ვეკურა150მგ**#30****ტ**

1. სამკურნალო საშუალების დასახელება

ვეკურა 150 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები.

2. თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

ვეკურა 150 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

თითოეული შემოგარსული ტაბლეტი შეიცავს 150 მგ ერლოტინიბს (ერლოტინიბის ჰიდროქლორიდის სახით).

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალისთვის იხილეთ ნაწილი 6.1

3. ფარმაცევტული ფორმა

აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი.

ვეკურა 150 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

თეთრი, მრგვალი, ორმხრივ ამოზნექილი ტაბლეტები ერთ მხარეს ამოტვიფრული „E9OB“ და მეორე მხარეს „150“. ტაბლეტების დიამეტრი შეადგენს დახლოებით 10.4 მმ-ს.

---

4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1 თერაპიული ჩვენებები

ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (NSCLC)

ვეკურა ნაჩვენებია პირველი რიგის მკურნალობისათვის პაციენტებში, რომლებთაც აღენიშნებათ ადგილობრივად განვითარებული ან მეტასტაზური არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო (NSCLC) EGFR-ის გამააქტიურებელი მუტაციების თანხლებით.

ვეკურა ასევე ნაჩვენებია შემანარჩუნებელ მკურნალობაზე გადასვლის დროს პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ ლოკალურად განვითარებული ან მეტასტაზური NSCLC კიბო EGFR გამააქტიურებელი მუტაციებით და სტაბილური დაავადება პირველი რიგის ქიმიოთერაპიის შემდეგ. ვეკურა ასევე ნაჩვენებია პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებთაც აღენიშნებათ ადგილობრივი მოწინავე ან მეტასტაზური NSCLC კიბო, მინიმუმ ერთი წინმსწრები წარუმატებელი ქიმიოთერაპიის კურსის შემდეგ. პაციენტებში სიმსივნეებით EGFR გამააქტიურებელი მუტაციების გარეშე, ვეკურა ნაჩვენებია, როდესაც მკურნალობის სხვა ვარიანტები არ არის მიჩნეული შესაფერისად. ვეკურას დანიშვნისას მხედველობაში უნდა იქნას მიღებული ფაქტორები, რომლებიც დაკავშირებულია გადარჩენის ხანგრძლივ დროსთან. ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორის (EGFR)-IHC ნეგატიური სიმსივნეების მქონე პაციენტებში არ გამოვლენილა მკურნალობის სხვა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტები გადარჩენაზე (იხ. ნაწილი 5.1).

პანკრეასის სიმსივნე

ვეკურა გემციტაბინთან კომბინაციაში ნაჩვენებია პანკრეასის მეტასტაზური კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ. ვეკურას დანიშვნისას მხედველობაში უნდა იქნას მიღებული ფაქტორები, რომლებიც დაკავშირებულია გახანგრძლივებულ გადარჩენასთან (იხ. ნაწილი 4.2 და 5.1). ლოკალურად პროგრესირებადი დაავადების მქონე პაციენტებში გადარჩენის უპირატესობა შესაძლოა არ გამოვლინდეს.

4.2 დოზირება და მიღების წეს****ი

ვეკურას მკურნალობა უნდა ჩატარდეს ექიმის კონტროლის ქვეშ, რომელსაც გააჩნია კიბოს საწინააღმდეგო თერაპიის ჩატარების გამოცდილება.

პაციენტები ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოთი

EGFR მუტაციის ტესტირება უნდა ჩატარდეს დამტკიცებული ჩვენებების შესაბამისად (იხ. ნაწილი 4.1). ვეკურას რეკომენდებული დღიური დოზა შეადგენს 150 მგ-ს, რომელიც მიიღება ჭამამდე მინიმუმ ერთი საათით ადრე ან საკვების მიღებიდან ორი საათის შემდეგ.

პანკრეასის კიბოს მქონე პაციენტები

ვეკურას რეკომენდებული სადღეღამისო დოზა არის 100 მგ, რომელიც მიიღება საკვების მიღებამდე მინიმუმ ერთი საათით ადრე ან მიღებიდან ორი საათის შემდეგ, გემციტაბინთან ერთად (იხილეთ გემციტაბინის პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება პანკრეასის კიბოს ჩვენებისთვის). პაციენტებში, რომლებსაც არ აღენიშნებათ გამონაყარი მკურნალობის დაწყებიდან პირველი 4-8 კვირის განმავლობაში, ვეკურათი შემდგომი მკურნალობა ხელახლა უნდა შეფასდეს (იხ. ნაწილი 5.1). დოზის კორექციის აუცილებლობის შემთხვევაში, დოზა უნდა შემცირდეს ეტაპობრივად ყოველ ჯერზე 50 მგ-ის ოდენობით (იხ. ნაწილი 4.4). ვეკურა ხელმისაწვდომია დოზით 150 მგ. CYP3A4 სუბსტრატებისა და მოდულატორების ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება მოითხოვოს დოზის კორექცია (იხ. ნაწილი 4.5).

ღვიძლის უკმარისობ ა

ერლოტინიბი გამოიყოფა ღვიძლის მეტაბოლიზმითა და ბილიარული ექსკრეციით. მიუხედავად იმისა, რომ ერლოტინიბის ექსპოზიცია მსგავსი იყო პაციენტებში ღვიძლის ფუნქციის ზომიერი დარღვევით (ჩაილდ-პიუს ქულა 7-9) ღვიძლის ადეკვატური ფუნქციის მქონე პაციენტებთან შედარებით, სიფრთხილე უნდა იქნას გამოყენებული ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში მიღებისას. მძიმე გვერდითი რეაქციების განვითარების შემთხვევაში უნდა განიხილებოდეს დოზის შემცირება ან შეწყვეტა. ერლოტინიბის უსაფრთხოება და ეფექტურობა არ არის შესწავლილი პაციენტებში ღვიძლის მძიმე დისფუნქციით (AST/SGOT და ALT/SGPT > 5× ULN). ვეკურას გამოყენება ღვიძლის მძიმე დისფუნქციის მქონე პაციენტებში არ არის რეკომენდებული (იხ. ნაწილი 5.2).

თირკმლის უკმარისობა

ერლოტინიბის უსაფრთხოება და ეფექტურობა არ არის შესწავლილი თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში (შრატში კრეატინინის კონცენტრაცია > 1,5-ჯერ მეტი ნორმის ზედა ზღვარზე). ფარმაკოკინეტიკური მონაცემების საფუძველზე დოზის კორექცია საჭირო არ არის პაციენტებში თირკმლის მსუბუქი ან საშუალო უკმარისობით (იხ. ნაწილი 5.2). არ არის რეკომენდებული ვეკურას გამოყენება თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში.

პედიატრიული პოპულაცია

არ არსებობს მტკიცებულებები ერლოტინინის უსაფრთხოების და ეფექტურობის შესახებ 18 წლამდე ასაკის პაციენტებში. ვეკურას გამოყენება პედიატრიულ პაციენტებში არ არის რეკომენდებული.

მწეველები

ნაჩვენებია, რომ სიგარეტის მოწევა ამცირებს ერლოტინიბის ექსპოზიციას 50-60%-ით. ვეკურას მაქსიმალური ტოლერანტული დოზა არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებიც ამჟამად ეწევიან სიგარეტს, იყო 300 მგ. 300 მგ დოზამ არ აჩვენა გაუმჯობესებული ეფექტურობა მეორე რიგის მკურნალობაში ქიმიოთერაპიის წარუმატებლობის შემდეგ რეკომენდებულ 150 მგ დოზასთან შედარებით პაციენტებში, რომლებიც აგრძელებენ სიგარეტის მოწევას. უსაფრთხოების მონაცემები შედარებადი იყო 300 მგ და 150 მგ დოზებს შორის; თუმცა, იყო რიცხობრივი მატება გამონაყარის, ფილტვის ინტერსტიციალური დაავადების და დიარეის მხრივ პაციენტები, რომლებიც იღებდნენ ერლოტინიბის მაღალ დოზას. ამჟამინდელი მწეველებისთვის რეკომენდებულია მოწევის შეწყვეტა (იხ. ნაწილი 4. .4, 4.5, 5.1 და 5.2).

4.3****უკუჩვენებები

ჰიპერმგრძნობელობა ერლოტინიბის ან ნებისმიერი დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია ნაწილში 6.1.

4.4 სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

EGFR მუტაციის სტატუსის შეფასება

როდესაც განიხილება გამოყენება პირველი ხაზის ან შემანარჩუნებელი მკურნალობის სახით ლოკალურად განვითარებული ან მეტასტაზური არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს დროს, მნიშვნელოვანია, რომ დადგინდეს პაციენტის EGFR მუტაციის სტატუსი.

ვალიდირებული, ძლიერი, საიმედო და მგრძნობიარე ტესტი წინასწარ განსაზღვრული პოზიტიურობის ზღურბლით და დემონსტრირებული სარგებლიანობით EGFR-ის მუტაციის სტატუსის დასადგენად, ქსოვილის ნიმუშიდან მიღებული სიმსივნის დნმ-ის ან სისხლის (პლაზმის) ნიმუშიდან მიღებული მოცირკულირე თავისუფალი დნმ-ის (cfDNA) გამოყენებით, უნდა ჩატარდეს ადგილობრივი სამედიცინო პრაქტიკის მიხედვით.

თუ პლაზმაზე დაფუძნებული cfDNA ტესტი გამოიყენება და შედეგი უარყოფითია გამააქტიურებელი მუტაციებისთვის, უნდა ჩატარდეს ქსოვილის ტესტი იქ, სადაც შესაძლებელია, პლაზმაზე დაფუძნებული ტესტის პოტენციური ცრუ უარყოფითი შედეგების გამო.

მწეველები

აქტიურ მწეველებს უნდა მიეცეთ რჩევა, შეწყვიტონ მოწევა, რადგან მწეველებში ერლოტინიბის კონცენტრაცია პლაზმაში შემცირებულია არამწეველებთან შედარებით. შემცირების ხარისხი სავარაუდოდ კლინიკურად მნიშვნელოვანი იქნება (იხ. პუნქტები 4.2, 4.5, 5.1 და 5.2).

ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება

ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების (ILD) მსგავსი მოვლენების შემთხვევები, მათ შორის ფატალური შემთხვევები, იშვიათად დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ერლოტინიბს ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (NSCLC), პანკრეასის კიბოს ან სხვა განვითარებული სოლიდური სიმსივნეების სამკურნალოდ. არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს დროს (NSCLC) ძირითად BR.21 კვლევაში ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების (ILD) გამოვლენის სიხშირე (0.8%) იყო ერთიდაიგივე პლაცებოს და ერლოტინიბის ჯგუფში. არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს რანდომიზებული კონტროლირებადი კლინიკური კვლევების მეტა-ანალიზში (გარდა I ფაზისა და ერთჯგუფიანი II ფაზის კვლევები საკონტროლო ჯგუფების არარსებობის გამო), ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების მსგავსი მოვლენების სიხშირე იყო 0.9% ვეკურას შემთხვევაში, საკონტროლო ჯგუფებში კი 0.4%. პანკრეასის კიბოს კვლევაში გემციტაბინთან კომბინაციაში, ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების მსგავსი მოვლენების სიხშირე იყო 2.5% ვეკურას პლუს გემციტაბინის ჯგუფში, ხოლო 0.4% პლაცებოს პლუს გემციტაბინის ჯგუფში. დიაგნოზები პაციენტებში, რომლებსაც ეჭვის საფუძველზე ჰქონდათ ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების მსგავსი მოვლენები მოიცავდა პნევმონიტს, რადიაციულ პნევმონიტს, ჰიპერმგრძნობელობის პნევმონიტს, ინტერსტიციულ პნევმონიას, ფილტვის ინტერსტიციულ დაავადებას, ობლიტერაციულ ბრონქიოლიტს, ფილტვის ფიბროზს, მწვავე რესპირატორული დისტრესის სინდრომს, ალვეოლიტს და ფილტვის ინფილტრაციას. სიმპტომები დაიწყო ვეკურას თერაპიის დაწყებიდან რამდენიმე დღიდან რამდენიმე თვემდე. ხშირი იყო შერეული ან ხელშემწყობი ფაქტორები, როგორიცაა თანმხლები ან წინა ქიმიოთერაპია, წინა რადიოთერაპია, მანამდე არსებული ფილტვის პარენქიმული დაავადება, ფილტვის მეტასტაზური დაავადება ან ფილტვის ინფექციები. ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების უფრო მაღალი სიხშირე (დაახლოებით 5% სიკვდილიანობით 1.5%) დაფიქსირდა პაციენტებში იაპონიაში ჩატარებულ კვლევებში. პაციენტებში, რომლებსაც უვითარდებათ ფილტვის ახალი და/ან პროგრესირებადი აუხსნელი სიმპტომების მწვავე დაწყება, როგორიცაა დისპნოე, ხველა და ცხელება, ვეკურათი თერაპია უნდა შეწყდეს დიაგნოსტიკური შეფასების მოლოდინში. პაციენტები, რომლებიც ერთდროულად მკურნალობდნენ ერლოტინიბით და გემციტაბინით, უნდა იმყოფებოდნენ გულდასმითი მონიტორინგის ქვეშ ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების მსგავსი ტოქსიკურობის განვითარების შესაძლებლობის გამო. თუ დიაგნოსტირებულია ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება, ვეკურა უნდა შეწყდეს და საჭიროებისამებრ დაიწყოს შესაბამისი მკურნალობა (იხ. ნაწილი 4.8).

დიარეა, დეჰიდრატაცია, ელექტროლიტების დისბალანსი და თირკმლის უკმარისობა

დიარეა (მათ შორის ძალიან იშვიათი შემთხვევები ფატალური შედეგით) განვითარდა ვეკურაზე მყოფი პაციენტების დაახლოებით 50%-ში და ზომიერი ან მძიმე დიარეის მკურნალობა უნდა მოხდეს მაგ. ლოპერამიდით. ზოგიერთ შემთხვევაში შეიძლება საჭირო გახდეს დოზის შემცირება. კლინიკურ კვლევებში დოზები შემცირდა 50 მგ-ებით. დოზის შემცირება 25 მგ-ებით არ არის გამოკვლეული. მძიმე ან მუდმივი დიარეის, გულისრევის, ანორექსიის ან ღებინების შემთხვევაში, რომელიც დაკავშირებულია დეჰიდრატაციასთან, ვეკურათი თერაპია უნდა შეწყდეს და შესაბამისი ზომები უნდა იქნას მიღებული დეჰიდრატაციის სამკურნალოდ (იხ. ნაწილი 4.8). დაფიქსირდა იშვიათი ცნობები ჰიპოკალიემიისა და თირკმლის უკმარისობის შესახებ (მათ შორის ფატალური შემთხვევები). ზოგიერთი შემთხვევა მეორადი იყო მძიმე დეჰიდრატაციისა დიარეის, ღებინების და/ან ანორექსიის გამო, ზოგი კი აღინიშნა თანმხლები ქიმიოთერაპიის გამო. დიარეის უფრო მძიმე ან პერსისტენტულ შემთხვევებში ან იმ შემთხვევებში, რომლებიც იწვევს დეჰიდრატაციას, განსაკუთრებით პაციენტების ჯგუფებში, რომელთაც აქვთ დამამძიმებელი რისკ-ფაქტორები (განსაკუთრებით თანმხლები ქიმიოთერაპია და სხვა მედიკამენტები, სიმპტომები ან დაავადებები ან სხვა წინაპირობები ხანდაზმული ასაკის ჩათვლით), ვეკურათი თერაპია უნდა შეწყდეს და მიღებული იქნეს შესაბამისი ზომები პაციენტების ინტრავენურად ინტენსიური რეჰიდრატაციისთვის. გარდა ამისა, თირკმელების ფუნქციის და შრატში ელექტროლიტების, მათ შორის კალიუმის მონიტორინგი უნდა ჩატარდეს დეჰიდრატაციის რისკის მქონე პაციენტებში.

ჰეპატოტოქსიურობა

ვეკურას გამოყენებისას დაფიქსირდა მედიკამენტებით გამოწვეული ღვიძლის დაზიანების სერიოზული შემთხვევები (DILI), მათ შორის ჰეპატიტი, მწვავე ჰეპატიტი და ღვიძლის უკმარისობა (მათ შორის ფატალური). რისკის ფაქტორები შეიძლება მოიცავდეს უკვე არსებულ ღვიძლის დაავადებას ან თანმხლებ ჰეპატოტოქსიურ მედიკაციას. ვეკურასთან მკურნალობისას რეკომენდებულია ღვიძლის ფუნქციის პერიოდული ტესტირება. ღვიძლის ფუნქციის მონიტორინგის სიხშირე უნდა გაიზარდოს პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ღვიძლის უკმარისობა ან ბილიარული ობსტრუქცია. ღვიძლის ფუნქციის ტესტების სწრაფი კლინიკური შეფასება და გაზომვა უნდა ჩატარდეს პაციენტებში, რომლებთაც აღნიშნებათ სიმპტომები, რომლებიც შეიძლება მიუთითებდეს ღვიძლის დაზიანებაზე. ვეკურას დოზირება უნდა შეწყდეს, თუ ღვიძლის ფუნქციის ცვლილებები მძიმეა (იხ. ნაწილი 4.8). ვეკურას გამოყენება არ არის რეკომენდებული ღვიძლის მძიმე დისფუნქციის მქონე პაციენტებში.

კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია

პაციენტები, რომლებიც იღებენ ვეკურას, იმყოფებიან კუჭ-ნაწლავის პერფორაციის განვითარების გაზრდილი რისკის ქვეშ, რაც დაფიქსირდა იშვიათად (მათ შორის ზოგიერთ შემთხვევაში ფატალური შედეგით). პაციენტები, რომლებიც ერთდროულად იღებენ ანტიანგიოგენურ საშუალებებს, კორტიკოსტეროიდებს, არასტეროიდულ ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებს და/ან ტაქსანზე დაფუძნებულ ქიმიოთერაპიას, ან რომლებსაც აქვთ პეპტიური წყლულის ან დივერტიკულური დაავადების ადრეული ისტორია, არიან გაზრდილი რისკის ქვეშ. ვეკურას მიღება სამუდამოდ უნდა შეწყდეს პაციენტებში, რომლებსაც უვითარდებათ კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია (იხ. ნაწილი 4.8).

ბულოზური და ექსფოლიაციური კანის დარღვევები

დაფიქსირდა ბულოზური, ბუშტუკოვანი და ექსფოლიაციური კანის დაავადებები, მათ შორის ძალიან იშვიათი შემთხვევები, რომლებიც მიუთითებს სტივენს-ჯონსონის სინდრომზე/ტოქსიკურ ეპიდერმულ ნეკროლიზზე, რომლებიც ზოგიერთ შემთხვევაში ფატალური იყო (იხ. ნაწილი 4.8). ვეკურას მკურნალობა უნდა შეწყდეს ან შეწყდეს, თუ პაციენტს განუვითარდა მძიმე ბულოზური, ბუშტუკოვანი გამონაყარი ან აქერცვლა. კანის ბულოზური და ექსფოლიაციური დარღვევების მქონე პაციენტებს უნდა ჩაუტარდეთ ტესტირება კანის ინფექციაზე და მკურნალობა ადგილობრივი მენეჯმენტის გაიდლაინების შესაბამისად.

თვალის დარღვევები

პაციენტებმა, რომლებთაც აღენიშნებათ მწვავე კერატიტის დამახასიათებელი ნიშნები და სიმპტომები ან მათი გაუარესება, როგორიცაა: თვალის ანთება, ცრემლდენა, სინათლის მგრძნობელობა, დაბინდული მხედველობა, თვალის ტკივილი და/ან თვალის სიწითლე დაუყოვნებლივ უნდა მიმართონ ოფთალმოლოგს. თუ წყლულოვანი კერატიტის დიაგნოზი დადასტურდა, ვეკურათი მკურნალობა უნდა შეწყდეს ან შეჩერდეს. თუ კერატიტი დიაგნოზირებულია, მკურნალობის გაგრძელების სარგებელი და რისკები გულდასმით უნდა იქნას განხილული. ვეკურა სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში კერატიტის, წყლულოვანი კერატიტის ან თვალის ძლიერი სიმშრალის ანამნეზით. კონტაქტური ლინზების გამოყენება ასევე არის კერატიტისა და წყლულის რისკის ფაქტორი. რქოვანას პერფორაციის ან წყლულის ძალიან იშვიათი შემთხვევები დაფიქსირდა ვეკურას გამოყენებისას (იხ. ნაწილი 4.8).

ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან

CYP3A4-ის ძლიერმა ინდუქტორებმა შეიძლება შეამცირონ ერლოტინიბის ეფექტურობა, ხოლო CYP3A4-ის ძლიერმა ინჰიბიტორებმა შეიძლება გამოიწვიოს ტოქსიკურობის გაზრდა. თავიდან უნდა იქნას აცილებული ამ ტიპის აგენტებით ერთდროული მკურნალობა (იხ. ნაწილი 4.5).

ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ერლოტინიბს ახასიათებს ხსნადობის დაქვეითება, თუ pH დონე 5-ზე მაღალია. სამკურნალო საშუალებებმა, რომლებიც ცვლიან ზედა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის (GI) pH დონეს, როგორიცაა პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორები, H2 ანტაგონისტები და ანტაციდები, შეიძლება შეცვალონ ერლოტინიბის ხსნადობა და შესაბამისად მისი ბიოშეღწევადობა. ვეკურას დოზის გაზრდა ასეთ საშუალებებთან ერთდროული გამოყენებისას სავარაუდოდ არ ანაზღაურებს ექსპოზიციის დაკარგვას. თავიდან უნდა იქნას აცილებული ერლოტინიბის კომბინაცია პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორებთან. ერლოტინიბის H2 ანტაგონისტებთან და ანტაციდებთან ერთდროული მიღების ეფექტი უცნობია; თუმცა, მოსალოდნელია შემცირებული ბიოშეღწევადობა. ამიტომ, ამ კომბინაციების ერთდროული მიღება თავიდან უნდა იქნას აცილებული (იხ. ნაწილი 4.5). თუ ანტაციდების გამოყენება ჩათვლილია განსაკუთრებულად საჭიროდ ვეკურასთან მკურნალობის დროს, ისინი უნდა იქნას მიღებული ვეკურას დღიური დოზის მიღებიდან მინიმუმ 4 საათით ადრე ან 2 საათის შემდეგ.

დამხმარე ნივთიერებები ცნობილი ეფექტით

ტაბლეტები შეიცავს ლაქტოზას. პაციენტებმა, რომლებთაც ახასიათებთ იშვიათი მემკვიდრეობითი პრობლემები, როგორიცაა გალაქტოზას აუტანლობა, ლაქტაზას სრული დეფიციტი ან გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბცია, არ უნდა მიიღონ ეს მედიკამენტი.

ეს მედიკამენტი შეიცავს 1 მმოლზე ნაკლებ ნატრიუმს (23 მგ-ზე ნაკლები) თითო ტაბლეტზე, ანუ ვეკურა არსებითად "ნატრიუმისგან თავისუფალია".

4.5 ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმებ****ი

ურთიერთქმედების კვლევები ჩატარდა მხოლოდ მოზრდილებში.

ერლოტინიბი და სხვა CYP სუბსტრატები

ერლოტინიბი არის CYP1A1-ის ძლიერი ინჰიბიტორი და CYP3A4-ისა და CYP2C8-ის ზომიერი ინჰიბიტორი, ასევე გლუკურონიდაციის ძლიერი ინჰიბიტორი UGT1A1-ით in vitro.

CYP1A1-ის ძლიერი ინჰიბირების ფიზიოლოგიური მნიშვნელობა უცნობია ადამიანის ქსოვილებში CYP1A1-ის ძალიან შეზღუდული ექსპრესიის გამო.

ერლოტინიბის ერთდროული მიღებისას ციპროფლოქსაცინთან, ზომიერი CYP1A2 ინჰიბიტორთან, ერლოტინიბის ექსპოზიცია [AUC] მნიშვნელოვნად გაიზარდა 39%-ით, ხოლო Cmax-ში სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი ცვლილება არ იქნა დაფიქსირებული. ანალოგიურად, აქტიური მეტაბოლიტის ექსპოზიცია გაიზარდა დაახლოებით 60% და 48% AUC და Cmax შესაბამისად. ამ ზრდის კლინიკური მნიშვნელობა დადგენილი არ არის. სიფრთხილეა საჭირო ციპროფლოქსაცინის ან CYP1A2 ძლიერი ინჰიბიტორების (მაგ. ფლუვოქსამინი) ერლოტინიბთან კომბინირებული გამოყენებისას. თუ ერლოტინიბთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციები შეინიშნება, ერლოტინიბის დოზა შეიძლება შემცირდეს.

ვეკურათი წინასწარ მკურნალობამ ან ერთდროულმა გამოყენებამ არ შეცვალა პროტოტიპური CYP3A4 სუბსტრატების, მიდაზოლამის და ერითრომიცინის კლირენსი, მაგრამ, როგორც ჩანს, ამცირებს მიდაზოლამის ორალური ბიოშეღწევადობას 24%-მდე. სხვა კლინიკურ კვლევაში დაფიქსირდა, რომ ერლოტინიბი არ ახდენს გავლენას ერთდროულად შეყვანილი CYP3A4/2C8 სუბსტრატის პაკლიტაქსელის ფარმაკოკინეტიკაზე. ამრიგად, სხვა CYP3A4 სუბსტრატების კლირენსთან მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება ნაკლებად სავარაუდოა.

გლუკურონიდაციის დათრგუნვამ შეიძლება გამოიწვიოს ურთიერთქმედება სამკურნალო საშუალებებთან, რომლებიც წარმოადგენენ UGT1A1-ის სუბსტრატებს და კლირენსი ხდება ექსკლუზიურად ამ გზით. პაციენტებში UGT1A1-ის დაბალი ექსპრესიის დონეებით ან გენეტიკური გლუკურონიდაციის დარღვევებით (მაგ. გილბერტის დაავადება) შეიძლება გამოავლინონ შრატში ბილირუბინის მომატებული კონცენტრაცია და საჭიროა სიფრთხილის დაცვა. ერლოტინიბი ადამიანებში მეტაბოლიზდება ღვიძლში ღვიძლის ციტოქრომების მეშვეობით, ძირითადად CYP3A4 და ნაკლებად CYP1A2-ით. ექსტრაჰეპატური მეტაბოლიზმი CYP3A4 ნაწლავში, CYP1A1 ფილტვებში და CYP1B1 სიმსივნურ ქსოვილში ასევე პოტენციურად ხელს უწყობს ერლოტინიბის მეტაბოლურ კლირენსს. პოტენციური ურთიერთქმედება შეიძლება მოხდეს აქტიურ ნივთიერებებთან, რომლებიც მეტაბოლიზდებიან ამ ფერმენტების მიერ ან არიან ინჰიბიტორები ან ინდუქტორები.

CYP3A4 აქტივობის ძლიერი ინჰიბიტორები ამცირებენ ერლოტინიბის მეტაბოლიზმს და ზრდიან ერლოტინიბის კონცენტრაციას პლაზმაში. კლინიკურ კვლევაში, ერლოტინიბის ერთდროულმა გამოყენებამ კეტოკონაზოლთან (200 მგ პერორალურად ორჯერ დღეში 5 დღის განმავლობაში), CYP3A4 ძლიერ ინჰიბიტორთან, გამოიწვია ერლოტინიბის ექსპოზიციის მატება (86% AUC და 69% Cmax). ამიტომ, სიფრთხილეა საჭირო, როდესაც ერლოტინიბი კომბინირებულია CYP3A4 ძლიერ ინჰიბიტორთან, როგორიცაა მაგ. აზოლის სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებები (მაგ. კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, ვორიკონაზოლი), პროტეაზას ინჰიბიტორები, ერითრომიცინი ან კლარითრომიცინი. აუცილებლობის შემთხვევაში, ერლოტინიბის დოზა უნდა შემცირდეს, განსაკუთრებით თუ შეინიშნება ტოქსიკურობა.

CYP3A4 აქტივობის ძლიერი ინდუქტორები ზრდიან ერლოტინიბის მეტაბოლიზმს და მნიშვნელოვნად ამცირებენ ერლოტინიბის კონცენტრაციას პლაზმაში. კლინიკურ კვლევაში, ერლოტინიბის და რიფამპიცინის ერთდროულმა გამოყენებამ (600 მგ პერორალურად ერთხელ დღეში 7 დღის განმავლობაში), რომელიც არის CYP3A4 ძლიერი ინდუქტორი, გამოიწვია ერლოტინიბის საშუალო AUC 69%-ით შემცირება. რიფამპიცინის ერთდროულმა გამოყენებამ ვეკურას ერთჯერადი 450 მგ დოზასთან ერთად გამოიწვია ერლოტინიბის საშუალო ექსპოზიცია (AUC) 57,5%-ის ოდენობით 150 მგ ვეკურას ერთჯერადი დოზის შემდეგ რიფამპიცინის მკურნალობის არარსებობის შემთხვევაში. ამიტომ, თავიდან უნდა იქნას აცილებული ვეკურას CYP3A4 ინდუქტორებთან ერთად მიღება. პაციენტებისთვის, რომლებსაც ესაჭიროებათ ერთდროულად მკურნალობა ვეკურათი და ძლიერი CYP3A4 ინდუქტორებით, როგორიცაა რიფამპიცინი, უნდა იქნეს გათვალისწინებული დოზის გაზრდა 300 მგ-მდე, ხოლო მათი უსაფრთხოება (თირკმელების და ღვიძლის ფუნქციების და შრატის ელექტროლიტების ჩათვლით) უნდა გაკონტროლდეს მჭიდრო მონიტორინგით და თუ კარგად გადაიტანება 2 კვირის შემდეგ, შესაძლოა განიხილოს შემდგომი გაზრდა 450 მგ-მდე უსაფრთხოების მჭიდრო მონიტორინგის ქვეშ. შემცირებული ექსპოზიცია შეიძლება ასევე აღინიშნოს სხვა ინდუქტორებთან, მაგ. ფენიტოინი, კარბამაზეპინი, ბარბიტურატები ან წმინდა იოანეს ვორტი (hypericum perforatum) ერთად. სიფრთხილეა საჭირო ამ აქტიური ნივთიერებების ერლოტინიბთან კომბინირებისას. ალტერნატიული მკურნალობა, რომელსაც არ გააჩნია ძლიერი CYP3A4 გამომწვევი აქტივობა, უნდა განიხილებოდეს, როდესაც ეს შესაძლებელია.

ერლოტინიბი და კუმარინის წარმოებული ანტიკოაგულანტები

კუმარინის წარმოებულ ანტიკოაგულანტებთან, მათ შორის ვარფარინთან ურთიერთქმედება, რაც იწვევს საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობის (INR) გაზრდას და სისხლდენის მოვლენებს, რომლებიც ზოგიერთ შემთხვევაში ფატალური იყო, დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ვეკურას. პაციენტები, რომლებიც იღებენ კუმარინის ანტიკოაგულანტებს, რეგულარულად უნდა აკონტროლონ პროთრომბინის დროში ან INR-ის ნებისმიერ ცვლილებაზე.

ერლოტინიბი და სტატინები

ვეკურას და სტატინის კომბინაციამ შეიძლება გაზარდოს სტატინით გამოწვეული მიოპათიის, მათ შორის რაბდომიოლიზის პოტენციალი, რაც იშვიათად აღინიშნებოდა.

ერლოტინიბი და მწეველები

ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედების კვლევის შედეგებმა აჩვენა მნიშვნელოვანი 2.8-, 1.5- და 9-ჯერ შემცირებული AUCinf, Cmax და პლაზმური კონცენტრაცია 24 საათის განმავლობაში, შესაბამისად, ვეკურას შეყვანის შემდეგ მწეველებში არამწეველებთან შედარებით. ამიტომ, პაციენტებს, რომლებიც ჯერ კიდევ ეწევიან, უნდა მოუწოდოთ, რომ შეწყვიტონ მოწევა რაც შეიძლება ადრე ვეკურათი მკურნალობის დაწყებამდე, რადგან სხვა შემთხვევაში პლაზმაში ერლოტინიბის კონცენტრაცია მცირდება. CURRENTS კვლევის მონაცემებზე დაყრდნობით, 300 მგ ერლოტინიბის უფრო მაღალი დოზის რაიმე სარგებელი არ გამოვლენილა აქტიურ მწეველებში 150 მგ რეკომენდებულ დოზასთან შედარებით. უსაფრთხოების მონაცემები შედარებადი იყო 300 მგ და 150 მგ დოზებს შორის; თუმცა, იყო გამონაყარის, ფილტვების ინტერსტიციული დაავადების და დიარეის სიხშირის რიცხვითი ზრდა იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ერლოტინიბის უფრო მაღალ დოზას (იხ. ნაწილი 4.2, 4.4, 5.1 და 5.2).

ერლოტინიბი და P-გლიკოპროტეინის ინჰიბიტორები

ერლოტინიბი არის P-გლიკოპროტეინის აქტიური ნივთიერების გადამტანის სუბსტრატი. Pgp-ის ინჰიბიტორების ერთდროული მიღება, მაგ. ციკლოსპორინმა და ვერაპამილმა შეიძლება გამოიწვიოს ერლოტინიბის განაწილების შეცვლა და/ან შეცვლილი ელიმინაცია. ამ ურთიერთქმედების შედეგები მაგ. ცენტრალური ნერვული სისტემის ტოქსიკურობა დადგენილი არ არის. ასეთ სიტუაციებში სიფრთხილეა საჭირო.

ერლოტინიბი და სამკურნალო პროდუქტები, რომლებიც ცვლის pH-ს

ერლოტინიბს ახასიათებს ხსნადობის დაქვეითება, როდესაც pH-დონე 5-ზე მაღალია. მედიკამენტებმა, რომლებიც ცვლიან კუჭ-ნაწლავის (GI) ზედა ტრაქტის pH-ს, შეიძლება შეცვალონ ერლოტინიბის ხსნადობა და, შესაბამისად, მისი ბიოშეღწევადობა. ერლოტინიბის ერთდროულმა გამოყენებამ ომეპრაზოლთან, პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორთან (PPI), შეამცირა ერლოტინიბის ექსპოზიცია [AUC] და მაქსიმალური კონცენტრაცია [Cmax] 46%-ით და 61%-ით, შესაბამისად. Tmax-ის ან ნახევარგამოყოფის პერიოდის ცვლილება არ მომხდარა. ვეკურას 300 მგ რანიტიდინთან, H2-რეცეპტორების ანტაგონისტის ერთდროული გამოყენება, ამცირებს ერლოტინიბის ექსპოზიციას [AUC] და მაქსიმალურ კონცენტრაციებს [Cmax] 33% და 54%-ით, შესაბამისად. ვეკურას დოზის გაზრდა ასეთ საშუალებებთან ერთდროული გამოყენებისას, სავარაუდოდ არ ანაზღაურებს ექსპოზიციის ამ დაკარგვას. თუმცა, როდესაც ვეკურას ეტაპობრივი დოზირება 2 საათით ადრე ან 10 საათის შემდეგ რანიტიდინამდე 150 მგ დღეში ერთხელ, ერლოტინიბის ექსპოზიცია [AUC] და მაქსიმალური კონცენტრაციები [Cmax] შემცირდა მხოლოდ 15%-ით და 17%-ით, შესაბამისად. ანტაციდების მოქმედება ერლოტინიბის აბსორბციაზე არ არის გამოკვლეული, მაგრამ აბსორბცია შეიძლება დაქვეითდეს, რაც იწვევს პლაზმის დონის შემცირებას. საერთო ჯამში, თავიდან უნდა იქნას აცილებული ერლოტინიბის კომბინაცია პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორებთან. თუ ანტაციდების გამოყენება ჩათვლილია საჭიროდ ვეკურასთან მკურნალობის დროს, ისინი უნდა იქნას მიღებული ვეკურას დღიური დოზის მიღებიდან მინიმუმ 4 საათით ადრე ან 2 საათის შემდეგ. თუ განიხილება რანიტიდინის გამოყენება, ის უნდა იქნას გამოყენებული ეტაპობრივად; ანუ ვეკურა უნდა იქნას მიღებული რანიტიდინის მიღებამდე მინიმუმ 2 საათით ადრე ან 10 საათის შემდეგ.

ერლოტინიბი და გემციტაბინი

Ib ფაზის კვლევაში, არ გამოვლენილა გემციტაბინის მნიშვნელოვანი ეფექტები ერლოტინიბის ფარმაკოკინეტიკაზე და არც ერლოტინიბის მნიშვნელოვანი ეფექტები გემციტაბინის ფარმაკოკინეტიკაზე.

ერლოტინიბი და კარბოპლატინი/პაკლიტაქსელი

ერლოტინიბი ზრდის პლატინის კონცენტრაციას. კლინიკურ კვლევაში, ერლოტინიბის ერთდროულმა გამოყენებამ კარბოპლატინთან და პაკლიტაქსელთან გამოიწვია მთლიანი პლატინის AUC0-48 ზრდა 10,6%-ით. მიუხედავად იმისა, რომ სტატისტიკურად მნიშვნელოვანია, ამ განსხვავების სიდიდე არ ითვლება კლინიკურად რელევანტურად. კლინიკურ პრაქტიკაში შეიძლება არსებობდეს სხვა თანაფაქტორები, რომლებიც იწვევენ კარბოპლატინის ზემოქმედების გაზრდას, როგორიცაა თირკმლის უკმარისობა. არ დაფიქსირებულა კარბოპლატინის ან პაკლიტაქსელის მნიშვნელოვანი ეფექტები ერლოტინიბის ფარმაკოკინეტიკაზე.

ერლოტინიბი და კაპეციტაბინი

კაპეციტაბინმა შეიძლება გაზარდოს ერლოტინიბის კონცენტრაცია. ერლოტინიბის კაპეციტაბინთან ერთად მიღებისას აღინიშნა ერლოტინიბის AUC-ის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი ზრდა და Cmax-ის სასაზღვრო ზრდა სხვა კვლევაში დაფიქსირებულ მნიშვნელობებთან შედარებით, რომელშიც ერლოტინიბი მიცემული იყო როგორც ერთადერთი აქტიური ნივთიერება. არ გამოვლენილა ერლოტინიბის მნიშვნელოვანი ეფექტი კაპეციტაბინის ფარმაკოკინეტიკაზე.

ერლოტინიბი და პროტეაზომის ინჰიბიტორები

მოქმედების მექანიზმიდან გამომდინარე, მოსალოდნელია, რომ პროტეაზომის ინჰიბიტორები, მათ შორის ბორტეზომიბი, გავლენას მოახდენენ EGFR ინჰიბიტორების ეფექტზე, ერლოტინიბის ჩათვლით. მსგავსი ზეგავლენის შესახებ არსებობს შეზღუდული კლინიკური მონაცემებით და პრეკლინიკური კვლევები, რომლებიც აჩვენებენ EGFR-ის დეგრადაციას პროტეაზომის მეშვეობით.

4.6 ნაყოფიერება, ორსულობა და ლაქტაცი****ა

ორსულობა

არ არსებობს ადეკვატური მონაცემები ორსულ ქალებში ერლოტინიბის გამოყენების შესახებ. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა არ აჩვენა ტერატოგენურობის ან პათოლოგიური მშობიარობის ნიშნები. თუმცა, ორსულობაზე არასასურველი ეფექტის გამორიცხვა შეუძლებელია, რადგან ვირთხებისა და კურდღლების კვლევებმა აჩვენა ემბრიონის/ნაყოფის ლეტალობის გაზრდა (იხ. ნაწილი 5.3). პოტენციური რისკი ადამიანებისთვის უცნობია.

რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე

რეპროდუქციული ასაკის ქალებს უნდა მიეცეთ რჩევა, რომ თავი დაიცვან დაორსულებისგან ვეკურათი თერაპიის დროს. თერაპიის დროს და თერაპიის დასრულებიდან მინიმუმ 2 კვირის განმავლობაში უნდა იქნას გამოყენებული საიმედო კონტრაცეპტული საშუალებები. ორსულ ქალებში მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ დედისთვის პოტენციური სარგებელი აღემატება ნაყოფისთვის მიმართ მოსალოდნელ რისკს.

ძუძუთი კვება

უცნობია გამოიყოფა თუ არა ერლოტინიბი დედის რძეში. არ ჩატარებულა კვლევები ვეკურას ზემოქმედების შესაფასებლად ლაქტაციაზე ან დედის რძეში მის არსებობაზე. ვინაიდან მეძუძური ბავშვისთვის ზიანის მიყენების პოტენციალი უცნობია, დედებს უნდა მიეცეთ რეკომენდაცია ლაქტაციის შეწყვეტის შესახებ ვეკურას მიღებისას და დოზის მიღებიდან სულ მცირე 2 კვირის განმავლობაში.

ნაყოფიერება

ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა არ აჩვენა ნაყოფიერების დაქვეითება. თუმცა, ნაყოფიერებაზე არასასურველი ზემოქმედების გამორიცხვა შეუძლებელია, რადგან ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა გავლენა რეპროდუქციულ პარამეტრებზე (იხ. ნაწილი 5.3). პოტენციური რისკი ადამიანებისთვის უცნობია.

4.7 ზემოქმედება ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

არ ჩატარებულა კვლევები სატრანსპორტო საშუალებების მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე ზემოქმედების შესახებ, თუმცა ერლოტინიბის გამოყენება არ ასოცირდება გონებრივი შესაძლებლობების დაქვეითებასთან.

4.8 არასასურველი ეფექტებ****ი

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

ვეკურას უსაფრთხოების შეფასება ეფუძნება 1500-ზე მეტი პაციენტებისგან მიღებულ მონაცემებს, რომლებიც იღებდნენ ვეკურას მონოთერაპიის სახით მინიმუმ 150 მგ დოზით და 300-ზე მეტი პაციენტისგან, რომლებმაც მიიღეს ვეკურა 100 ან 150 მგ გემციტაბინთან ერთად.

ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (ვეკურა მონოთერაპიის სახით)

EGFR მუტაციების მქონე პაციენტების პირველი რიგის მკურნალობ ა

ღია ეტიკეტირების, რანდომიზებული III ფაზის კვლევაში, ML20650, რომელიც ჩატარდა 154 პაციენტში, ვეკურას უსაფრთხოება NSCLC პაციენტების პირველი რიგის მკურნალობისთვის EGFR გამააქტიურებელი მუტაციებით შეფასებული იყო 75 პაციენტში.

ყველაზე ხშირი გამოვლენილი წამლის არასასურველი რეაქციები (ADRs) პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ვეკურათი კვლევაში ML20650 იყო გამონაყარი და დიარეა, უმეტესობა იყო 1/2 ხარისხის სიმძიმის და მართვადი ჩარევის გარეშე. გამონაყარისა და დიარეის სრული ხარისხისა და სიხშირის შესახებ ინფორმაცია ყველა კლინიკურ კვლევაზე ხელმისაწვდომია ქვემოთ მოცემულ ნაწილში „შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა“.

შემანარჩუნებელი მკურნალობა

ორ სხვა ორმაგად ბრმა, რანდომიზირებულ, პლაცებოზე კონტროლირებად III ფაზის კვლევებში BO18192 (SATURN) და BO25460 (IUNO) ვეკურა შეყვანილი იყო შემანარჩუნებელი თერაპიის სახით პირველი რიგის ქიმიოთერაპიის შემდეგ. ეს კვლევები ჩატარდა სულ 1532 პაციენტში მოწინავე, მორეციდივე ან მეტასტაზური NSCLC-ით პირველი რიგის სტანდარტული პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის შემდეგ. BO18192 და BO25460 კვლევებში ვეკურათი ნამკურნალებ პაციენტებში ყველაზე ხშირი წამლის არასასურველი რეაქცია იყო გამონაყარი და დიარეა.

მეორე და შემდგომი ხაზის მკურნალობა

რანდომიზებულ ორმაგ ბრმა კვლევაში (BR.21; ვეკურა შეყვანილი, როგორც მეორე რიგის თერაპია), გამონაყარი და დიარეა იყო ყველაზე ხშირად მოხსენებული წამლის გვერდითი რეაქციები (ADRs). უმეტესობა იყო 1/2 ხარისხის სიმძიმის და მართვადი ჩარევის გარეშე. გამონაყარის გაჩენის მედიანური დრო იყო 8 დღე, ხოლო დიარეის გაჩენის მედიანური დრო იყო 12 დღე.

პანკრეასის კიბო (ვეკურა, რომელიც გამოიყენება გემციტაბინთან ერთად)

ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქციები PA.3 პანკრეასის კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ვეკურას 100 მგ პლუს გემციტაბინს, იყო დაღლილობა, გამონაყარი და დიარეა. გამონაყარისა და დიარეის დაწყებამდე საშუალო დრო იყო 10 დღე და 15 დღე, შესაბამისად.

გვერდითი რეაქციების ცხრილის შეჯამება

კლინიკური კვლევებიდან და პოსტმარკეტინგული გამოყენებიდან მიღებული წამლის არასასურველი რეაქციების გამოვლენის სიხშირე, რომელიც მოხსენებულია ვეკურას ცალკე ან ქიმიოთერაპიასთან ერთად გამოყენებისას, შეჯამებულია ცხრილში 1. წამლის გვერდითი რეაქციები ჩამოთვლილია MedDRA სისტემის ორგანოთა კლასის მიხედვით. თითოეული წამლის გვერდითი რეაქციის შესაბამისი სიხშირის კატეგორია ეფუძნება შემდეგ კლასიფიკაციას: ძალიან ხშირი (≥1/10), ხშირი (≥1/100-დან <1/10-მდე), არახშირი (≥1/1000-დან <1/100-მდე) , იშვიათი (≥1/10,000-დან <1/1,000-მდე), ძალიან იშვიათი (<1/10,000), უცნობი (არ შეიძლება შეფასდეს არსებული მონაცემებით).

სიხშირის თითოეულ ჯგუფში, გვერდითი რეაქციები წარმოდგენილია სიმძიმის კლებადობის მიხედვით.

ცხრილი 1: ADR-ების შეჯამება კლინიკური კვლევებიდან და პოსტმარკეტინგული გამოყენებიდან სიხშირის კატეგორიის მიხედვით:

ინფექციები და ინვაზიები

ძალიან ხშირი | ინფექცია*
მეტაბოლიზმის და კვების დარღვევები
ძალიან ხშირი | ანორექსია, წონის დაკლება
ფსიქიური დარღვევები
ძალიან ხშირი | დეპრესია
ნერვული სისტემის დარღვევები
ძალიან ხშირი | ნევროპათია, თავის ტკივილები
თვალის დარღვევები
ძალიან ხშირი | მშრალი კერატოკონიუნქტივიტი
ხშირი | კერატიტი, კონიუქტივიტი
არახშირი | წამწამის ცვლილებები*
ძალიან იშვიათი | რქოვანას პერფორაციები, რქოვანას წყლულები, უვეიტი
სუნთქვის, გულმკერდის და შუასაყარის დარღვევებ****ი
ძალიან ხშირი | დისპნოა, ხველა
ხშირი | ეპისტაქსი
არახშირი | ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება*
კუჭ-ნაწლავის დარღვევები
ძალიან ხშირი | დიარეა*, გულისრევა, ღებინება, სტომატიტი, მუცლის ტკივილი, დისპეფსია, მეტეორიზმი
ხშირი | კუჭ-ნაწლავის სისხლდენა *
არახშირი | კუჭ-ნაწლავის პერფორაციები *
იშვიათი | ნაწლავის პნევმატოზი
ჰეპატობილიარული დარღვევებ****ი
ძალიან ხშირი | ღვიძლის ფუნქციის ტესტის დარღვევები *
იშვიათი | ღვიძლის უკმარისობა*, ჰეპატიტი
უცნობია (არ შეიძლება შეფასდეს არსებული მონაცემებით) | მწვავე ჰეპატიტი
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევებ****ი
ძალიან ხშირი | გამონაყარი*, ქავილი
ხშირი | ალოპეცია, მშრალი კანი, პარონიქია, ფოლიკულიტი, აკნე/დერმატიტი, კანის ნაპრალები
არახშირი | ჰირსუტიზმი, წარბების ცვლილებები, მტვრევადი და ფხვიერი ფრჩხილები, კანის მსუბუქი რეაქციები, როგორიცაა ჰიპერპიგმენტაცია
იშვიათი | პალმარის პლანტარული ერითროდისესთეზიის სინდრომი
ძალიან იშვიათი | სტივენს-ჯონსონის სინდრომი/ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი*
თირკმელებისა და შარდის დარღვევებ****ი
ხშირი | თირკმლის უკმარისობა
არახშირი | ნეფრიტი, პროტეინურია
ზოგადი დარღვევები და გართულებები შეყვანის ადგილას
ძალიან ხშირი | დაღლილობა, პირექსია, რიგიდულობა

*დამატებითი დეტალებისთვის იხილეთ ნაწილი „შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა“ ქვემოთ.

შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

გამონაყარი

გამონაყარი მოიცავს acneiform dermatitis - ეგზემას. ზოგადად, გამონაყარი ვლინდება როგორც მსუბუქი ან საშუალო სიმძიმის ერითემატოზული და პაპულოპუსტულური გამონაყარი, რომელიც შეიძლება გაჩნდეს ან გაუარესდეს მზეზე დაუცველ ადგილებში. პაციენტებისთვის, რომლებიც ექვემდებარებიან მზის გავლენას, შეიძლება მიზანშეწონილი იყოს დამცავი ტანსაცმელის და/ან მზისგან დამცავი საშუალებების გამოყენება (მაგ. მინერალების შემცველი კრემი).

დიარეა

დიარეამ შეიძლება გამოიწვიოს დეჰიდრატაცია, ჰიპოკალიემია და თირკმლის უკმარისობა. ასევე შესაძლოა გამოვლინდეს სიკვდილის შემთხვევები (იხ. ნაწილი 4.4).

ცხრილი 2: გამონაყარისა და დიარეის სიხშირისა და ხარისხის შეჯამება, რომელიც დაფიქსირდა თითოეულ კლინიკურ კვლევაშ****ი

კვლევა | ჩვენება | გამონაყარი**(%)** | დიარეა**(%)**
---|---|---|---
ხარისხი | მკურნალობა | ხარისხი | მკურნალობა
Any | 3 | 4 | Discon1 | Mod2 | Any | 3 | 4 | Discon1 | Mod2
ML20650 | NSCLC | 80 | 9 | 0 | 1 | 11 | 57 | 4 | 0 | 1 | 7
BO18192 | NSCLC | 49.2 | 6.0 | 0 | 1 | 8.3 | 20.3 | 1.8 | 0 | <1 | 3
BO25460 | NSCLC | 39.4 | 5.0 | 0 | 0 | 5.6 | 24.2 | 2.5 | 0 | 0 | 2.8
BR.21 | NSCLC | 75 | 9 | 1 | 6 | 54 | 6 | 1 | 1
PA.3 | პანკრეასის სიმსივნე | - | 5 | 1 | 2 | - | 5 | 1 | 2

1 შეწყვეტა

2 დოზის მოდიფიკაცია

ინფექცია

ეს შეიძლება იყოს მძიმე ინფექციები ნეიტროპენიით ან მის გარეშე, მათ შორის პნევმონია, სეფსისი და ცელულიტი.

წამწამების ცვლილება

ცვლილებები მოიცავს წამწამების ზრდას, გადაჭარბებულ ზრდას და წამწამების გასქელებას.

ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება (ILD)

ILD მოიცავს ფატალურ შემთხვევას პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ვეკურას NSCLC ან სხვა განვითარებული მყარი სიმსივნეების სამკურნალოდ (იხ. ნაწილი 4.4). უფრო მაღალი სიხშირე დაფიქსირდა პაციენტებში იაპონიაში (იხ. ნაწილი 4.4).

კუჭ-ნაწლავის (GI) სისხლდენა

კუჭ-ნაწლავის სისხლდენა მოიცავს სიკვდილიანობას (იხ. ნაწილი 4.4). კლინიკურ კვლევებში, ზოგიერთი შემთხვევა ასოცირებული იყო ვარფარინის ერთდროულ გამოყენებასთან და ზოგიერთი არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ერთდროული მიღებასთან (იხ. ნაწილი 4.5). კუჭ- ნაწლავის პერფორაციები ასევე მოიცავს ფატალურ შემთხვევას (იხ. ნაწილი 4.4).

ღვიძლის ფუნქციის ტესტის დარღვევები

დარღვევები მოიცავს ალანინის ამინოტრანსფერაზას [ALT], ასპარტატ ამინოტრანსფერაზას [AST] და ბილირუბინის გაზრდას. შემთხვევები ძირითადად იყო მსუბუქი და საშუალო სიმძიმის, გარდამავალი ხასიათისა ან დაკავშირებული ღვიძლის მეტასტაზებთან.

ღვიძლის უკმარისობა

ეს მოიცავს სიკვდილიანობას. რისკის ფაქტორები შეიძლება მოიცავდეს უკვე არსებულ ღვიძლის დაავადებას ან თანმხლები ჰეპატოტოქსიური მედიკამენტების მიღებას (იხ. ნაწილი 4.4).

სტივენს-ჯონსონის სინდრომი/ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი

ეს მოიცავს სიკვდილიანობას (იხ. ნაწილი 4.4).

---

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინება

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინება მნიშვნელოვანია პრეპარატის ავტორიზაციის შემდეგ. ის იძლევა სამკურნალო პროდუქტის სარგებელი/რისკის ბალანსზე მუდმივი მონიტორინგის საშუალებას. ჯანდაცვის თანამშრომლებს მოეთხოვებათ შეატყობინონ ნებისმიერი საეჭვო გვერდითი რეაქცია ეროვნული შეტყობინების სისტემის მეშვეობით.

---

4.9 დოზის გადაჭარბება

სიმპტომები

ვეკურას ერთჯერადი პერორალური დოზები კარგად იქნა გადატანილი 1000 მგ-მდე ერლოტინიბის შემცველობით ჯანმრთელ სუბიექტებში და 1600 მგ-მდე ონკოლოგიურ პაციენტებში. 200 მგ დღეში ორჯერ განმეორებითი დოზები ჯანმრთელ სუბიექტებში ცუდად იქნა გადატანილი დოზირების მიღებიდან მხოლოდ რამდენიმე დღის შემდეგ. ამ კვლევების მონაცემებზე დაყრდნობით, მძიმე გვერდითი რეაქციები, როგორიცაა დიარეა, გამონაყარი და ღვიძლის ამინოტრანსფერაზების შესაძლო მომატებული აქტივობა, შეიძლება მოხდეს რეკომენდებულ დოზაზე მაღალი დოზების გამოყენებისას.

მკურნალობა

დოზის გადაჭარბების საეჭვო შემთხვევაში ვეკურა უნდა შეწყდეს და დაიწყოს სიმპტომური მკურნალობა.

---

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტინეოპლასტიური ნივთიერება პროტეინ-კინაზას ინჰიბიტორი,

ათქ კოდი: L01EB02

მოქმედების მექანიზმი

ერლოტინიბი არის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი/ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორის ტიპი 1 (EGFR ასევე ცნობილია როგორც HER1) ტიროზინკინაზას ინჰიბიტორი. ერლოტინიბი ძლიერად აფერხებს EGFR-ის უჯრედშიდა ფოსფორილირებას. EGFR გამოხატულია ნორმალური უჯრედების და კიბოს უჯრედების უჯრედულ ზედაპირზე. არაკლინიკურ მოდელებში, EGFR ფოსფოტიროზინის დათრგუნვა იწვევს უჯრედების სტაზს და/ან სიკვდილს.

EGFR მუტაციებმა შეიძლება გამოიწვიოს ანტი-აპოპტოზური და პროლიფერაციის სასიგნალო გზების კონსტიტუციური გააქტიურება. ერლოტინიბის ძლიერი ეფექტურობა EGFR-ით გაპირობებული სიგნალიზაციის დაბლოკვისას EGFR მუტაციის დადებით სიმსივნეებში მიეკუთვნება ერლოტინიბის მჭიდრო შეკავშირებას ATP-დაკავშირებულ ადგილთან EGFR-ის მუტაციურ კინაზას დომენში. ქვედა დინების სიგნალიზაციის დაბლოკვის გამო, უჯრედების პროლიფერაცია ჩერდება და უჯრედების სიკვდილი ინდუცირებულია შინაგანი აპოპტოზური გზით. სიმსივნის რეგრესია შეინიშნება ამ EGFR გამააქტიურებელი მუტაციების იძულებითი გამოხატვის მოდელებში.

კლინიკური ეფექტურობა

პირველი რიგის არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს თერაპია EGFR გამააქტიურებელი მუტაციების მქონე პაციენტებისთვის (ერლოტინიბი მონოთერაპიის სახით)

ვეკურას ეფექტურობა პაციენტების პირველი რიგის მკურნალობისას EGFR გამააქტიურებელი მუტაციებით ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს დროს ნაჩვენები იყო III ფაზის, რანდომიზებული, ღია ეტიკეტირების კვლევაში (ML20650, EURTAC). ეს კვლევა ჩატარდა კავკასიელ პაციენტებში, რომლებსაც ჰქონდათ მეტასტაზური ან ლოკალურად განვითარებული ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (სტადია IIIB და IV), რომლებსაც არ ჰქონდათ ჩატარებული ქიმიოთერაპია ან ნებისმიერი სისტემური ანტისიმსივნური თერაპია გავრცელებული დაავადების გამო და რომლებსაც ჰქონდათ მუტაციები EGFR-ის თიროზინ კინაზას დომენში (exon 19 deletion or exon 21 mutation). პაციენტები რანდომიზირებულნი იყვნენ 1:1 ერლოტინიბის მიღებაზე 150 მგ დღეში ან პლატინაზე დაფუძნებული ორმაგი ქიმიოთერაპიით 4 ციკლამდე.

პირველადი საბოლოო წერტილი იყო მკვლევარის მიერ შეფასებული PFS. ეფექტურობის შედეგები შეჯამებულია ცხრილში 3.

სურათი 1: კაპლან-მეიერის მრუდი მკვლევარის მიერ PFS შეფასებისთვის ცდაში ML20650 (EURTAC) (2012 წლის აპრილში შეწყვეტა)

ცხრილი 3: ვეკურას ეფექტურობის შედეგები ქიმიოთერაპიასთან შედარებით კვლევაში ML20650 (EURTAC)

| | ვეკურა | ქიმიო თერაპია | რისკის თანაფარდობა**(95% CI)** | p-****დონე
---|---|---|---|---|---
წინასწარ დაგეგმილი შუალედური ანალიზი (35% OS მომწიფება) (n=153) Cut-off თარიღი: აგვისტო 2010 | | n=77 | n=76 | |
პირველადი საბოლოო წერტილი: | 9.4 | 5.2 | 0.42 | p<0.0001
პროგრესიის გარეშე გადარჩენა
(PFS, მედიანა თვე)*
მკვლევარის შეფასება **
| | | [0.27-0.64] |
დამოუკიდებელი კვლევა ** | 10.4 | 5.4 | 0.47 | p=0.003
[0.27-0.78]
საუკეთესო საერთო პასუხის მაჩვენებელი (CR/PR) | 54.5% | 10.5% | | p<0.0001
საერთო გადარჩენადობა (OS) (თვეები) | 22.9 | 18.8 | 0.80 [0.47-1.37] | p=0.4170
საძიებო ანალიზი (40% OS მომწიფება) (n=173) Cut-off თარიღი: იანვარი 2011 | | n=86 | n=87 | |
PFS (მედიანა თვე), მკვლევარის შეფასება | 9.7 | 5.2 | 0.37 [0.27-0.54] | p<0.0001
საუკეთესო საერთო პასუხის მაჩვენებელი (CR/PR) | 58.1% | 14.9% | | p<0.0001
OS (თვე) | 19.3 | 19.5 | 1.04 [0.65-1.68] | p=0.8702
განახლებული ანალიზებიis (62% OS მომწიფება) (n=173) Cut-off თარიღი: აპრილი 2012 | | n=86 | n=87 | |
PFS (მედიანა თვე) | 10.4 | 5.1 | 0.34 [0.23-0.49] | p<0.0001
OS*** (თვე) | 22.9 | 20.8 | 0.93 [0.64-1.36] | p=0.7149

**** CR=სრული პასუხი; PR = ნაწილობრივი პასუხი

• დაფიქსირდა დაავადების პროგრესირების ან სიკვდილის რისკის 58%-ით შემცირება

** საერთო შესაბამისობის მაჩვენებელი მკვლევარის და IRC შეფასებას შორის იყო 70%

*** მაღალი გადაკვეთა დაფიქსირდა პაციენტების 82%-ში ქიმიოთერაპიულ ჯგუფში, რომლებიც იღებდნენ შემდგომ თერაპიას EGFR ტიროზინკინაზას ინჰიბიტორით და ყველა ეს პაციენტი გარდა 2-ისა იღებდა შემდგომი ვეკურას.

არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს შემანარჩუნებელი თერაპია პირველი რიგის ქიმიოთერაპიის შემდეგ (ვეკურა მონოთერაპიის სახით)

ვეკურას ეფექტურობა და უსაფრთხოება ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს შემანარჩუნებელი თერაპიისას (NSCLC) პირველი რიგის ქიმიოთერაპიის შემდეგ, გამოკვლეული იყო რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა, პლაცებო კონტროლირებულ კვლევაში (BO18192, SATURN). ეს კვლევა ჩატარდა ლოკალურად გავრცელებული ან მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს მქონე 889 პაციენტში, რომლებშიც დაავადება არ პროგრესირებდა პლატინაზე დაფუძნებული ორმაგი ქიმიოთერაპიის 4 ციკლის შემდეგ. პაციენტები რანდომიზირებულნი იყვნენ 1:1 შეფარდებით 150 მგ ვეკურას ან პლაცებოს პერორალურად დღეში ერთხელ მიღებაზე დაავადების პროგრესირებამდე. კვლევის პირველადი საბოლოო წერტილი მოიცავდა პროგრესირების გარეშე გადარჩენას (PFS) ყველა პაციენტში. საწყისი დემოგრაფიული და დაავადების მახასიათებლები კარგად იყო დაბალანსებული მკურნალობის ორ ჯგუფს შორის. პაციენტები ECOG PS>1, ღვიძლის ან თირკმელების მნიშვნელოვანი თანმხლები დაავადებებით არ იყო ჩართული კვლევაში.

ამ კვლევაში მთლიანმა პოპულაციამ აჩვენა სარგებელი პირველადი PFS საბოლოო წერტილისთვის (HR= 0.71 p<0.0001) და მეორადი OS საბოლოო წერტილისთვის (HR= 0.81 p=0.0088). თუმცა, ყველაზე დიდი სარგებელი დაფიქსირდა წინასწარ განსაზღვრულ საძიებო ანალიზში პაციენტებში EGFR გამააქტიურებელი მუტაციებით (n= 49), რომელმაც აჩვენა PFS-ის მნიშვნელოვანი სარგებელი (HR=0.10, 95% CI, 0.04-დან 0.25-მდე; p<0.0001) და საერთო გადარჩენის HR 0.83 (95% CI, 0.03-დან). პლაცებო პაციენტების 67%-მა EGFR დადებითი მუტაციის ქვეჯგუფმა მიიღო მეორე ან შემდგომი ხაზის მკურნალობა EGFR-TKI-ებით.

BO25460 (IUNO) კვლევა ჩატარდა ფილტვის განვითარებული არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს მქონე 643 პაციენტში, რომლებშიც სიმსივნეებს არ ჰქონდათ EGFR-გამააქტიურებელი მუტაცია (ეგზონ 19 წაშლა ან ეგზონ 21 L858R მუტაცია) და რომლებშიც არ აღინიშნა დაავადების პროგრესირება პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის ოთხი ციკლის შემდეგ.

კვლევის მიზანი იყო ერლოტინიბით პირველი ხაზის შემანარჩუნებელი თერაპიის საერთო გადარჩენის შედარება ერლოტინიბთან, რომელიც მიღებული იყო დაავადების პროგრესირების დროს. კვლევამ არ დააკმაყოფილა მისი ძირითადი საბოლოო წერტილი. ვეკურას პირველი ხაზის შენარჩუნების საერთო გადარჩენა არ აღემატებოდა ვეკურისას, როგორც მეორე ხაზის მკურნალობისას იმ პაციენტებში, რომლებშიც სიმსივნეს არ ჰქონდა EGFR-გამააქტიურებელ მუტაცია (HR= 1.02, 95% CI, 0.85-დან 1.22-მდე, p=0.82). PFS-ის მეორადი საბოლოო წერტილი არ აჩვენებდა განსხვავებას ვეკურასა და პლაცებოს შორის შემანარჩუნებელი მკურნალობისას (HR=0.94, 95 % CI, 0.80-დან 1.11-მდე; p=0.48).

BO25460 (IUNO) კვლევის მონაცემებზე დაყრდნობით, ვეკურას გამოყენება არ არის რეკომენდებული პირველი ხაზის შემანარჩუნებელი მკურნალობისთვის პაციენტებში EGFR გამააქტიურებელი მუტაციის გარეშე.

ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს მკურნალობა მინიმუმ ერთი წინა ქიმიოთერაპიული რეჟიმის წარუმატებლობის შემდეგ (ვეკურა მონოთერაპიის სახით)

ვეკურას, როგორც მეორე/მესამე ხაზის თერაპიის ეფექტურობა და უსაფრთხოება ნაჩვენები იყო რანდომიზირებულ, ორმაგად ბრმა, პლაცებო კონტროლირებულ კვლევაში (BR.21), ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს მქონე 731 პაციენტში მინიმუმ ერთი ქიმიოთერაპიის რეჟიმის წარუმატებლობის შემდეგ. პაციენტები რანდომიზირებულნი იყვნენ 2:1 ვეკურას 150 მგ ან პლაცებოს მიღებაზე პერორალურად დღეში ერთხელ. კვლევის საბოლოო წერტილები მოიცავდა საერთო გადარჩენას, პროგრესირების გარეშე გადარჩენას, პასუხის სიჩქარეს, პასუხის ხანგრძლივობას, ფილტვის კიბოსთან დაკავშირებული სიმპტომების გაუარესებამდე დროს (ხველა, ქოშინი და ტკივილი) და უსაფრთხოებას. პირველადი საბოლოო წერტილი იყო გადარჩენა.

დემოგრაფიული მახასიათებლები კარგად იყო დაბალანსებული მკურნალობის ორ ჯგუფს შორის. პაციენტთა დაახლოებით ორი მესამედი იყო მამაკაცი და დაახლოებით ერთ მესამედს ჰქონდა საბაზისო ECOG შესრულების სტატუსი (PS) 2, და 9%-ს ჰქონდა საწყისი ECOG PS 3. ვეკურას და პლაცებოს ჯგუფებში ყველა პაციენტის ოთხმოცდაცამეტ და 92%-ში, შესაბამისად, ადრე მიღებული იყო პლატინის შემცველი რეჟიმი და ყველა პაციენტის 36%-ს და 37%-ს, შესაბამისად, ადრე მიღებული იყო ტაქსანით თერაპია.

სიკვდილის კორექტირებული საფრთხის თანაფარდობა (HR) ვეკურას ჯგუფში პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით იყო 0.73 (95% CI, 0.60-დან 0.87-მდე) (p = 0.001). 12 თვეში ცოცხალი პაციენტების პროცენტი იყო 31.2% და 21.5%, შესაბამისად ვეკურას და პლაცებოს ჯგუფებში. საშუალო საერთო გადარჩენა იყო 6.7 თვე ვეკურას ჯგუფში (95% CI, 5.5-დან 7.8 თვემდე), ხოლო 4.7 თვე პლაცებოს ჯგუფში (95% CI, 4.1-დან 6.3 თვემდე).

ეფექტი საერთო გადარჩენაზე შესწავლილი იყო პაციენტების სხვადასხვა ქვეჯგუფში. ვეკურას ეფექტი საერთო გადარჩენაზე ისეთივე იყო, როგორიც პაციენტებში საბაზისო შესრულების სტატუსით (ECOG) 2 – 3 (HR = 0.77, 95% CI 0.6-1.0) ან 0 – 1 (HR = 0.73, 95% CI 0.6-0.9 ), მამაკაცებში (HR = 0,76, 95% CI 0,6 – 0,9) ან ქალ პაციენტებში (HR = 0,80, 95% CI 0,6 – 1,1), პაციენტებში < 65 წლის (HR = 0,75, 95% CI 0,6-0,9) ან ხანდაზმულ პაციენტებში (HR = 0,79, 95% CI 0,6 – 1,0), პაციენტებში ერთი წინა რეჟიმით (HR = 0,76, 95% CI 0,6 – 1,0) ან ერთზე მეტი წინა რეჟიმით (HR = 0,75, 95% CI 0,6 – 1,0) , კავკასიელებში (HR = 0,79, 95% CI 0,6 – 1,0) ან აზიელ პაციენტებში (HR = 0,61, 95% CI 0,4 – 1,0), პაციენტებში ადენოკარცინომით (HR = 0,71, 95% CI 0,6 – 0,9) ან კარცინომით (კარცინომა). HR = 0,67, 95% CI 0,5 – 0,9), მაგრამ არა სხვა ჰისტოლოგიის მქონე პაციენტებში (HR 1,04, 95% CI 0,7 – 1,5), პაციენტებში IV სტადიის დაავადების დიაგნოზის დროს (HR = 0,92, 95%CI 0,7 – 1,2) ან < IV სტადიის დაავადების დიაგნოზის დროს (HR = 0.65, 95% CI 0.5 – 0.8). პაციენტებს, რომლებიც არასდროს ეწეოდნენ, გაცილებით დიდი სარგებელი ჰქონდათ ერლოტინიბისგან (გადარჩენის HR = 0.42, 95% CI 0.28 - 0.64), ამჟამინდელ ან ყოფილ მწეველებთან შედარებით (HR = 0.87, 95% CI 0.71 - 1.05). EGFR-დადებითი სიმსივნეების მქონე პაციენტების 45%-ში საფრთხის კოეფიციენტი იყო 0.68 (95%CI 0.49 – 0.94) EGFR-დადებითი სიმსივნეების მქონე პაციენტებში და 0.93 (95% CI 0.63 – 1.36) პაციენტებში EGFR-ნეგატიური სიმსივნეებით. (განსაზღვრულია IHC-ით EGFR pharmDx ნაკრების გამოყენებით და განსაზღვრავს EGFR-უარყოფითს, როგორც 10%-ზე ნაკლები სიმსივნური უჯრედების შეღებვას). EGFR-ის ექსპრესიის უცნობი სტატუსის მქონე პაციენტების დანარჩენ 55%-ში საფრთხის თანაფარდობა იყო 0,77 (95% CI 0,61 – 0,98).

საშუალო PFS იყო 9.7 კვირა ვეკურას ჯგუფში (95% CI, 8.4-დან 12.4 კვირამდე), ხოლო 8.0 კვირა პლაცებოს ჯგუფში (95% CI, 7.9-დან 8.1 კვირამდე).

ობიექტური პასუხის კოეფიციენტი RECIST-ის მიხედვით ვეკურას ჯგუფში იყო 8.9% (95% CI, 6.4-დან 12.0-მდე). პირველი 330 პაციენტი შეფასდა ცენტრალიზებულად (პასუხის მაჩვენებელი 6.2%); 401 პაციენტი შეფასდა მკვლევარის მიერ (პასუხის მაჩვენებელი 11.2%).

პასუხის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 34.3 კვირა, მერყეობდა 9.7-დან 57.6+ კვირამდე. პაციენტების პროპორცია, რომლებშიც აღინიშნა სრული პასუხი, ნაწილობრივი პასუხი ან სტაბილური დაავადება, იყო 44.0% და 27.5%, შესაბამისად, ვეკურას და პლაცებოს ჯგუფებისთვის (p = 0.004).

ვეკურას გადარჩენის სარგებელი ასევე დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებმაც ვერ მიაღწიეს სიმსივნის ობიექტურ პასუხს (RECIST-ის მიერ). ამას მოწმობს სიკვდილის საფრთხის თანაფარდობა 0.82 (95% CI, 0,68-დან 0,99-მდე) პაციენტებში, რომელთა საუკეთესო პასუხი იყო სტაბილური დაავადება ან პროგრესირებადი დაავადება.

ვეკურა იწვევდა სიმპტომურ სარგებელს ხველის, ქოშინისა და ტკივილის გაუარესებამდე დროის მნიშვნელოვნად გახანგრძლივებით პლაცებოსთან შედარებით.

ორმაგი ბრმა, რანდომიზებულ III ფაზა კვლევაში (MO22162, CURRENTS), რომლის დროსაც მოხდა ვეკურას ორი დოზის შედარება (300 მგ 150 მგ-ის წინააღმდეგ) ამჟამინდელ მწეველებში (საშუალოდ 38 კოლოფი წელიწადში), რომლებსაც ჰქონდათ ლოკალურად განვითარებული ან მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო მეორე ხაზის პარამეტრებში ქიმიოთერაპიის წარუმატებლობის შემდეგ, ვეკურას 300 მგ დოზამ არ აჩვენა PFS სარგებელი რეკომენდებულ დოზასთან შედარებით (7.00 vs 6.86 კვირა, შესაბამისად).

მეორადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილები შეესაბამებოდა პირველად საბოლოო წერტილს და არ იყო გამოვლენილი სხვაობა საერთო გარაჩენის მხრივ პაციენტებს შორის, რომლებიც მკურნალობდნენ ერლოტინიბით 300 მგ და 150 მგ დღეში (HR1.03,95%CI 0.80-დან 1.32-მდე). უსაფრთხოების მონაცემები შედარებადი იყო 300 მგ და 150 მგ დოზებს შორის; თუმცა, დაფიქსირდა გამონაყარის, ფილტვების ინტერსტიციული დაავადების და დიარეის სიხშირის რიცხვითი მატება იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ერლოტინიბის უფრო მაღალ დოზას. მიმდინარე CURRENT კვლევის მონაცემებზე დაყრდნობით, ერლოტინიბის 300 მგ უფრო მაღალი დოზის რაიმე სარგებლობის შესახებ არანაირი მტკიცებულება არ გამოვლენილა 150 მგ არააქტიურ მწეველებთან შედარებით.

პაციენტები ამ კვლევაში არ იქნა შერჩეული EGFR მუტაციის სტატუსის საფუძველზე. იხილეთ ნაწილები 4.2,4.4,4.5 და 5.2.

პანკრეასის კიბო (ვეკურა, რომელიც მიიღებოდა გემციტაბინთან ერთად კვლევაში PA.3)

ვეკურას ეფექტურობა და უსაფრთხოება გემციტაბინთან კომბინაციაში, როგორც პირველი რიგის მკურნალობა, შეფასებული იყო რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა, პლაცებო კონტროლირებულ კვლევაში პაციენტებში, რომლებსაც ჰქონდათ ლოკალურად განვითარებული, არარეზექტირებადი ან მეტასტაზური პანკრეასის კიბო. პაციენტები რანდომიზირებულნი იყვნენ ვეკურას ან პლაცებოს მიღებაზე დღეში ერთხელ უწყვეტი სქემით და ი.ვ. გემციტაბინით (1000 მგ/მ2, ციკლი 1 – დღეები 1, 8, 15, 22,29, 36 და 43 8 კვირიანი ციკლით; ციკლი 2 და შემდგომი ციკლები – დღეები 1, 8 და 15 4 კვირიანი ციკლიდან [პანკრეასის კიბოსთვის დამტკიცებული დოზა და გრაფიკი, იხილეთ გემციტაბინის SPC-ში]). ვეკურა ან პლაცებო მიღებული იყო პერორალურად დღეში ერთხელ დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე. პირველადი საბოლოო წერტილი იყო საერთო გადარჩენა.

პაციენტების საწყისი დემოგრაფიული და დაავადების მახასიათებლები მსგავსი იყო მკურნალობის 2 ჯგუფს შორის, 100 მგ ვეკურა პლუს გემციტაბინი ან პლაცებო პლუს გემციტაბინი, გარდა ქალების ოდნავ უფრო დიდი ნაწილისა ერლოტინიბის/გემციტაბინის ჯგუფში პლაცებო/გემციტაბინის ჯგუფთან შედარებით:

საწყისი მაჩვენებელი | ვეკურა | პლაცებო
---|---|---
ქალები | 51% | 44%
საბაზისო ECOG შესრულების სტატუსი (PS)=0 | 31% | 32%
საბაზისო ECOG შესრულების სტატუსი (PS)=1 | 51% | 51%
საბაზისო ECOG შესრულების სტატუსი (PS)=2 | 17% | 17%
მეტასტაზური დაავადება საწყის ეტაპზე | 77% | 76%

გადარჩენა შეფასებული იყო იმ პოპულაციაში, რომლებსაც განზრახული ჰქონდათ მკურნალობა, შემდგომი გადარჩენის მონაცემების საფუძველზე. შედეგები ნაჩვენებია ქვემოთ მოცემულ ცხრილში (მეტასტაზური და ადგილობრივად განვითარებული პაციენტების ჯგუფის შედეგები მიღებულია საძიებო ქვეჯგუფის ანალიზიდან).

შედეგი | ვეკურა (თვეები) | პლაცებო (თვეები) |  (თვეები) | CI of**** | HR | CI of HR | P-****მნიშვნელობა
---|---|---|---|---|---|---|---
საერთო პოპულაცია
საშუალო საერთო გადარჩენა | 6.4 | 6.0 | 0.41 | -0.54 – 1.64 | 0.82 | 0.69 – 0.98 | 0.028
საშუალო საერთო გადარჩენა | 8.8 | 7.6 | 1.16 | -0.05 – 2.34
მეტასტაზური პოპულაცია
საშუალო საერთო გადარჩენა | 5.9 | 5.1 | 0.87 | -0.26 – 1.56 | 0.80 | 0.66 – 0.98 | 0.029
საშუალო საერთო გადარჩენა | 8.1 | 6.7 | 1.43 | 0.17 – 2.66
ადგილობრივად გავრცელებული პოპულაცია
საშუალო საერთო გადარჩენა | 8.5 | 8.2 | 0.36 | -2.43 – 2.96 | 0.93 | 0.65 – 1.35 | 0.713
საშუალო საერთო გადარჩენა | 10.7 | 10.5 | 0.19 | -2.43– 2.69

პოსტ-ჰოკ ანალიზში, პაციენტებმა საწყის ეტაპზე ხელსაყრელი კლინიკური სტატუსით (ტკივილის დაბალი ინტენსივობა, ცხოვრების კარგი ხარისხი და კარგი PS) შეიძლება მიიღონ მეტი სარგებელი ვეკურასგან. სარგებელი ძირითადად გამოწვეულია ტკივილის დაბალი ინტენსივობის ქულით. პოსტ-ჰოკ ანალიზში, ვეკურაზე მყოფ პაციენტებს, რომლებსაც განუვითარდათ გამონაყარი, ჰქონდათ უფრო ხანგრძლივი გადარჩენა იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებსაც არ განუვითარდათ გამონაყარი (საშუალო OS 7.2 თვე 5 თვის წინააღმდეგ, HR: 0.61). ვეკურაზე მყოფი პაციენტების 90%-ს განუვითარდა გამონაყარი პირველი 44 დღის განმავლობაში. გამონაყარის დაწყებამდე საშუალო დრო იყო 10 დღე.

პედიატრიული პოპულაცია

ევროპის მედიკამენტების სააგენტომ უარი თქვა ვეკურას კვლევების შედეგების წარდგენის ვალდებულებაზე პედიატრიული პოპულაციის ყველა ქვეჯგუფში არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს და პანკრეასის კიბოს ჩვენებებზე (იხ. ნაწილი 4.2 პედიატრიული გამოყენების შესახებ ინფორმაციისთვის).

5.2 ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

აბსორბცია

პერორალური მიღების შემდეგ, ერლოტინიბის პიკური დონე პლაზმაში მიიღწევა პერორალური მიღებიდან დაახლოებით 4 საათის შემდეგ. ნორმალურ ჯანმრთელ მოხალისეებში ჩატარებულმა კვლევამ აჩვენა აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა 59%. პერორალური დოზის შემდეგ ექსპოზიცია შეიძლება გაიზარდოს საკვებით.

განაწილება

ერლოტინიბს აქვს განაწილების საშუალო აშკარა მოცულობა 232 ლ და ნაწილდება ადამიანის სიმსივნურ ქსოვილში. 4 პაციენტის კვლევაში (3 ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოთი და 1 ხორხის კიბოთი), რომლებიც იღებდნენ ვეკურას 150 მგ დღიურ ორალურ დოზებს, ქირურგიულად ამოკვეთილმა სიმსივნის ნიმუშებმა მკურნალობის მე-9 დღეს გამოავლინა სიმსივნეში ერლოტინიბის კონცენტრაცია, რომელიც საშუალოდ იყო ქსოვილზე 1185 ნგ/გ. ეს შეესაბამებოდა პიკური პლაზმური კონცენტრაციის წონასწორული მდგომარეობის საშუალოდ 63%-ს (დიაპაზონი 5 – 161%). პირველადი აქტიური მეტაბოლიტები სიმსივნეში იყო 160 ნგ/გ ქსოვილის საშუალო კონცენტრაციებში, რაც შეესაბამებოდა პიკური პლაზმური კონცენტრაციის წონასწორული მდგომარეობის საშუალოდ 113%-ს (დიაპაზონი 88 – 130%). პლაზმის ცილებთან შეკავშირება არის დაახლოებით 95%. ერლოტინიბი უკავშირდება შრატის ალბუმინს და ალფა-1 მჟავას გლიკოპროტეინს (AAG).

ბიოტრანსფორმაცია

ერლოტინიბი მეტაბოლიზდება ღვიძლში ღვიძლის ციტოქრომებით ადამიანებში, ძირითადად CYP3A4 და ნაკლებად CYP1A2-ით. ექსტრაჰეპატური მეტაბოლიზმი CYP3A4-ით ნაწლავში, CYP1A1-ით ფილტვებში და 1B1-ით სიმსივნურ ქსოვილში პოტენციურად ხელს უწყობს ერლოტინიბის მეტაბოლურ კლირენსს.

გამოვლენილია სამი ძირითადი მეტაბოლური გზა: 1) ერთი ან ორივე გვერდითი ჯაჭვის O-დემეთილაცია, რასაც მოჰყვება დაჟანგვა კარბოქსილის მჟავებამდე; 2) აცეტილენის ნაწილის დაჟანგვა, რასაც მოჰყვება ჰიდროლიზი არილის კარბოქსილის მჟავამდე; და 3) ფენილ-აცეტილენის ნაწილის არომატული ჰიდროქსილაცია. ერლოტინიბის OSI-420 და OSI-413 პირველადი მეტაბოლიტებს, რომლებიც წარმოიქმნება ერთ-ერთი გვერდითი ჯაჭვის O-დემეთილაციით, აქვთ ერლოტინიბთან შედარებითი ძალა არაკლინიკურ in vitro ანალიზებში და in vivo სიმსივნის მოდელებში. ისინი იმყოფებიან პლაზმაში ერლოტინიბის 10%-ზე ნაკლები დონეებით და ავლენენ ერლოტინიბის მსგავს ფარმაკოკინეტიკას.

ელიმინაცია

ერლოტინიბი გამოიყოფა ძირითადად მეტაბოლიტების სახით განავლით (>90%), თირკმელებით ელიმინაცია შეადგენს პერორალური დოზის მხოლოდ მცირე რაოდენობას (დაახლოებით 9%). პერორალურად მიღებული დოზის 2%-ზე ნაკლები გამოიყოფა ძირითადი ნივთიერების სახით. პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზი 591 პაციენტში, რომლებიც იღებდნენ ერთჯერად ვეკურას, აჩვენებს საშუალო აშკარა კლირენსს 4,47 ლ/საათში. ნახევარგამოყოფის საშუალო პერიოდი 36,2 საათი. ამრიგად, პლაზმაში სტაბილური კონცენტრაციის მიღწევის დრო მოსალოდნელია დაახლოებით 7-8 დღეში.

ფარმაკოკინეტიკასპეციალურპოპულაციებში

პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის საფუძველზე, კლინიკურად მნიშვნელოვანი კავშირი არ დაფიქსირებულა პროგნოზირებულ აშკარა კლირენსსა და პაციენტის ასაკს, სხეულის წონას, სქესსა და ეროვნებას შორის. პაციენტის ფაქტორები, რომლებიც დაკავშირებულია ერლოტინიბის ფარმაკოკინეტიკასთან, იყო შრატის მთლიანი ბილირუბინი, AAG და მიმდინარე მოწევა. შრატში მთლიანი ბილირუბინის და AAG კონცენტრაციების მომატება დაკავშირებული იყო ერლოტინიბის კლირენსის შემცირებასთან. ამ განსხვავებების კლინიკური მნიშვნელობა გაურკვეველია. თუმცა, მწეველებს ჰქონდათ ერლოტინიბის კლირენსის გაზრდილი მაჩვენებელი. ეს დადასტურდა ფარმაკოკინეტიკური კვლევაში არამწეველ და ამჟამად სიგარეტის მწეველ ჯანმრთელ სუბიექტებში, რომლებიც იღებდნენ 150 მგ ერლოტინიბის ერთჯერად პერორალურ დოზას. Cmax-ის გეომეტრიული საშუალო იყო 1056 ნგ/მლ არამწეველებში და 689 ნგ/მლ მწეველებში, მწეველთა და არამწეველთა საშუალო თანაფარდობით 65.2% (95% CI: 44.3-დან 95.9-მდე, p = 0.031). AUC0–inf-ის გეომეტრიული საშუალო იყო 18726 ნგ•სთ/მლ არამწეველებში და 6718 ნგ•სთ/მლ მწეველებში, საშუალო თანაფარდობით 35.9% (95% CI: 23.7-დან 54.3-მდე, p <0.0001). C24 სთ-ის გეომეტრიული საშუალო იყო 288 ნგ/მლ არამწეველებში და 34,8 ნგ/მლ მწეველებში, საშუალო თანაფარდობით 12,1% (95% CI: 4,82-დან 30,2-მდე, p = 0,0001). ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს III ფაზის ძირითად კვლევაში, ამჟამინდელ მწეველებში მიღწეული იყო ერლოტინიბის სტაბილური მდგომარეობა პლაზმაში 0,65 მკგ/მლ (n = 16) კონცენტრაციით, რაც დაახლოებით 2-ჯერ ნაკლები იყო, ვიდრე ყოფილ მწეველებში ან პაციენტებში, რომლებიც არასოდეს ეწეოდნენ (1,28 μგ/მლ, n = 108). ამ ეფექტს თან ახლდა ერლოტინიბის აშკარა პლაზმური კლირენსის 24%-იანი ზრდა. I ფაზის დოზის ზრდის კვლევაში ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებიც ამჟამინდელი მწეველები იყვნენ, ფარმაკოკინეტიკური ანალიზები სტაბილურ მდგომარეობაში აჩვენებდა ერლოტინიბის ექსპოზიციის დოზის პროპორციულ ზრდას, როდესაც ვეკურას დოზა გაიზარდა 150 მგ-დან მაქსიმალურ ტოლერანტულ დოზამდე 300 მგ. ამ კვლევაში ამჟამინდელი მწეველებში 300 მგ დოზით პლაზმური კონცენტრაცია პლაზმაში იყო 1.22 მკგ/მლ (n = 17). იხილეთ პუნქტები 4.2, 4.4, 4.5 და 5.1.

ფარმაკოკინეტიკური კვლევების შედეგების საფუძველზე, ამჟამინდელ მწეველებს უნდა მიეცეთ რჩევა, შეწყვიტონ მოწევა ვეკურას მიღებისას, რადგან პლაზმაში კონცენტრაცია სხვაგვარად შეიძლება შემცირდეს. მოსახლეობის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის საფუძველზე, ოპიოიდის არსებობა გაზრდის ექსპოზიციას დაახლოებით 11%-ით. ჩატარდა პოპულაციის მეორე ფარმაკოკინეტიკური ანალიზი, რომელიც აერთიანებდა ერლოტინიბის მონაცემებს პანკრეასის კიბოს 204 პაციენტისგან, რომლებიც იღებდნენ ერლოტინიბს პლუს გემციტაბინს. ამ ანალიზმა აჩვენა, რომ კოვარიანტები, რომლებიც გავლენას ახდენდნენ ერლოტინიბის კლირენსზე პაციენტებში პანკრეასის კვლევისას, ძალიან ჰგავდა მათ, რაც ნაჩვენები იყო წინა ერთი აგენტის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის დროს. არ იყო გამოვლენილი ახალი კოვარიაციული ეფექტები. გემციტაბინის ერთდროულმა გამოყენებამ არ მოახდინა გავლენა ერლოტინიბის პლაზმურ კლირენსზე.

პედიატრიული პოპულაცია

სპეციფიკური კვლევები პედიატრიულ პაციენტებში არ ჩატარებულა.

გერიატრიული პოპულაცია

სპეციფიკური კვლევები ხანდაზმულ პაციენტებში არ ჩატარებულა.

ღვიძლის უკმარისობა

ერლოტინიბი ძირითადად გამოიყოფა ღვიძლით. პაციენტებში სოლიდური სიმსივნეებით და ღვიძლის ფუნქციის ზომიერად დარღვევით (ჩაილდ-პიუს ქულა 7 – 9), ერლოტინიბის საშუალო გეომეტრიული AUC0 – t და Cmax იყო 27000 ნგ•სთ/მლ და 805 ნგ/მლ, შესაბამისად, 29300 ნგ•სთ/მლ შედარებით. სთ/მლ და 1090 ნგ/მლ პაციენტებში ღვიძლის ადეკვატური ფუნქციით, მათ შორის პაციენტებში ღვიძლის პირველადი კიბოთი ან ღვიძლის მეტასტაზებით. მიუხედავად იმისა, რომ Cmax იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად უფრო დაბალი იყო ღვიძლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში, ეს განსხვავება არ განიხილება კლინიკურად მნიშვნელოვნად. არ არსებობს მონაცემები ღვიძლის მძიმე დისფუნქციის გავლენის შესახებ ერლოტინიბის ფარმაკოკინეტიკაზე. პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზისას, შრატში მთლიანი ბილირუბინის კონცენტრაციის გაზრდა დაკავშირებული იყო ერლოტინიბის კლირენსის შენელებასთან.

თირკმლის უკმარისობა

ერლოტინიბი და მისი მეტაბოლიტები მნიშვნელოვნად არ გამოიყოფა თირკმელებით, რადგან ერთჯერადი დოზის 9%-ზე ნაკლები გამოიყოფა შარდით. პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის დროს, კლინიკურად მნიშვნელოვანი კავშირი არ დაფიქსირებულა ერლოტინიბის კლირენსსა და კრეატინინის კლირენსს შორის, მაგრამ არ არსებობს მონაცემები <15 მლ/წთ კრეატინინის კლირენსის მქონე პაციენტებისთვის.

5.3****უსაფრთხოების პრეკლინიკური****მონაცემები

ქრონიკული დოზირების ეფექტები, რომლებიც დაფიქსირდა მინიმუმ ერთ ცხოველურ სახეობაში ან კვლევაში, მოიცავდა ეფექტებს რქოვანაზე (ატროფია, წყლული), კანზე (ფოლიკულური დეგენერაცია და ანთება, სიწითლე და ალოპეცია), საკვერცხეებზე (ატროფია), ღვიძლზე (ღვიძლის ნეკროზი), თირკმელებზე (თირკმლის პაპილარული ნეკროზი და მილაკოვანი დილატაცია) და კუჭ-ნაწლავის ტრაქტზე (კუჭის დაგვიანებული დაცლა და დიარეა). სისხლის წითელი უჯრედების მაჩვენებლები შემცირდა და სისხლის თეთრი უჯრედები, ძირითადად ნეიტროფილები, გაიზარდა. აღინიშნა მკურნალობასთან დაკავშირებული ALT, AST და ბილირუბინის მომატება. ეს მონაცემები დაფიქსირდა კლინიკურად რელევანტურ ექსპოზიციაზე ბევრად დაბალი ექსპოზიციაზე. მოქმედების მექანიზმის საფუძველზე, ერლოტინიბს აქვს ტერატოგენობის პოტენციალი. ვირთხებსა და კურდღლებში რეპროდუქციული ტოქსიკოლოგიური ტესტების მონაცემებმა მაქსიმალურ ტოლერანტულ დოზასთან და/ან დედისთვის ტოქსიკურ დოზებთან მიახლოებული დოზებით აჩვენა რეპროდუქციული (ემბრიოტოქსიურობა ვირთხებში, ემბრიონის რეზორბცია და ფეტოტოქსიკურობა კურდღლებში) და განვითარების (ლეკვების ზრდისა და გადარჩენის შემცირება, ვირთხებში) ტოქსიკურობა, მაგრამ არ იყო ტერატოგენული და არ არღვევდა ფერტილურობას. ეს მონაცემები დაფიქსირდა კლინიკურად რელევანტურ ექსპოზიციებზე. ერლოტინიბის ტესტი უარყოფითი იყო ჩვეულებრივი გენოტოქსიურობის კვლევებში. ერლოტინიბის ორწლიანი კანცეროგენობის კვლევები, რომელიც ჩატარდა ვირთხებსა და თაგვებში, უარყოფითი იყო ადამიანის თერაპიულ ექსპოზიციაზე ზემოქმედებამდე (2-ჯერ და 10-ჯერ უფრო მეტი, შესაბამისად, Cmax-ზე და/ან AUC-ის საფუძველზე).

კანის მსუბუქი ფოტოტოქსიური რეაქცია დაფიქსირდა ვირთხებში UV დასხივების შემდეგ.

6. ფარმაცევტული მონაცემები

6.1 დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი

ტაბლეტის შიგთავსი

ლაქტოზას მონოჰიდრატი

ცელულოზა, მიკროკრისტალური და კალციუმის წყალბადოფოსფატი, უწყლო

ნატრიუმის სახამებლის გლიკოლატი

კაჟბადი, კოლოიდური უწყლო

ცელულოზა, მიკროკრისტალური

ნატრიუმის ლაურილსულფატი

მაგნიუმის სტეარატი

ტაბლეტის გარსი

ჰიპრომელოზა

ჰიდროქსიპროპილცელულოზა

ტიტანის დიოქსიდი

მაკროგოლი

---

6.2 შეუთავსებლობა

არ აღინიშნება.

---

6.3 შენახვის ვადა

3 წელი

---

6.4 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები შენახვისას

ეს სამკურნალო პროდუქტი არ საჭიროებს შენახვის განსაკუთრებულ პირობებს.

---

6.5 შეფუთვის სახეობა და შიგთავსი

ოპა/ალ/პვქ/ალ ბლისტერი

---

6.6 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები განადგურებისა და სხვა დამუშავებისას

არ აღინიშნება განსაკუთრებული მოთხოვნები.

ნებისმიერი გამოყენებული სამკურნალო პროდუქტი ან ნარჩენი მასალა უნდა განადგურდეს ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად.

გაცემის წესი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი - II , გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

---

7. სავაჭრო ნებართვისა და ლიცენზიის მფლობელი საქართველოში

შპს "ავერსი-ფარმა"

აღმაშენებლის გამზ. 148

0112 თბილისი. საქართველო

8. მწარმოებელი(ები)

Synthon Chile Ltda

ელ კასტანიო, 145

ვალე გრანდე – ლამპა

სანტიაგო ჩილე

---

პროდუქტის ლიცენზიის მფლობელი

BioOrganics BV

მიკროვეგი 22

6545 CM ნეიმეგენი

ნიდერლანდები.