპოზიციის კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება გამოვლენილი არ არის.

სხეულის მასა

დაპაგლიფლოზინის ექსპოზიცია ქვეითდება სხეულის მასის მომატებისას. ამიტომ სხეულის დაბალი მასის პაციენტებში შეიძლება აღინიშნოს ექსპოზიციის მომატება, ხოლო დიდი წონის პაციენტებში - დაპაგლიფლოზინის ექსპოზიციის დაქვეითება. თუმცა მოცემული განსხვავებები კლინიკურად მნიშვნელოვანი არ არის.

ვარგისობის ვადა

3 წელი.

შენახვის პირობები

ინახება არაუმეტს 30°С ტემპერატურაზე, ბავშვებისათვის მიუწვდომელ ადგილას.

გაცემის წესი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა N3 რეცეპტით.

გამოშვების ფორმა

აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები, 10მგ

10 ტაბლეტი ალუ/ალუ ბლისტერზე, 3 ბლისტერი გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად მუყაოს კოლოფში.

სავაჭრო ლიცენზიის მფლობელი

ასტრაზენეკა აბ, SЕ-151 85 სოდერტალიე, შვედეთი

მწარმოებელი ფირმის დასახელება და მისამართი:

ასტრაზენეკა ფარმაცეუტიკალს ელპი, 4601 ჰაივეი 62 ისთ, მოუნთ ვერნონ, ინდიანა 47620, აშშ შემფუთავი: ასტრაზენეკა იუქეი ლიმითედი, სილქ როუდ ბიზნეს პარკი, მაკლსფილდი, ჩეშირი SK10 2NA, დიდი ბრიტანეთი.

დამატებითი ინფორმაცია გაიცემა მოთხოვნის შესაბამისად:

ასტრაზენეკა იუქეი ლიმითედის (დიდი ბრიტანეთი) წარმომადგენლობა საქართველოში ქ. თბილისი, გამრეკელის ქუჩა #19

ტელ.+ 995 322 386898

ფორქსიგა - სავაჭრო ნიშანი, ასტრაზენეკას კომპანიების ჯგუფის საკუთრება

©Astrazeneca 2022

საერთაშორისო დასახელება - dapagliflozin
საერთაშორისო არაპატენტური დასახელება - დაპაგლიფლოზინი (Dapagliflozin)
შემადგენლობა:
ყოველი ტაბლეტი შეიცავს 12.30მგ დაპაგლიფლოზინის პროპანდიოლს, 10მგ დაპაგლიფლოზინის ექვივალენტური რაოდენობით.
შემავსებლები:
ტაბლეტის ბირთვი:
მიკროკრისტალური ცელულოზა (E460i)
ლაქტოზა, უწყლო
კროსპოვიდონი (E1201)
სილიციუმის დიოქსიდი (E551)
მაგნიუმის სტეარატი (E470b)
გარსის შემადგენლობა:
პოლივინილის სპირტი, ნაწილობრივ ჰიდროლიზებული (E1203)
ტიტანის დიოქსიდი (E171)
მაკროგოლი 3350
ტალკი (E553b)
რკინის ყვითელი ოქსიდი (E172)

დოზირება და მიღების მეთოდი
დოზირება
მონოთერაპია და კომბინირებულ თერაპიაზე დამატება
რეკომენდებული დოზაა 10მგ დაპაგლიფლოზინი დღეში - მონოთერაპიისთვის და გლუკოზის დამაქვეითებელ სხვა მედიკამენტებთან კომბინაციაში, ინსულინის ჩათვლით. როდესაც დაპაგლიფლოზინი გამოიყენება ინსულინთან ან ინსულინის სეკრეციის დამაჩქარებელ საშუალებებთან ერთად, როგორიცაა სულფონილშარდოვანა, ჰიპოგლიკემიის რისკის შემცირებისთვის შეიძლება გამოყენებული იყოს ინსულინის ან მისი სეკრეციის დამაჩქარებლის უფრო დაბალი დოზა.

განსაკუთრებული პოპულაციები
თირკმლის დაზიანება
დაპაგლიფლოზინის ეფექტურობა დამოკიდებულია თირკმლის ფუნქციაზე, მცირდება პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ თირკმლის საშუალო სიმძიმის დაზიანება და შეიძლება არ არსებობდეს მძიმე დაზიანების შემთხვევაში. ფორქსიგას გამოყენება რეკომენდებული არ არის პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ თირკმლის საშუალო და მძიმე დაზიანება (კრეატინინის კლირენსი [CrCl] < 60 მლ/წთ ან გლომერულური ფილტრაციის სიჩქარე [გფს] < 60 მლ/წთ /1.73 მ2.
დოზის ცვლილება ნაჩვენები არ არის თირკმლის მსუბუქი უკმარისობის შემთხვევაში.

მიღების მეთოდი
ფორქსიგას მიღება შეიძლება პერორალურად დღეში ერთხელ, დღის ნებისმიერ დროს, საკვებთან ერთად ან მის გარეშე. ტაბლეტები უნდა გადაიყლაპოს მთლიანად.

უკუჩვენება
მომატებული მგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე შემავსებლის მიმართ.

საერთაშორისო დასახელება - dapagliflozin
საერთაშორისო არაპატენტური დასახელება - დაპაგლიფლოზინი (Dapagliflozin)
შემადგენლობა:
ყოველი ტაბლეტი შეიცავს 12.30მგ დაპაგლიფლოზინის პროპანდიოლს, 10მგ დაპაგლიფლოზინის ექვივალენტური რაოდენობით.
შემავსებლები:
ტაბლეტის ბირთვი:
მიკროკრისტალური ცელულოზა (E460i)
ლაქტოზა, უწყლო
კროსპოვიდონი (E1201)
სილიციუმის დიოქსიდი (E551)
მაგნიუმის სტეარატი (E470b)
გარსის შემადგენლობა:
პოლივინილის სპირტი, ნაწილობრივ ჰიდროლიზებული (E1203)
ტიტანის დიოქსიდი (E171)
მაკროგოლი 3350
ტალკი (E553b)
რკინის ყვითელი ოქსიდი (E172)

დოზირება და მიღების მეთოდი
დოზირება
მონოთერაპია და კომბინირებულ თერაპიაზე დამატება
რეკომენდებული დოზაა 10მგ დაპაგლიფლოზინი დღეში - მონოთერაპიისთვის და გლუკოზის დამაქვეითებელ სხვა მედიკამენტებთან კომბინაციაში, ინსულინის ჩათვლით. როდესაც დაპაგლიფლოზინი გამოიყენება ინსულინთან ან ინსულინის სეკრეციის დამაჩქარებელ საშუალებებთან ერთად, როგორიცაა სულფონილშარდოვანა, ჰიპოგლიკემიის რისკის შემცირებისთვის შეიძლება გამოყენებული იყოს ინსულინის ან მისი სეკრეციის დამაჩქარებლის უფრო დაბალი დოზა.

განსაკუთრებული პოპულაციები
თირკმლის დაზიანება
დაპაგლიფლოზინის ეფექტურობა დამოკიდებულია თირკმლის ფუნქციაზე, მცირდება პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ თირკმლის საშუალო სიმძიმის დაზიანება და შეიძლება არ არსებობდეს მძიმე დაზიანების შემთხვევაში. ფორქსიგას გამოყენება რეკომენდებული არ არის პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ თირკმლის საშუალო და მძიმე დაზიანება (კრეატინინის კლირენსი [CrCl] < 60 მლ/წთ ან გლომერულური ფილტრაციის სიჩქარე [გფს] < 60 მლ/წთ /1.73 მ2.
დოზის ცვლილება ნაჩვენები არ არის თირკმლის მსუბუქი უკმარისობის შემთხვევაში.

მიღების მეთოდი
ფორქსიგას მიღება შეიძლება პერორალურად დღეში ერთხელ, დღის ნებისმიერ დროს, საკვებთან ერთად ან მის გარეშე. ტაბლეტები უნდა გადაიყლაპოს მთლიანად.

უკუჩვენება
მომატებული მგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე შემავსებლის მიმართ.

გამოყენების ინსტრუქცია

ფორქსიგა™

Forxiga^®

 

საერთაშორისო არაპატენტური დასახელება - დაპაგლიფლოზინი (Dapagliflozin)

წამლის ფორმა

აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

შემადგენლობა:

ყოველი ტაბლეტი შეიცავს 12.30მგ დაპაგლიფლოზინის პროპანდიოლს, 10მგ დაპაგლიფლოზინის ექვივალენტური რაოდენობით.

შემავსებლები:

ტაბლეტის ბირთვი:

მიკროკრისტალური ცელულოზა (E460i)

ლაქტოზა, უწყლო

კროსპოვიდონი (E1201)

სილიციუმის დიოქსიდი (E551)

მაგნიუმის სტეარატი (E470b)

გარსის შემადგენლობა:

პოლივინილის სპირტი, ნაწილობრივ ჰიდროლიზებული (E1203)

ტიტანის დიოქსიდი (E171)

მაკროგოლი 3350

ტალკი (E553b)

რკინის ყვითელი ოქსიდი (E172)

აღწერა

ყვითელი, ორმხრივ  ამოზნექილი, დაახლოებით 1.1 x 0.8სმ დიაგონალზე,  რომბის ფორმის, შემოგარსული ტაბლეტები, ერთ მხარეს გრავირებით „10“, მეორე  მხარეს  -  „1428“.

თერაპიული ჩვენება

ფორქსიგა ნაჩვენებია  ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტით დაავადებულ 18 წელზე უფროსი ასაკის მოზრდილებში გლიკემიური კონტროლის გაუმჯობესებისთვის, შემდეგი ფორმებით:

მონოთერაპია

როდესაც მხოლოდ დიეტა და ვარჯიში არ იძლევა ადექვატურ გლიკემიურ კონტროლს პაციენტებში, რომლებშიც მეტფორმინის გამოყენება უკუნაჩვენებია ინტოლერანტობის გამო.

კომბინირებულ თერაპიაზე დამატება

გლუკოზის დამაქვეითებელ სხვა მედიკამენტებთან კომბინაციაში ინსულინის ჩათვლით, როდესაც ისინი დიეტასთან და ვარჯიშთან ერთად არ იძლევა ადექვატურ გლიკემიურ კონტროლს.

დოზირება და მიღების მეთოდი

დოზირება

მონოთერაპია და კომბინირებულ თერაპიაზე დამატება

რეკომენდებული დოზაა 10მგ დაპაგლიფლოზინი დღეში - მონოთერაპიისთვის და გლუკოზის დამაქვეითებელ სხვა მედიკამენტებთან კომბინაციაში, ინსულინის ჩათვლით. როდესაც დაპაგლიფლოზინი გამოიყენება ინსულინთან ან ინსულინის სეკრეციის დამაჩქარებელ საშუალებებთან ერთად, როგორიცაა სულფონილშარდოვანა, ჰიპოგლიკემიის რისკის შემცირებისთვის შეიძლება გამოყენებული იყოს ინსულინის ან მისი სეკრეციის დამაჩქარებლის უფრო დაბალი დოზა.

განსაკუთრებული პოპულაციები

თირკმლის დაზიანება

დაპაგლიფლოზინის ეფექტურობა დამოკიდებულია თირკმლის ფუნქციაზე, მცირდება პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ თირკმლის საშუალო სიმძიმის დაზიანება და შეიძლება არ არსებობდეს მძიმე დაზიანების შემთხვევაში. ფორქსიგას გამოყენება რეკომენდებული არ არის პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ თირკმლის საშუალო და მძიმე დაზიანება (კრეატინინის კლირენსი  [CrCl] < 60 მლ/წთ ან გლომერულური ფილტრაციის სიჩქარე [გფს] < 60 მლ/წთ /1.73 მ².

დოზის ცვლილება ნაჩვენები არ არის თირკმლის მსუბუქი უკმარისობის შემთხვევაში.

ღვიძლის დაზიანება

დოზის ცვლილება აუცილებელი არ არის ღვიძლის მსუბუქი და საშუალო უკმარისობის მქონე პაციენტებში. ღვიძლის მწვავე უკმარისობის შემთხვევაში საწყისი რეკომენდებული დოზაა 5მგ. კარგი ტოლერანტობის შემთხვევაში დოზა შეიძლება 10მგ-მდე გაიზარდოს.

ხანდაზმული პაციენტები (≥ 65 წელი)

ზოგადად, დოზის ცვლილება რეკომენდებული არ არის ასაკის მიხედვით. გასათვალისწინებელია თირკმლის ფუნქცია და მოცირკულირე სისხლის მოცულობის შემცირების რისკი. 75 წლის და უფროსი ასაკის პაციენტებში შეზღუდული თერაპიული გამოცდილების გამო დაპაგლიფლოზინით თერაპიის დაწყება რეკომენდებული არ არის.

პედიატრული პოპულაცია

0-

მიღების მეთოდი

ფორქსიგას მიღება შეიძლება პერორალურად დღეში ერთხელ, დღის ნებისმიერ დროს, საკვებთან ერთად ან მის გარეშე. ტაბლეტები უნდა გადაიყლაპოს მთლიანად.

უკუჩვენება

მომატებული მგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე შემავსებლის მიმართ.

განსაკუთრებული 

გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისას

ზოგადი

ფორქსიგა არ უნდა გამოიყენონ  ტიპი 1 შაქრიანი დიაბეტით დაავადებულ პაციენტებში ან დიაბეტური კეტოაციდოზის მკურნალობისთვის.

თირკმლის უკმარისობა

დაპაგლიფლოზინის ეფექტურობა დამოკიდებულია თირკმლის ფუნქციაზე, ეფექტურობა მცირდება პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ თირკმლის საშუალო სიმძიმის უკმარისობა და შეიძლება არ არსებობდეს მძიმე უკმარისობის შემთხვევაში. თირკმლის საშუალო უკმარისობით დაავადებულ სუბიექტებში (კკ<60მლ/წთ ან გფს<60მლ/წთ/1.73მ²), პლაცებოსთან შედარებით უფრო მეტ სუბიექტს აღენიშნებოდა გვერდითი რეაქციები-კრეატინინის, ფოსფორის, პარათიროიდული ჰორმონის (პთჰ) მომატება და ჰიპოტენზია. ფორქსიგა რეკომენდებული არ არის თირკმლის საშუალო და მძიმე უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში გამოყენებისთვის (კკ<60მლ/წთ ან გფს<60მლ/წთ/1.73მ²). ფორქსიგა შესწავლილი არ არის თირკმლის მწვავე უკმარისობის დროს გამოყენებისას (კკ<30მლ/წთ ან გფს<60მლ/წთ/1.73მ²), ან თირკმლის ბოლო სტადიის დაავადების დროს  (ESRD).

 

თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი რეკომენდებულია შემდეგნაირად:

• დაპაგლიფლოზინის მიღების დაწყებამდე და შემდგომში, მინიმუმ წლიწადში ერთხელ;
• თანმხლები სამედიცინო პროდუქტების მიღების დაწყებამდე, რომლებმაც შეიძლება შეამციროს თირკმლის ფუნქცია, შემდეგ პერიოდულად;
• თირკმლის საშუალო უკმარისობის შემთხვევაში წელიწადში მინიმუმ 2-4-ჯერ. თუ თირკმლის ფუნქცია ქვეითდება და კკ  < 60 მლ/წთ ან გფს < 60მლ/წთ/1.73 მ², დაპაგლიფლოზინით მკურნალობა უნდა შეწყდეს.

 

ღვიძლის უკმარისობა

არსებობს ღვიძლის უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში კლინიკური კვლევების შეზღუდული გამოცდილება. დაპაგლიფლოზინის ექსპოზიცია იზრდება ღვიძლის მწვავე უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში.

გამოყენება პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ მოცირკულირე სისხლის მოცულობის შემცირების რისკი, ჰიპოტენზია და/ან ელექტროლიტური დისბალანსი

მოქმედების მექანიზმის გამო დაპაგლიფლოზინი ზრდის დიურეზს, რაც მცირედ აქვეითებს სისხლის წნევას. ეს შეიძლება უფრო ძლიერად გამოვლინდეს სისხლში გლუკოზის ძალიან მაღალი კონცენტრაციის შემთხვევაში.

დაპაგლიფლოზინი რეკომენდებული არ არის იმ პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებენ მარყუჟოვან დიურეტიკებს ან რომლებსაც დაქვეითებული აქვთ მოცირკულირე სისხლის მოცულობა, მაგ. მწვავე დაავადების გამო (როგორიცაა გასტროინტესტინური დაავადება).

სიფრთხილეა საჭირო პაციენტებში, რომლებშიც დაპაგლიფლოზინით გამოწვეული წნევის დაქვეითება შეიძლება რისკი იყოს. ამ ჯგუფს მიეკუთვნებიან პაციენტები კარდიოვასკულური დაავადებით, რომლებიც იტარებენ ანტიჰიპერტენზიულ მკურნალობას, ჰიპოტენზიის მქონე ან ხანდაზმული პირები.

პაციენტებში, რომლებიც დაპაგლიფლოზინს იღებენ შუალედური მდგომარეობისას, რომელმაც  შეიძლება მოცირკულირე სისხლის მოცულობის დაქვეითება გამოიწვიოს, რეკომენდებულია მოცულობის სტატუსის (მაგ. ფიზიკალური გამოკვლევა, სისხლის წნევის გაზომვა, ლაბორატორიული ტესტები ჰემატოკრიტის შეფასების ჩათვლით) და ელექტროლიტების ინტენსიური მონიტორინგი. მდგომარეობის გამოსწორებამდე დაპაგლიფლოზინით თერაპიის დროებითი შეწყვეტა რეკომენდებულია პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ მოცირკულირე სისხლის მოცულობის დაქვეითება.

დიაბეტური კეტოაციდოზი

პაციენტებში, რომლებსაც მკურნალობდნენ ნატრიუმ-გლუკოზის კოტრანსპორტერი 2 (SGLT2) ინჰიბიტორებით დაპაგლიფლოზინის ჩათვლით, კლინიკურ კვლევებში და პოსტ- მარკეტინგულ პერიოდში აღწერილია დიაბეტური კეტოაციდოზის (დკა) იშვიათი შემთხვევები, სიცოცხლისთვის სახიფათო მდგომარეობების ჩათვლით. რამდენიმე შემთხვევაში მდგომარეობა ატიპიურად გამოვლინდა მხოლოდ გლუკოზის დონის საშუალოდ მომატებით 14 მმოლ/ლ-ზე (250მგ/დლ) მცირედ. უცნობია,  უფრო ხშირად ვითარდება თუ არა დკა დაპაგლიფლოზინის მაღალი დოზების გამოყენებისას. დიაბეტური კეტოაციდოზის რისკი უნდა გაითვალისწინონ არასპეციფიური სიმპტომების შემთხვევაში, როგორიცაა გულისრევა, ღებინება, ანორექსია, მუცლის ტკივილი, გადაჭარბებული წყურვილი, სუნთქვის გაძნელება, კონფუზია, უჩვეულო დაღლილობა ან ძილიანობა. ამ სიმპტომების გამოვლენისთანავე, სისხლში გლუკოზის დონის მიუხედავად, უნდა მოხდეს პაციენტებში კეტოაციდოზის დაუყოვნებლივ შემოწმება.

პაციენტებში, რომლებშიც დკა სავარაუდო ან დიაგნოსტირებულია, დაპაგლიფლოზინით მკურნალობა დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს.

მკურნალობა უნდა შეწყდეს პაციენტებში, რომლებიც ჰოსპიტალიზებულნი არიან მასშტაბური ქირურგიული პროცედურების ან მწვავე დაავადების გამო. ორივე შემთხვევაში დაპაგლიფლოზინით მკურნალობა შეიძლება განახლდეს პაციენტის მდგომარეობის სტაბილიზაციის შემდეგ.

დაპაგლიფლოზინის მიღების დაწყებამდე უნდა შეისწავლონ პაციენტის ანამნეზი, რომელშიც შეიძლება გამოვლენილი იყოს კეტოაციდოზისადმი მიდრეკილება.

დკა-ს მაღალი რისკის ქვეშ იმყოფებიან პაციენტები, რომლებსაც აღენიშნებათ ბეტა-უჯრედების ფუნქციური რეზერვის დაბალი დონე (მაგ.ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტით დაავადებული პაციენტები C-პეპტიდის დაბალი დონით ან მოზრდილები ლატენტური აუტოიმუნური დიაბეტით  (LADA) ან ანამნეზში პანკრეატიტის მქონე პაციენტები), პაციენტები, რომელთა მდგომარეობაც განაპირობებს საკვების შეზღუდულად მიღებას ან მწვავე დეჰიდრატაციას, პაციენტები რომელთა ინსულინის დოზაც მცირდება და პაციენტები, რომელთა ინსულინზე მოთხოვნილებაც იზრდება მწვავე დაავადების, ოპერაციის ან ალკოჰოლის ბოროტად გამოყენების გამო. ამ პაციენტებში SGLT2  ინჰიბიტორების გამოყენება საჭიროა სიფრთხილით.

SGLT2 ინჰიბიტორით მკურნალობის განახლება პაციენტებში, რომლებსაც ადრე ამ საშუალებით  მკურნალობისას დკა აღენიშნებოდათ, რეკომენდებული არ არის სანამ არ განისაზღვრება და გადაიჭრება სხვა ცხადი მონაწილე ფაქტორი.

ტიპი 1 დიაბეტით დაავადებულ პაციენტებში დაპაგლიფლოზინის უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადგენილი არ არის და  ამ შემთხვევაში იგი არ უნდა გამოიყენონ. კლინიკური კვლევებიდან მიღებული შეზღუდული მონაცემები მიუთითებს, რომ დკა უფრო ხშირად ვითარდება როდესაც ტიპი 1 დიაბეტით დაავადებულ პაციენტებს SGLT2 ინჰიბიტორებით მკურნალობენ.

საშარდე ტრაქტის ინფექციები

დაახლოებით 24 კვირის შეჯამებულ ანალიზში საშარდე ტრაქტის ინფექციები უფრო ხშირად აღინიშნებოდა 10მგ დაპაგლიფლოზინის გამოყენებისას პლაცებოსთან შედარებით. პიელონეფრიტი იყო ნაკლებად ხშირი და ვითარდებოდა კონტროლის ჯგუფის ინტენსივობით. შარდში გლუკოზის ექსკრეცია შეიძლება დაკავშირებული იყოს საშარდე ტრაქტის ინფექციასთან; აქედან გამომდინარე, დაპაგლიფლოზინის დროებითი შეწყვეტა შეიძლება გაითვალისწინონ პიელონეფრიტის ან უროსეფსისის მკურნალობის დროს.

ხანდაზმული პაციენტები

ხანდაზმულ პაციენტებში უფრო მოსალოდნელია თირკმლის ფუნქციის დაზიანება და/ან ანტი-ჰიპერტენზიული სამკურნალო პროდუქტების მიღება, რომლებმაც შეიძლება თირკმლის ფუნქციის ცვლილება გამოიწვიოს, როგორიცაა ანგიოტენზინ-გარდამქმნელი 

ფერმენტის ინჰიბიტორები (აგფ-1) და ანგიოტენზინ II ტიპი 1 რეცეპტორების ბლოკერები (ARB). თირკმლის ფუნქციასთან დაკავშირებული რეკომენდაციები ერთნაირია ხანდაზმულ და სხვა პაციენტებში.

≥ 65 წლის სუბიექტებში დაპაგლიფლოზინის გამოყენებისას პლაცებოსთან შედარებით უფრო ხშირად აღინიშნებოდა თირკმლის დაზიანებასთან ან უკმარისობასთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციები. თირკმლის ფუნქციასთან დაკავშირებული ყველაზე ხშირად აღწერილი გვერდითი რეაქცია იყო შრატში კრეატინინის მომატება, უმეტეს შემთხვევაში ტრანზიტორული და შექცევადი.   

ხანდაზმულ პაციენტებში შეიძლება უფრო მაღალი იყოს მოცირკულირე სისხლის მოცულობის შემცირების რისკი და უფრო სავარაუდოა დიურეტიკებით მკურნალობა  ≥ 65 წლის პირებში, დაპაგლიფლოზინის გამოყენებისას უფრო ხშირი იყო მოცირკულირე სისხლის მოცულობის შემცირებასთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციები.

75 წლის და უფროსი ასაკის პაციენტებში თერაპიული გამოცდილება შეზღუდულია. ამ პოპულაციაში დაპაგლიფლოზინით თერაპიის დაწყება რეკომენდებული არ არის.  

გულის უკმარისობა

NYHA  I‑II კლასში გამოცდილება შეზღუდულია და არ არსებობს კლინიკური კვლევების გამოცდილება დაპაგლიფლოზინის  NYHA-ს III‑IV კლასის დროს გამოყენებისას.

გამოყენება პაციენტებში, რომლებიც პიოგლიტაზონით მკურნალობენ

მიუხედავად იმისა, რომ დაპაგლიფლოზინსა და შარდის ბუშტის კიბოს შორის მიზეზობრივი კავშირი ნაკლებსავარაუდოა, უსაფრთხოების ზომის სახით მისი გამოყენება რეკომენდებული არ არის პაციენტებში, რომლებიც პიოგლიტაზონით მკურნალობენ. პიოგლიტაზონის შესახებ არსებული ეპიდემიოლოგიური მონაცემები მიუთითებს შარდის ბუშტის კიბოს რისკის მცირედ ზრდაზე დიაბეტით დაავადებულ პაციენტებში, რომლებსაც პიოგლიტაზონით მკუნრალობენ.

მომატებული ჰემატოკრიტი

დაპაგლიფლოზინით მკურნალობისას დაფიქსირდა ჰემატოკრიტის მომატება; აქედან გამომდინარე, სიფრთხილეა საჭირო პაციენტებში, რომლებსაც ჰემატოკრიტი უკვე მომატებული აქვთ.

 

შარდის ლაბორატორიული შემოწმება

თავისი მოქმედების მექანიზმის გამო პაციენტებში, რომლებიც ფორქსიგას იღებენ, დადებითი იქნება შარდში გლუკოზის ანალიზი.

ლაქტოზა

ტაბლეტები შეიცავს უწყლო ლაქტოზას. პაციენტებმა, რომლებსაც აღენიშებათ გალაქტოზას აუტანლობის იშვიათი მემკვიდრული პრობლემელი, ლაპპა ლაქტაზას დეფიციტი ან გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბცია, ეს სამკურნალო პროდუქტი არ უნდა მიიღონ.

ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და წამლისმიერი ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ფარმაკოდინამიური ურთიერთქმედება

დიურეზულები

დაპაგლიფლოზინი შეიძლება აძლიერებდეს თიაზიდური და მარყუჟოვანი დიურეტიკების დიურეზულ ეფექტს და ზრდიდეს გაუწყლოების და არტერიული ჰიპოტენზიის რისკს.

ინსულინი და ინსულინის სეკრეციის გამაძლიერებელი საშუალებები

ინსულინი და ინსულინის სეკრეციის გამაძლიერებელი საშუალებები, როგორიცაა სულფონილშარდოვანა, ჰიპოგლიკემიას იწვევს. აქედან გამომდინარე, დაპაგლიფლოზინთან კომბინაციაში გამოყენებისას ჰიპოგლიკემიის რისკის შემცირებისთვის შეიძლება საჭირო გახდეს ამ საშუალებების უფრო დაბალი დოზის მიღება. 

ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება

დაპაგლიფლოზინის მეტაბოლიზმი ძირითადად ხორციელდება გლუკურონიდული კონიუგაციით, რომლის მედიატორიც არის UDP გლუკურონილტრანსფერაზა (UGT1A9).

In Vitro კვლევებში დაპაგლიფლოზინი არ აინჰიბირებდა ციტოქრომ P450 იზოფერმენტებს CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, და არ აინდუცირებდა იზოფერმენტებს CYP1A2, CYP2B6 ან CYP3A4. ამასთან დაკავშირებით მოსალოდნელი არ არის დაპაგლიფლოზინის გავლენა თანმხლები პრეპარატების მეტაბოლურ კლირენსზე, რომლებიც ამ ენზიმების მოქმედებით მეტაბოლიზდება.

სხვა სამკურნალო პრეპარატების ეფექტი დაპაგლიფლოზინზე

ურთიერთქმედების კვლევებმა ჯანმრთელი მოხალისეების მონაწილეობით, რომლებიც ძირითადად იღებდნენ პრეპარატის ერთჯერად დოზას, აჩვენა, რომ მეტფორმინი, პიოგლიტაზონი, სიტაგლიპტინი, გლიმეპირიდი, ვოგლიბოზა, ჰიდროქლორთიაზიდი, ბუმეტანიდი, ვალსარტანი ან სიმვასტატინი გავლენას არ ახდენს დაპაგლიფლოზინის ფარმაკოკინეტიკაზე.

დაპაგლიფლოზინის და რიფამპიცინის ერთად მიღების შემდეგ, რომელიც არის სხვადასხვა აქტიური ტრანსპორტერის და ფერმენტის ინდუქტორი, რომელთა საშუალებითაც ხდება პრეპარატების მეტაბოლიზმი, აღინიშნა დაპაგლიფლოზინის სისტემური ექსპოზიციის (AUC) 22%-ით დაქვეითება, თირკმლის მიერ გამოყოფილი გლუკოზის რაოდენობაზე მნიშვნელოვანი კლინიკური გავლენის გარეშე. პრეპარატის დოზის კორექცია რეკომენდებული არ არის. სხვა ინდუქტორებთან (მაგ, კარბამაზეპინი, ფენიტოინი, ფენობარბიტალი) ერთად გამოყენებისას კლინიკურად მნიშვნელოვანი გავლენა მოსალოდნელი არ არის.

დაპაგლიფლოზინის და მეფენამის მჟავას (UGT1A9 ინჰიბიტორი) ერთად გამოყენებისას აღინიშნა დაპაგლიფლოზინის სისტემური ექსპოზიციის 55%-ით მატება, დღის განმავლობაში თირკმელებით გამოყოფილი გლუკოზის რაოდენობაზე კლინიკურად მნიშვნელოვანი გავლენის გარეშე. პრეპარატის დოზის კორექცია რეკომენდებული არ არის. 

დაპაგლიფლოზინის გავლენა სხვა სამკურნალო პრეპარატებზე

ურთიერთქმედების კვლევებში ჯანმრთელი მოხალისეების მონაწილეობით, რომლებიც ძირითადად იღებდნენ პრეპარატის ერთჯერად დოზას, დაპაგლიფლოზინი გავლენას არ ახდენდა მეტფორმინის, პიოგლიტაზონის, სიტაგლიპტინის, გლიმეპირიდის, ჰიდროქლორთიაზიდის, ბუმეტანიდის, ვალსარტანის, დიგოქსინის (P-gp სუბსტრატი) ან ვარფარინის (S ვარფარინი, იზოფერმენტ CYP2C9 სუბსტრატი) ფარმაკოკინეტიკაზე ან ანტიკოაგულაციურ ეფექტზე, რომელიც ფასდება საერთაშორისო ნორმალიზებული შეფარდებით. დაპაგლიფლოზინის 20მგ-ს და სიმვასტატინის (იზოფერმენტ CYP3A4 სუბსტრატი) ერთჯერადი დოზის გამოყენება იწვევდა სიმვასტატინის AUC–ს 19% ხოლო სიმვასტატინის მჟავას AUC–ს 31%-ით მომატებას. სიმვასტატინის და სიმვასტატინის მჟავას ექსპოზიციის მომატება არ ითვლება კლინიკურად მნიშვნელოვნად.

 

 

სხვა ურთიერთქმედება

დაპაგლიფლოზინის ფარმაკოკინეტიკის პარამეტრებზე მოწევის, დიეტის, მცენარეული საშუალებების და ალკოჰოლის მიღების გავლენა შესწავლილი არ არის.

პედიატრიული პოპულაცია

ურთიერთქმედების კვლევები ჩატარდა მხოლოდ მოზრდილებში.

ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

ორსულობა

არ არსებობს ორსულ ქალებში დაპაგლიფლოზინის გამოყენების მონაცემები. ვირთხების კვლევებმა გამოავლინა თირკმელზე ტოქსიური ზემოქმედება დროის პერიოდში, რომელიც შეესაბამება ადამიანის ორსულობის მეორე და მესამე ტრიმესტრს. აქედან გამომდინარე, ორსულობის მეორე და მესამე ტრიმესტრის დროს დაპაგლიფლოზინის გამოყენება 

რეკომენდებული არ არის.

ორსულობის დადგენის შემთხვევაში დაპაგლიფლოზინით მკურნალობა უნდა შეწყდეს

ძუძუთი კვება

უცნობია, დაპაგლიფლოზინი და/ან მისი მეტაბოლიტები გამოიყოფა თუ არა რძეში. ცხოველებში არსებულმა ფარმაკოდინამიურმა/ტოქსიკოლოგიურმა მონაცემებმა გამოავლინა რძეში დაპაგლიფლოზინის/მეტაბოლიტების ექსკრეცია, აგრეთვე ფარმაკოლოგიური ეფექტები შთამომავლობაზე. არ შეიძლება ახალშობილებში/ჩვილებში არსებული რისკის გამორიცხვა. დაპაგლიფლოზინი არ უნდა გამოიყენონ ძუძუთი კვების დროს.

ფერტილობა

ადამიანების ფერტილობაზე დაპაგლიფლოზინის ეფექტი შესწავლილი არ არის. მამრ და მდედრ ვირთხებში დაპაგლიფლოზინმა არ გამოავლინა ფერტილობაზე ეფექტები არც ერთ ტესტირებულ დოზაზე.

გავლენა ავტომობილის მართვის და მექანიზმების გამოყენების უნარზე

ფორქსიგა არ ახდენს მნიშვნელოვან გავლენას ავტომობილის მართვის და მექანიზმების გამოყენების უნარზე. პაციენტები უნდა გააფრთხილონ ჰიპოგლიკემიის რისკის შესახებ დაპაგლიფლოზინის სულფონილშარდოვანას ან ინსულინთან კომბინაციაში გამოყენებისას.

არასასურველი ეფექტები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

13 პლაცებო-კონტროლირებული კვლევის პრე-სპეციფიცირებულ ანალიზში, 2360 სუბიექტს მკურნალობდნენ 10მგ დაპაგლიფლოზინით და 2295 სუბიექტს -პლაცებოთი.

ყველაზე ხშირად აღწერილი გვერდითი რეაქცია იყო ჰიპოგლიკემია, რომელიც დამოკიდებული იყო ყოველ კვლევაში გამოყენებულ ფონურ თერაპიაზე. ჰიპოგლიკემიის მცირე ეპიზოდების სიხშირე მსგავსი იყო მკურნალობის ჯგუფებს შორის - პლაცებოს ჩათვლით, გამონაკლისს წარმოადგენდა კვლევები, რომლებშიც დამატებული იყო სულფონილშარდოვანა და ინსულინით თერაპია. სულფონილშარდოვანას და ინსულინის დამატებით კომბინირებული თერაპიისას უფრო მაღალი იყო ჰიპოგლიკემიის სიხშირე (იხ. ქვემოთ: „ჰიპოგლიკემია“).

არასასურველი რეაქციების სია ცხრილის სახით

ქვემოთ წარმოდგენილია პლაცებო-კონტროლირებულ კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირებული არასასურველი რეაქციები. არც ერთი არ იყო დამოკიდებული პრეპარატის დოზაზე. არასასურველი რეაქციების სიხშირე წარმოდგენილია სიხშირის და ორგანოთა სისტემის კლასის  (SOC) მიხედვით. სიხშირე წარმოდგენილია შემდეგი გრადაციით: ძალიან ხშირი (≥1/10), ხშირი (≥1/100, <1/10), ნაკლებად ხშირი (≥1/1000, <1/100), იშვიათი (≥1/10000, <1/1000), ძალიან იშვიათი (<1/10000) და დაუზუსტებელი სიხშირის (შეფასება შეუძლებელია მიღებული მონაცემების მიხედვით).

 

ცხრილი 1. არასასურველი რეაქციები პლაცებო-კონტროლირებულ კლინიკურ კვლევებში^ა  და პოსტპარკეტინგულ გამოცდილებაში

 

სისტემის და ორგანოთა კლასი	ძალიან ხშირი	ხშირი*	ნაკლებად ხშირი**	იშვიათი
ინფექციები და ინვაზიები		ვულვოვაგინიტი, ბალანიტი და სასქესო ორგანოების მსგავსი ინფექციები ბ,გ საშარდე გზების ინფექცია ბ	სოკოვანი ინფექცია**
მეტაბოლიზმის და კვების დარღვევები	ჰიპოგლიკემია (სულფონილშარდოვანას წარმოებულებთან ან ინსულინთან ერთად მიღებისას) ბ		მოცირკულირე სისხლის მოცულობის დაქვეითება ბ,ე წყურვილი**	დიაბეტური კეტოაციდოზი ი
ნერვული სისტემის დარღვევები		თავბრუსხვევა
დარღვევები კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ			ყაბზობა** პირის სიმშრალე**
დარღვევები კანისა და კანქვეშა ქსოვილების  მხრივ		გამონაყარი კ
ძვალ- კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები		ზურგის ტკივილი*
დარღვევები თირკმლის და საშარდე გზების მხრივ		დიზურია პოლიურია*, ვ	ნიქტურია* თირკმლის დაზიანება**, ბ

რეპროდუქციული სისტემის და სარძევე ჯირკვლის დარღვევები			ვულვოვაგინალური ქავილი** გენიტალური ქავილი**
კვლევები		ჰემატოკრიტის მომატებაზ კრეატინინის თირკმლისმიერი კლირენსის დაქვეითებაბ დისლიპიდემიათ	სისხლში კრეატინინის მომატება**,ბ სისხლში შარდოვანას მომატება** წონის კლება**

^ა -ცხრილში წარმოდგენილია პრეპარატის გამოყენების მონაცემები  24 კვირამდე (ხანმოკლე თერაპია) დამატებითი ჰიპოგლიკემიური პრეპარატის გამოყენების მიუხედავად.

^ბ \- დამატებითი ინფორმაციის მისაღებად იხილეთ ქვემოთ შესაბამისი ქვეთავი.

^გ \- ვულვოვაგინიტი, ბალანიტი და სასქესო ორგანოების მსგავსი ინფექციები მოიცავს, მაგალითად, შემდეგ წინასწარგანსაზღვრულ წარმოდგენილ ტერმინებს: ვულვოვაგინალური სოკოვანი ინფექცია, ვაგინალური ინფექცია, ბალანიტი,  სასქესო ორგანოების სოკოვანი ინფექცია, ვულვოვაგინალური კანდიდოზი, ვულვოვაგინიტი, კანდიდოზური ბალანიტი, გენიტალური კანდიდოზი, სასქესო ორგანოების ინფექციები, სასქესო ორგანოების ინფექციები მამაკაცებში, ასოს ინფექციები, ვულვიტი, ბაქტერიული ვაგინიტი, ვულვის აბსცესი. 

^დ \- საშარდე ტრაქტის ინფექცია მოიცავს შემდეგ წარმოდგენილ ტერმინებს, რომლებიც ჩამოთვლილია სიხშირის მიხედვით: საშარდე ტრაქტის ინფექცია, ცისტიტი, საშარდე ტრაქტის  Escherichia-თი გამოწვეული ინფექცია, გენიტოურინარული ტრაქტის ინფექცია, პიელონეფრიტი, ტრიგონიტი, თირკმლის ინფექცია და პროსტატიტი.  

^ე \- მოცირკულირე სისხლის მოცულობის შემცირება მოიცავს მაგალითად შემდეგ წინასწარგანსაზღვრულ სასურველ ტერმინებს: გაუწყლოება, ჰიპოვოლემია, არტერიული ჰიპოტენზია..

^ვ \- პოლიურია მოიცავს წარმოდგენილ ტერმინებს: პოლაკიურია, პოლიურია და დიურეზის გაძლიერება.

^{ზ \-} ჰემატოკრიტის მნიშვნელობის საშუალო ცვლილება საწყის მაჩვენებლებთან შედარებით შეადგენდა 2,30%-ს დაპაგლიფლოზინის 10მგ ჯგუფში და 0,33%-ს პლაცებოს ჯგუფში. ჰემატოკრიტის მნიშვნელობა >55%  აღწერილი იყო სუბიექტების 1.3%-ში, რომლებსაც მკურნალობდნენ 10მგ დაპაგლიფლოზინით და პლაცებოს ჯგუფის 0.4%-ში.

^{თ -} დაპაგლიფლოზინის 10მგ და პლაცებოს ჯგუფში საწყის მაჩვენებლებთან შედარებით შემდეგი მაჩვენებლების საშუალო პროცენტული ცვლილებები შეადგენდა: საერთო ქოლესტეროლი 2.5% 0.0%%-თან შედარებით; მსლპ ქოლესტეროლი; 6.0% 2.7%-თან შედარებით; დსლპ ქოლესტეროლი 2.9% ‑1.0%-%-თან შედარებით; ტრიგლიცერიდები –2.7% ‑0.7%-თან შედარებით;.

^{ი \-} იხ. პარაგრაფი  “განსაკუთრებული გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისას”

^კ \- პოსტმარკეტინგული დაკვირვების პერიოდში იდენტიფიცირდა გვერდითი მოვლენები.

გამონაყარი მოიცავს უპირატესად შემდეგ მდგომარეობებს , რომლების ჩამოთვლილია კლინიკურ კვლევებში გამოვლენის სიხშირის მიხედვით:

გამონაყარი, გენერალიზებული გამონაყარი, ქავილის გამომწვევი გამონაყარი, მაკულარული გამონაყარი, მაკულო - პაპულური გამონაყარი, პუსტულარული გამონაყარი, ვეზიკულური და ერითემატოზული გამონაყარი.

პლაცებო-კონტროლირებად კლინიკურ კვლევებში აქტიურ და პლაცებო- თერაპიის ჯგუფში (დაპაგლიფლოზინი, N=5936, საკონტროლო ჯგუფი, N=3403) გამონაყარის სიხშირე იყო ერთნაირი (1,4% და 1,4% შესაბამისად).

*აღნიშნულია პაციენტების ≥ 2%-ში, რომლებიც იღებდნენ დაპაგლიფლოზინს 10მგ დოზით და  ≥ 1% -ით და მინიმუმ 3 სუბიექტით უფრო ხშირია, ვიდრე პლაცებოს ჯგუფში.

^**მკვლევარის მიერ აღწერილია, როგორც საკვლევ მკურნალობასთან დაკავშირებული ან შესაძლოდ დაკავშირებული სუბიექტების  ≥ 0.2% და ≥ 0.1% -ში და აღინიშნება მინიმუმ 3-ზე მეტ სუბიექტში დაპალიფლოზინის 10მგ-ის გამოყენებისას პლაცებოსთან შედარებით. 

ცალკეული არასასურველი რეაქციების აღწერა

ჰიპოგლიკემია

ჰიპოგლიკემიის განვითარების სიხშირე დამოკიდებული იყო ყოველ კვლევაში გამოყენებულ საბაზისო თერაპიის ტიპზე.

დაპაგლიფლოზინის კვლევაში მონოთერაპიის სახით, მეტფორმინთან კომბინირებულ თერაპიაში 102 კვირამდე მსუბუქი ჰიპოგლიკემიის განვითარების ეპიზოდების სიხშირე იყო მსგავსი (<5%) მკურნალობის ჯგუფებში პლაცებოს ჩათვლით. ყველა კვლევაში მძიმე ჰიპოგლიკემიის ეპიზოდები აღნიშნულია ნაკლებად ხშირად, მათი სიხშირე შეთავსებადი იყო დაპაგლიფლოზინის და პლაცებოს ჯგუფში.

კვლევებში, რომლებშიც დამატებული იყო სულფონილშარდოვანათი და ინსულინით თერაპია, უფრო მაღალი იყო ჰიპოგლიკემ