სამედიცინო პროდუქტის დასახელება

ქსიგდუო XR 10მგ/1000მგ

ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

ქსიგდუო XR წარმოადგენს დაპაგლიფლოზინის და გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინ HCl-ის კომბინაციურ საშუალებას.

ფარმაცევტული ფორმა

ქსიგდუო XR 10 მგ/1000 მგ წარმოადგენს ყვითელ ან მუქ ყვითელ, ორმხრივ ამოზნექილ, ოვალური ფორმის, და აპკიანი გარსით დაფარულ ტაბლეტებს "1073" და "10/1000" ტვიფრით ცალ მხარეზე და გლუვი ზედაპირით საპირისპირო ზედაპირზე.

კლინიკური მახასიათებლები

ჩვენებები და გამოყენება

ქსიგდუო XR (დაპაგლიფლოზინი და გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინ HCl) ნაჩვენებია დიეტის და ვარჯიშის დროს დამხმარე საშუალების სახით გლიკემიური კონტროლის გასაუმჯობესებლად მოზრდილებში ტიპი 2 დიაბეტით, როდესაც მიზანშეწონილია როგორც დაპაგლიფლოზინით, ისე მეტფორმინით მკურნალობა.

გამოყენების შეზღუდვები

ქსიგდუო XR-ის მიღება არ არის რეკომენდებული ტიპი 1 დიაბეტის ან დიაბეტური კეტოაციდოზის მქონე პაციენტებში.

დოზირება და მიღება

დოზირების რეკომენდებული რეჟიმი

• მკურნალმა ექიმებმა უნდა შეარჩიონ ქსიგდუო XR-ის საწყისი დოზა ინდივიდუალურად პაციენტის მიმდინარე მკურნალობიდან გამომდინარე.
• ქსიგდუო XR უნდა მიიღოთ დღეში ერთხელ საკვებთან ერთად დოზის თანდათონობით მომატებით, რათა შემცირდეს მეტფორმინით გამოწვეული კუჭ-ნაწლავის გვერდითი ეფექტები.
• ქსიგდუო XR-ის ტაბლეტები უნდა გადაყლაპოთ მთლიანად და დაუშვებელია მათი დაფშვნა, გაჭრა ან დაღეჭვა. ზოგიერთ შემთხვევაში, ქსიგდუო XR-ის არააქტიური ინგრედიენტები ფეკალიებში გამოიყოფა რბილი, ჰიდრატირებული მასის სახით, რომელიც შესაძლოა გავდეს თავდაპირველ ტაბლეტს.
• პაციენტებისთვის, რომლებიც ჯერჯერობით არ იღებენ დაპაგლიფლოზინს, რეკომენდებული საწყისი დოზა არის დაპაგლიფლოზინის 5 მგ დღეში ერთხელ.
• დოზირება შესაძლოა შეიცვალოს ეფექტურობის და ამტანობის გათვალისწინებით, აგრეთვე არ უნდა გადავაჭარბოთ მაქსიმალურ რეკომენდებულ დღიურ დოზას 10 მგ დაპაგლიფლოზინი და 2000 მგ მეტფორმინ HCl.
• პაციენტებმა, რომლებიც იღებენ მეტფორმინ XR-ის საღამოს დოზას, უნდა გამოტოვონ მათი ბოლო დოზა ქსიგდუო XR-ის დაწყებამდე.
• პაციენტებში მოცულობითი გამოფიტვით, ქსიგდუო XR-ის დაწყებამდე რეკომენდებულია მოხდეს სითხის შევსება [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ,„გამოყენება სპეციფიურ პოპულაციებში“ და პაციენტის საკონსულტაციო ინფორმაცია ].

პაციენტები თირკმლის ფუნქციის დაქვეითებით

შეაფასეთ თირკმლის ფუნქცია ქსიგდუო XR-ით მკურნალობის დაწყებამდე და პერიოდულად ამის შემდგომ.

ქსიგდუო XR უკუნაჩვენებია პაციენტებში 60 მლ/წთ/1.73 მ2-ზე ნაკლები გლომერულური ფილტრაციის სავარაუდო სიჩქარით (გფსს) [იხილეთ „უკუჩვენებები “, „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები “, „გვერდითი რეაქციები“ , და „გამოყენება სპეციფიურ პოპულაციებში“ ].

თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი დარღვევის მქონე პაციენტებში ქსიგდუო XR-ის დოზის შემცირება საჭირო არ არის (გფსს 60 მლ/წთ/1.73 მ2 ან მეტი).

შეწყვეტა იოდიზებული საკონტრასტო ნივთიერებებით ჩატარებული ვიზუალიზაციის პროცედურებისთვის

შეწყვიტეთ ქსიგდუო XR-ის მიღება იოდიზებული ნივთიერებებით ჩატარებული ვიზუალიზაციის პოცედურებამდე ან მათი მიმდინარეობისას პაციენტებში ღვიძლის დაავადების ანამნეზით, ალკოჰოლიზმით ან გულის უკმარისობით; ან პაციენტებში, რომელთაც უნდა ჩაუტარდეთ იოდიზებული საკონტრასტო საშუალების ინტრაარტერიული ინექცია. გადაამოწმეთ გფსს ვიზუალიზაციის პროცედურის ჩატარებიდან 48 საათის შემდეგ; თუ თირკმლის ფუნქცია სტაბილურია, განაახლეთ ქსიგდუო XR-ის მიღება [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები “].

უკუჩვენებები

ქსიგდუო XR უკუნაჩვენებია პაციენტებში ქვემოთ მითითებული პათოლოგიებით:

• თირკმლის ფუნქციის საშუალო ან მძიმე დარღვევა (გფსს 60 მლ/წთ/1.73 მ2-ზე ნაკლები), თირკმლის ტერმინალური სტადიის დაავადება ან დიალიზზე მყოფი პაციენტები [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ].
• დაპაგლიფლოზინის მიმართ სერიოზული ჰიპერმგრძნობელობის ან მეტფორმინის ჰიდროქლორიდის მიმართ ჰიპერმგრძნობელობის ანამნეზი. [იხილეთ „გვერდითი რეაქციები“ ].
• მწვავე ან ქრონიკული მეტაბოლური აციდოზი, დიაბეტური კეტოაციდოზის ჩათვლით, კომით ან მის გარეშე.

დიაბეტური კეტოაციდოზისთვის უნდა ჩატარდეს მკურნალობა ინსულინით.

გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები

რძემჟავა აციდოზი

დაფიქსირებულია მეტფორმინთან-დაკავშირებული რძემჟავა აციდოზის შემთხვევები პოსტმარკეტინგული გამოცდილებიდან, ზოგიერთი შემთხვევაში ფატალური გამოსავლით. ამ შემთხვევებში დასაწყისი ძირითადად შეუმჩნეველი იყო და ახლავდა მხოლოდ არასპეციფიური სიმპტომები, როგორიცაა ზოგადი დისკომფორტი, მიალგიები, მუცლის ტკივილი, სუნთქვის უკმარისობა, ან მომატებული ძილიანობა; თუმცა, მძიმე აციდოზის ფონზე აგრეთვე აღინიშნებოდა ჰიპოთერმია, ჰიპოტენზია და რეზისტენტული ბრადიარითმიები.

მეტფორმინთან-დაკავშირებული რძემჟავა აციდოზი ხასიათდებოდა სისხლში ლაქტატის კონცენტრაციების მატებით (>5 მმოლ/ლიტრი), ანიონური სხვაობის აციდოზით (კეტონურიის ან კეტონემიის ნიშნების გარეშე), და ლაქტატ:პირუვატის ფარდობის მატებით; მეტფორმინის ზოგადი დონე პლაზმაში >5 მკგ/მლ. მეტფორმინი ამცირებს ლაქტატის ათვისებას ღვიძლის მიერ და იწვევს სისხლში ლაქტატის დონის მატებას, რამაც შესაძლოა გაზარდოს რძემჟავა აციდოზის განვითარების ალბათობა, განსაკუთრებით, რისკის მქონე პაციენტებში.

თუ არსებობს ეჭვი მეტფორმინთან დაკავშირებული რძემჟავა აციდოზის არსებობაზე, სწრაფად უნდა მოხდეს ზოგადი მხარდამჭერი ზომების მიღება საავადმყოფოს პირობებში და დაუყოვნებლივ შეწყდეს ქსიგდუო XR-ის მიღება.

ქსიგდუო XR-ით ნამკურნალებ პაციენტებში რძემჟავა აციდოზის დიაგნოზით ან მასზე საფუძვლიანი ეჭვით, რეკომენდებულია დიალიზის სწრაფად დაწყება, რათა მოხდეს აციდოზის კორექცია და დაგროვებული მეტფორმინის გამოძევება (მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი დიალიზს ექვემდებარება, კლირენსით 170 მლ/წთ-მე კარგი ჰემოდინამიკის პირობებში). ჰემოდიალიზი ხშირად იწვევს სიმპტომების წარმატებულ ალაგებას და მდგომარეობის გაუმჯობესებას.

მიაწოდეთ ინფორმაცია პაციენტებს და მათ ოჯახებს რძემჟავა აციდოზის სიმპტომების შესახებ და ამ სიმპტომების განვითარების შემთხვევაში დაარიგეთ ისინი შეწყვიტონ ქსიგდუო XR-ის მიღება და შეატყობინონ მათ მკურნალ ექიმს სიმპტომების შესახებ.

მეტფორმინთან დაკავშირებული რძემჟავა აციდოზის თითოეული დადგენილი და შესაძლო რისკ ფაქტორისთვის, მეტფორმინთან დაკავშირებული რძემჟავა აციდოზის რისკის შემცირების და მართვის რეკომენდაციები მოცემულია ქვემოთ:

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა: მეტფორმინთან-დაკავშირებული რძემჟავა აციდოზის პოსტმარკეტინგული შემთხვევები ძირითადად ვითარდებოდა თირკმლის ფუნქციის მძიმე დაღვევების მქონე პაციენტებში. მეტფორმინის დაგროვების და მეტფორმინთან დაკავშირებული რძემჟავა აციდოზის რისკი იზრდება თირკმლის ფუნქციის დარღვევის სიმძიმის ზრდასთან ერთად, რადგან მეტფორმინის გამოყოფა ძირითადად თირკმლის საშუალებით ხორციელდება. კლინიკური რეკომენდაციები პაციენტის თირკმლის ფუნქციის მიხედვით არის შემდგომი [იხილეთ „დოზირება და მიღება“ და „კლინიკური ფარმაკოლოგია“ ]:

ქსიგდუო XR-ის მიღების დაწყებამდე, განსაზღვრეთ გლომერულური ფილტრაციის სავარაუდო სიჩქარე (გფსს).

ქსიგდუო XR უკუნაჩვენებია პაციენტებში გფსს სიდიდით 60 მლ/წთ/1.73 მ2-ზე ნაკლები [იხილეთ „უკუჩვენებები“ ].

განსაზღვრეთ გფსს მინიმუმ წელიწადში ერთხელ ყველა პაციენტში, რომელიც იღებს ქსიგდუო XR-ს. პაციენტებში, რომლებიც იმყოფებიან თირკმლის ფუნქციის დარღვევის განვითარების რისკის ქვეშ (მაგ. მოხუცებულები), თირკმლის ფუნქცია უფრო ხშირად უნდა შეფასდეს.

მედიკამენტთაშორისი ურთიერთქმედებები: ქსიგდუო XR-ის ზოგიერთ მედიკამენტთან თანმხლებმა გამოყენებამ შესაძლოა გაზარდოს მეტფორმინთან-დაკავშირებული რძემჟავა აციდოზის განვითარების რისკი: ის მედიკამენტები, რომლებიც იწვევენ თირკმლის ფუნქციის დარღვევას, იწვევენ მნიშვნელოვან ჰემოდინამიკურ ცვლილებებს, არღვევენ მჟავა-ტუტოვან ბალანსს ან ზრდიან მეტფორმინის დაგროვებას (მაგ. კათიონური მედიკამენტები) [იხილეთ „მედიკამენტთაშორისი ურთიერთქმედებები“ ]. შესაბამისად უნდა განიხილოთ პაციენტების უფრო ხშირი მონიტორინგი.

ასაკი 65 წელი ან მეტი: მეტფორმინთან-დაკავშირებული რძემჟავა აციდოზის რისკი იმატებს პაციენტის ასაკის ზრდასთან ერთად, რადგან ხანდაზმულ პაციენტებში უფრო ხშირად აღინიშნება ღვიძლის, თირკმლის, ან გულის ფუნქციების დარღვევები ახალგაზრდა პაციენტებთან შედარებით. ხანდაზმულ პაციენტებში თირკმლის ფუნქცია უფრო ხშირად უნდა შეფასდეს [იხილეთ „გამოყენება სპეციფიურ პოპულაციებში “].

საკონტრასტო ნივთიერებების გამოყენებით ჩატარებული რადიოლოგიური კვლევები: იოდიზებული საკონტრასტო საშუალებების ინტრავასკულური მიღება მეტფორმინით ნამკურნალებ პაციენტებში იწვევდა თირკმლის ფუნქციის მწვავე დაქვეითებას და რძემჟავა აციდოზის განვითარებას. შეწყვიტეთ ქსიგდუო XR-ის მიღება იოდიზებული კონტრასტით ჩატარებული ვიზუალიზაციის პროცედურის ჩატარებამდე და მისი მიმდინარეობისას ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის, ალკოჰოლიზმის, ან გულის უკმარისობის ანამნეზის მქონე პაციენტებში; ან პაციენტებში, რომლებსაც უნდა ჩაუტარდეთ იოდიზებული საკონტრასტო ნივთიერების ინტრა-არტერიული ინექცია. გადაამოწმეთ გფსს ვიზუალიზაციის პროცედურის ჩატარებიდან 48 საათის შემდეგ, და თირკმლის ფუნქციის სტაბილურობის შემთხვევაში განაახლეთ ქსიგდუო XR-ის მიღება.

ქირურგიული ჩარევები და სხვა პროცედურები: საკვებისა და სითხეების მიღებისგან თავის შეკავებამ ქირურგიული ან სხვა პროცედურების დროს შესაძლოა გამოიწვიოს მოცულობითი გამოფიტვის, ჰიპოტენზიის და თირკმლის ფუნქციის დარღვევის რისკის მომატება. ქსიგდუო XR-ის მიღება დროებით უნდა შეწყდეს იმ პერიოდში, როდესაც პაციენტები შეზღუდულად იღებენ საკვებსა და სითხეს.

ჰიპოქსიური მდგომარეობები: მეტფორმინთან დაკავშირებული რძემჟავა აციდოზის რამდენიმე პოსტმარკეტინგული შემთხვევა განვითარდა გულის მწვავე შეგუბებითი უკმარისობის არსებობის პირობებში (კერძოდ, როცა ის დაკავშირებული იყო ჰიპოპერფუზიასა და ჰიპოქსემიასთან).

რძემჟავა აციდოზთან დაკავშირებული იყო კარდიოვასკულური კოლაფსი (შოკი), მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტი, სეფსისი, და ჰიპოქსემიასთან დაკავშირებული სხვა პათოლოგიები და მათ შესაძლოა აგრეთვე გამოიწვიონ პრერენული აზოტემია. ასეთი მოვლენების განვითარების შემთხვევაში, შეწყვიტეთ ქსიგდუო XR-ის მიღება.

ალკოჰოლის ჭარბი მოხმარება: ალკოჰოლი აძლიერებს მეტფორმინის ლაქტატის მეტაბოლიზმზე ეფექტებს და ამან შესაძლოა გამოიწვიოს მეტფორმინთან დაკავშირებული რძემჟავა აციდოზის განვითარების რისკის მომატება. გააფრთხილეთ პაციენტები თავი შეიკავონ ალკოჰოლის ჭარბი გამოყენებისგან ქსიგდუო XR-ის მიღებისას.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა: ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში დაფიქსირებულია მეტფორმინთან დაკავშირებული რძემჟავა აციდოზის განვითარების შემთხვევები. ეს შესაძლოა გამოწვეული იყოს ლაქტატის კლირენსის შემცირებით, რაც იწვევს სისხლში ლაქტატის დონის მომატებას. შესაბამისად, პაციენტებმა ღვიძლის დაავადების კლინიკური ან ლაბორატორიული ნიშნებით, ქსიგდუო XR-ის გამოყენებისგან თავი უნდა შევიკავონ.

ჰიპოტენზია

დაპაგლიფლოზინი იწვევს ინტრავასკულური სითხის მოცულობის შემცირებას. დაპაგლიფლოზინის მიღების დაწყების შემდეგ შესაძლოა განვითარდეს სიმპტომური ჰიპოტენზია [იხილეთ „გვერდითი რეაქციები“], განსაკუთრებით პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნება თირკმლის ფუნქციის დარღვევები (გფსს 60 მლ/წთ/1.73 მ2-ზე ნაკლები), ასაკოვან პაციენტებში, ან პაციენტებში, რომლებიც იღებენ მარყუჟოვან დიურეტიკებს.

ქსიგდუო XR-ის მიღების დაწყებამდე პაციენტებში ზემოთ ჩამოთვლილიდან ერთი ან მეტი მახასიათებლებით, უნდა მოხდეს სითხის სტატუსის კონტროლი და კორექცია. მკურნალობის დაწყების შემდეგ აკონტროლეთ ჰიპოტენზიის ნიშნები და სიმპტომები.

კეტოაციდოზი

პოსტმარკეტინგულ პერიოდში დაფიქსირდა კეტოაციდოზის, სიცოცხლისთვის სახიფათო სერიოზული პათოლოგიის შემთხვევები, რომელიც საჭიროებს გადაუდებელ ჰოსპიტალიზაციას, ტიპი 1 და ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ნატრიუმ-გლუკოზას კოტრანსპორტერ 2-ის (SGLT2) ინჰიბიტორებს, მათ შორის დაპაგლიფლოზინს. დაპაგლიფლოზინზე მყოფ პაციენტებში დაფიქსირებულია კეტოაციდოზის ფატალური შემთხვევები. ქსიგდუო XR არ არის ნაჩვენები ტიპი 1 დიაბეტის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ [იხილეთ „ჩვენებები და გამოყენება“ ].

პაციენტები, რომელთაც უტარდებათ მკურნალობა ქსიგდუო XR-ით და აღენიშნებათ მძიმე მეტაბოლური აციდოზისთვის დამახასიათებელი ნიშნები და სიმპტომები, უნდა შეფასდნენ კეტოაციდოზის არსებობაზე სისხლში გლუკოზის დონის მიუხედავად, რადგან ქსიგდუო XR- თან დაკავშირებული კეტოაციდოზი შესაძლოა განვითარდეს სისხლში გლუკოზის 250 მგ/დლ- ზე დაბალ დონეზეც. თუ საეჭვოა კეტოაციდოზის არსებობა, უნდა შეწყდეს ქსიგდუო XR-ის მიღება, პაციენტი უნდა შეფასდეს და სწრაფად მოხდეს მკურნალობის დაწყება. კეტოაციდოზის სამკურნალოდ შესაძლოა საჭირო გახდეს ინსულინი, სითხის და ნახშირწყლების ჩანაცვლება.

ბევრ პოსტმარკეტინგულ ანგარიშში, და კერძოდ ტიპი 1 დიაბეტის მქონე პაციენტებში, კეტოაციდოზის დადგენა დაუყოვნებლივ ვერ ხერხდებოდა და მკურნალობის დაწყება გვიანდებოდა, რადგან გლუკოზის დონე ნაკლები იყო იმაზე, რაც ტიპიურ შემთხვევაში არის დიაბეტური კეტოაციდოზისთვის დამახასიათებელი (ხშირად 250 მგ/დლ-ზე ნაკლები). გამოვლენილი ნიშნები და სიმტომები შეესაბამებოდა დეჰიდრატაციას და მძიმე მეტაბოლურ აციდოზს და მოიცავდა გულისრევას, ღებინებას, მუცლის ტკივილს, ზოგად სისუსტეს, და სუნთქვის გაძნელებას. ზოგიერთ, მაგრამ არა ყველა შემთხვევაში, დგინდებოდა კეტოაციდოზის განმაპირობებელი ფაქტორების არსებობა, როგორებიცაა ინსულინის დოზის შემცირება, მწვავე ფებრილური დაავადება, მოხმარებული კალორიების რაოდენობის დაქვეითება ავადმყოფობის ან ქირურგიული ჩარევის გამო, პანკრეასის პათოლოგიები, რომლებიც ინსულინის დეფიციტზე მიანიშნებდნენ (მაგ.,ტიპი 1 დიაბეტი, პანკრეატიტის ან პანკრეასის ოპერაციის ანამნეზი), და ალკოჰოლის ჭარბად გამოყენება.

ქსიგდუო XR-ის მიღების დაწყებამდე გასათვალისწინებელია პაციენტის ანამნეზში ისეთი ფაქტორების არსებობა, რომელმაც შესაძლოა კეტოაციდოზის განვითარებას შეუწყონ ხელი, მათ შორის ნებისმიერი მიზეზით გამოწვეული პანკრეასული ინსულინის ნაკლებობა, კალორიული შეზღუდვა და ალკოჰოლის ჭარბად მოხმარება. პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებათ მკურნალობა ქსიგდუო XR-ით, უნდა იქნას განხილული კეტოაციდოზის კონტროლი და ქსიგდუო XR-ის დროებითი შეწყვეტა კლინიკურ სიტუაციებში, რომლისთვისაც დამახასიათებელია კეტოაციდოზის განვითარებისკენ მიდრეკილება (მაგ. მწვავე ავადმყოფობით ან ქირურგიული ოპერაციით გამოწვეული ხანგრძლივი შიმშილი).

თირკმლის მწვავე დაზიანება და თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

დაპაგლიფლოზინი იწვევს სითხის ინტრავასკულური მოცულობის შემცირებას [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ], და შესაძლოა გამოიწვიოს თირკმლის ფუნქციის დარღვევა [იხილეთ „გვერდითი რეაქციები“]. დაფიქსირებულია თირკმლის მწვავე დაზიანების განვითარების პოსტმარკეტინგული შემთხვევები, რომელთაგანაც ზოგიერთის დროს საჭირო გახდა ჰოსპიტალიზაცია და დიალიზი პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ დაპაგლიფლოზინს: ზოგიერთი ანგარიში ეხებოდა 65 წელზე ახალგაზრდა პაციენტებს.

ქსიგდუო XR-ის მიღების დაწყებამდე გასათვალისწინებელია იმ ფაქტორების არსებობა, რომელთაც შესაძლოა გაზარდონ პაციენტებში თირკმლის მწვავე დაზიანების განვითარების რისკები, მათ შორის ჰიპოვოლემია, თირკმლის ქრონიკული უკმარისობა, გულის შეგუბებით უკმარისობა, და თანმხლები მედიკამენტები (დიურეტიკები, აგფ ინჰიბიტორები, არბ, ანთების საწინააღმდეგო არასტეროიდული საშუალებები). განხილული უნდა იქნას ქსიგდუო XR-ის მიღების დროებით შეწყვეტა ნებისმიერ სიტუაციაში, რომლის დროსაც ხდება სითხის პერორალურად მიღების შემცირება (როგორიცაა მწვავე ავადმყოფობა ან შიმშილი) ან სითხის კარგვა (კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის დაავადება ან გადახურება); გასაკონტროლებელია პაციენტები თირკმლის მწვავე უკმარისობის ნიშნებისა და სიმპტომების არსებობაზე. თუ განვითარდა თირკმლის დაზიანება, სწრაფად უნდა მოხდეს ქსიგდუო XR-ის მიღება და დაიწყოს მკურნალობა.

დაპაგლიფლოზინი ზრდის შრატში კრეატინინის დონეს და ამცირებს გფსს-ს. ასაკოვანი პაციენტები და პაციენტები თირკმლის ფუნქციის დარღვევით, შესაძლოა ამ ცვლილებების მიმართ უფრო მიდრეკილნი იყვნენ. თირკმლის ფუნქციასთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციები შესაძლოა განვითარდეს ქსიგდუო XR-ის მიღების დაწყების შემდეგ [იხილეთ „გვერდითი რეაქციები“ ]. ქსიგდუო XR-ის მიღების დაწყებამდე უნდა შეფასდეს თირკმლის ფუნქცია, ხოლო მიღების დაწყების შემდეგ გაკონტროლდეს პერიოდულად. ქსიგდუო XR-ის მიღება უკუნაჩვენებია პაციენტებში, რომელთა გფსს ნაკლებია 60 მლ/წთ/1.73 მ2-ზე [იხილეთ „დოზირება და მიღება“ , „უკუჩვენებები“ , „

გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ და „გამოყენება სპეციფიურ პოპულაციებში“ ].

უროსეფსისი და პიელონეფრიტი

დაფიქსირებულია საშარდე გზების სერიოზული ინფექციის შემთხვევები პოსტმარკეტინგული გამოცდილებიდან, მათ შორის უროსეფსისი და პიელონეფრიტი, რა მიზეზითაც საჭირო გახდა იმ პაციენტების ჰოსპიტალიზაცია, რომლებიც იღებდნენ SGLT2 ინჰიბიტორებს, მათ შორის დაპაგლიფლოზინს. SGLT2-ის ინჰიბიტორებით მკურნალობა ზრდის საშარდე გზების ინფექციების განვითარების რისკს. უნდა მოხდეს პაციენტების გამოკვლელვა საშარდე გზების ინფექციის ნიშნებისა და სიმპტომების არსებობაზე და მკურნალობა უნდა ჩატარდეს ჩვენების მიხედვით [იხილეთ „გვერდითი რეაქციები“ ].

გამოყენება მედიკამენტებთან ერთად, რომლებიც იწვევენ ჰიპოგლიკემიას

დაპაგლიფლოზინი

დადგენილია, რომ ინსულინი და ინსულინის გამომყოფი საშუალებები იწვევენ ჰიპოგლიკემიას. დაპაგლიფლოზინმა შესაძლოა გამოიწვიოს ჰიპოგლიკემიის განვითარების რისკის მომატება ინსულინთან ან ინსულინის გამომყოფ საშუალებასთან კომბინაციაში მიღებისას [იხილეთ „გვერდითი რეაქციები“ ]. შესაბამისად, შესაძლოა საჭირო გახდეს ინსულინის ან ინსულინის გამომყოფი საშუალების დოზის შემცირება მათი ქსიგდუო XRთან ერთად კომბინაციაში გამოყენებისას.

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

ჰიპოგლიკემია არ ვითარდება პაციენტებში, რომლებიც იღებენ იზოლირებულად მეტფორმინს ჩვეულებრივ პირობებში, მაგრამ შესაძლოა განვითარდეს კალორიების დეფიციტური მოხმარების პირობებში, როდესაც ინტენსიური ვარჯიში არ არის კომპენსირებული კალორიული შევსებით, ან როდესაც ხდება გამოყენება გლუკოზის დონის დამწევ სხვა საშუალებებთან (როგორიცაა სულფონილურეა და ინსულინი) ან ეთანოლთან ერთად. ასაკოვანი, დაუძლურებული ან კვების დეფიციტის მქონე და თირკმელზედა ჯირკვლის ან ჰიპოფიზის უკმარისობის ან ალკოჰოლური ინტოქსიკაციის მქონე პაციენტები განსაკუთრებით მიდრეკილნი არიან ჰიპოგლიკემიური ეფექტების მიმართ. ჰიპოგლიკემია შესაძლოა რთული ამოსაცნობი იყოს ასაკოვან პაციენტებში და ადამიანებში, რომლებიც იღებენ ბეტა-ადრენერგულ მაბლოკირებელ მედიკამენტებს.

ვიტამინ B 12-ის კონცენტრაცია

მეტფორმინის 29-კვირიან კონტროლირებულ კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირდა შრატის მანამდე ნორმალური ვიტამინ B12-ის დონის დაქვეითება სუბნორმულ დონეებამდე, კლინიკური გამოვლინებების გარეშე, პაციენტების დაახლოებით 7%-ში. თუმცა, ეს დაქვეითება, რომელიც შესაძლოა დაკავშირებული იყოს B12-შინაგანი ფაქტორის კომპლექსის საშუალებით B12-ის აბსორბციის პროცესის დარღვევით, ძალიან იშვიათად არის დაკავშირებული ანემიასთან და უმეტეს შემთხვევაში სწრაფად შექცევადია მეტფორმინის შეწყვეტის ფონზე ან ვიტამინ B12-ის დამატებით. ქსიგდუო XR-ზე მყოფ პაციენტებში რეკომენდებულია ჰემატოლოგიური პარამეტრების ყოველწლიური კონტროლი და ნებისმიერი პათოლოგიის გამოვლენის შემთხვევაში უნდა მოხდეს მისი შესაბამისი გამოკვლევა და მართვა [იხილეთ „გვერდითი რეაქციები“].

ზოგიერთ ინდივიდს (რომლებიც იღებენ არასაკმარის ვიტამინ B12-ს ან კალციუმს ან აღენიშნებათ შეწოვის დაქვეითება) აღენიშნება ვიტამინ B12-ის სუბნორმულ დონემდე დაქვეითებისკენ მიდრეკილება. ამ პაციენტებში შესაძლოა სასარგებლო იყოს შრატის ვიტამინ B12-ის დონის 2-3-წლიანი შუალედით განსაზღვრა.

გენიტალური სოკოვანი ინფექციები

დაპაგლიფლოზინი ზრდის გენიტალური სოკოვანი ინფექციების რისკს. პაციენტები, რომელთაც აღენიშნებათ გენიტალური სოკოვანი ინფექციის ანამნეზი, უფრო მეტად არიან მიდრეკილი გენიტალური სოკოვანი ინფექციის კვლავ განვითარებისკენ [იხილეთ „გვერდითი რეაქციები“ ]. გააკონტროლეთ და ჩაატარეთ მკურნალობა შესაბამისად.

დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის (LDL-C) დონის მომატება

დაპაგლიფლოზინის ფონზე იზრდება LDL-C-ის დონე [იხილეთ „გვერდითი რეაქციები“ ]. ქსიგდუო XR-ის დაწყების შემდეგ გასაკონტროლებელია LDL-C და ჩასატარებელია თერაპია მკურნალობის სტანდარტის გამოყენებით.

შარდის ბუშტის კიბო

22 კლინიკურ კვლევაში, შარდის ბუშტის კიბოს ახალი შემთხვევა გამოვლინდა 10/6045 პაციენტში (0.17%), რომელიც იღებდა დაპაგლიფლოზინს და 1/3512 პაციენტში (0.03%), რომელიც იღებდა პლაცებოს/შესადარებელ პრეპარატს. იმ პაციენტების გამორიცხვის შემდეგ, რომლებშიც საკვლევი მედიკამენტის ექსპოზიცია იყო ერთ წელზე ნაკლები შარდის ბუშტის კიბოს დიაგნოზის დასმის დროისთვის, აღინიშნებოდა დაპაგლიფლოზინთან დაკავშირებული 4 შემთხვევა და პლაცებოსთან/შესადარებელ პრეპარატთან დაკავშირებული არცერთი შემთხვევა. შარდის ბუშტის კიბოს რისკ-ფაქტორები და ჰემატურია (უკვე არსებული სიმსივნეების პოტენციური მაჩვენებელი) ბალანსირებული იყო მკურნალობის ფლანგებს შორის საბაზისო დონეზე. შემთხვევების რაოდენობა იმდენად მცირეა, რომ შეუძლებელია დადგინდეს, არის თუ არა ამ მოვლენების განვითარება გამოწვეული დაპაგლიფლოზინით.

ამჟამად არ არსებობს საკმარისი მონაცემები იმის განსასაზღვრად, აქვს თუ არა დაპაგლიფლოზინს გავლენა შარდის ბუშტის უკვე არსებულ სიმსივნეებზე. შესაბამისად, ქსიგდუო XR არ უნდა გამოვიყენოთ შარდის ბუშტის აქტიური კიბოს მქონე პაციენტებში. პაციენტებში, რომელთაც აქვთ შარდის ბუშტის კიბოს ანამნეზი, უნდა შევაფასოთ გლიკემიური კონტროლის სარგებლიანობა ქსიგდუო XR-ის კიბოს რეციდივის გამომწვევი დაუდგენელი რისკის საპირისპიროდ.

მაკროვასკულური გამოსავლები

ამჟამად არ არსებობს კლინიკური კვლევები, რომლებშიც მყარად დადგინდა ქსიგდუო XR- ის მიერ მაკროვასკულური რისკების შემცირება.

გვერდითი რეაქციები

ქვემოთ აღწერილია შემდგომი მნიშვნელოვანი გვერდითი რეაქციები:

• რძემჟავა აციდოზი [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ]

• ჰიპოტენზია [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ]

• კეტოაციდოზი [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ]

• თირკმლის მწვავე დაზიანება და თირკმლის ფუნქციის დარღვევა [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ]

• უროსეფსისი და პიელონეფრიტი [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები “]

• იმ მედიკამენტებთან ერთად გამოყენება, რომლებიც იწვევენ ჰიპოგლიკემიას [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები “]

• ვიტამინ B12-ის კონცენტრაციები [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ]

• გენიტალური სოკოვანი ინფექციები [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ]

• დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის დონის მატება (LDL-C) [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები “]

• შარდის ბუშტის კიბო [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ]

კლინიკური კვლევების გამოცდილება

რადგან კლინიკური კვლევები ტარდება ფართოდ ვარიაბელურ პირობებში, მედიკამენტთან დაკავშირებულ კლინიკურ კვლევებში გამოვლენილი გვერდითი რეაქციების სიხშირეები შეუძლებელია პირდაპირ შევადაროთ სხვა მედიკამენტის კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირებულ სიხშირეებს და ის შესაძლოა არ ასახავდეს კლინიკურ პრაქტიკაში არსებულ სიხშირეებს.

დაპაგლიფლოზინი და მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

უსაფრთხოების შესაფასებლად გამოყენებული იქნა მონაცემები დაპაგლიფლოზინის დაუყოვნებელი ან გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინთან ერთად მიღების 8 მოკლევადიანი, პლაცებოთიკონტროლირებადი კვლევიდან წინასწარ არჩეული პაციენტების ჯგუფიდან. ეს ჯგუფი მოიცავდა რამდენიმე დამატებით კვლევას (მხოლოდ მეტფორმინი ან დიპეპტიდილ პეპტიდაზა-4-ის [DPP4] ინჰიბიტორთან კომბინაციაში, და მეტფორმინი, ან ინსულინი და მეტფორმინი, 2 მეტფორმინთან საწყისი კომბინაციის მეტფორმინის კვლევა და კარდიოვასკულური დაავადების და ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტების 2 კვლევა, რომლებშიც სუბიექტები იღებდნენ მათ ჩვეულ მკურნალობას [მეტფორმინის ფონური თერაპიით]). კვლევებისთვის, რომლებიც მოიცავდნენ ფონურ თერაპიას მეტფორმინით ან მის გარეშე, მხოლოდ ის პაციენტები, რომლებიც იღებდნენ მეტფორმინს იქნენ შეყვანილი 8-კვლევიან პლაცებოთი-კონტროლირებად ჯგუფში. ამ 8 კვლევის მასშტაბით 983 პაციენტს ჩაუტარდა მკურნალობა დღეში ერთხელ დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-ით და მეტფორმინით და 1185 პაციენტს ჩაუტარდა მკურნალობა პლაცებოთი და მეტფორმინით. ამ 8 კვლევაში ექსპოზიციის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 23 კვირა. პოპულაციის საშუალო ასაკი იყო 57 წელი, ხოლო 2% იყო 75 წელზე უფროსი ასაკის. პოპულაციის ორმოცდათოთხმეტი პროცენტი (54%) იყო მამრობითი სქესის; 88% იყო თეთრკანიანი, 6% იყო აზიური რასის, და 3% იყო შავკანიანი ან აფროამერიკელი. საბაზისო დონეზე, პოპულაციას აღენიშნებოდა დიაბეტი საშუალოდ 8 წლის განმავლობაში, ჰემოგლობინ A1c-ს (HbA1c) საშუალო სიდიდე იყო 8.4%, და თირკმლის ფუნქცია ნორმალური ან მცირედ დაქვეითებული იყო პაციენტების 90%-ში და საშუალოდ დაქვეითებული იყო პაციენტების 10%-ში.

გვერდითი მოვლენების საერთო სიხშირე 8-კვლევიან, მოკლევადიან, პლაცებოთი- კონტროლირებად ჯგუფში 10 მგ დაპაგლიფლოზინით და მეტფორმინით ნამკურნალებ პაციენტებში იყო 60.3% პლაცებოს და მეტფორმინის ჯგუფის 58.2% სიხშირესთან შედარებით. გვერდითი მოვლენების გამო მკურნალობის შეწყვეტის სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-ს და მეტფორმინს იყო 4% პლაცებოს და მეტფორმინის ჯგუფის 3.3%-თან შედარებით. ყველაზე ხშირად აღწერილი მოვლენები, რომლებიც იწვევდნენ მიღების შეწყვეტას და გამოვლინდნენ მინიმუმ 3 პაციენტში, რომლებიც იღებდნენ დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-ს და მეტფორმინს, იყო თირკმლის ფუნქციის დარღვევა (0.7%), სისხლში კრეატინინის დონის მომატება (0.2%), კრეატინინის თირკმლისმიერი კლირენსის დაქვეითება (0.2%), და საშარდე გზების ინფექცია (0.2%).

ცხრილში 1 წარმოდგენილია დაპაგლიფლოზინის და მეტფორმინის გამოყენებასთან დაკავშირებული ხშირი გვერდითი რეაქციები. ეს გვერდითი რეაქციები არ აღინიშნებოდა საბაზისო დონეზე, ვითარდებოდა უფრო ხშირად დაპაგლიფლოზინის და მეტფორმინის ფონზე პლაცებოსთან შედარებით, და ვითარდებოდა პაციენტების მინიმუმ 2%-ში, რომელთაც უტარდებოდათ მკურნალობა დაპაგლიფლოზინის 5 მგ ან 10 მგ-ით.

ცხრილი 1: დაპაგლიფლოზინით და მეტფორმინით ნამკურნალები პაციენტების ≥2%-ში დაფიქსირებული გვერდითი რეაქციები პლაცებოთი-კონტროლირებად კვლევებში

გვერდითი რეაქცია | პაციენტების %
---|---
8 პლაცებოთი-კონტროლირებადი კვლევის ჯგუფი
პლაცებო და მეტფორმინი N=1185 | დაპაგლიფლოზინი 5 მგ და მეტფორმინი N=410 | დაპაგლიფლოზინი 10 მგ და მეტფორმინი N=983
გენიტალური სოკოვანი ინფექციები ქალებში* | 1.5 | 9.4 | 9.3
ნაზოფარინგიტი | 5.9 | 6.3 | 5.2
საშარდე გზების ინფექციები† | 3.6 | 6.1 | 5.5
ფაღარათი | 5.6 | 5.9 | 4.2
თავის ტკივილი | 2.8 | 5.4 | 3.3
გენიტალური სოკოვანი ინფექციები მამაკაცებში‡ | 0 | 4.3 | 3.6
გრიპი | 2.4 | 4.1 | 2.6
გულისრევა | 2.0 | 3.9 | 2.6
ზურგის ტკივილი | 3.2 | 3.4 | 2.5
თავბრუსხვევა | 2.2 | 3.2 | 1.8
ხველა | 1.9 | 3.2 | 1.4
შეკრულობა | 1.6 | 2.9 | 1.9
დისლიპიდემია | 1.4 | 2.7 | 1.5
ფარინგიტი | 1.1 | 2.7 | 1.5
შარდის მომატებული გამოყოფა§ | 1.4 | 2.4 | 2.6
დისკომფორტი მოშარდვისას | 1.1 | 3.3 | 1.6

*გენიტალური სოკოვანი ინფექციები მოიცავს შემდეგ არასასურველ რეაქციებს, ქალებში გამოვლენის სიხშირის მიხედვით: ვულვოვაგინალური სოკოვანი ინფექცია, ვაგინალური ინფექცია, გენიტალური ინფექცია, ვულვოვაგინიტი, გენიტალური სოკოვანი ინფექცია, ვულვოვაგინალური კანდიდიაზი, ვულვარული აბსცესი, გენიტალური კანდიდიაზი, და ბაქტერიული ვაგინიტი. (N ქალებისთვის: პლაცებო და მეტფორმინი=534, დაპაგლიფლოზინი 5 მგ და მეტფორმინი=223, დაპაგლიფლოზინი 10 მგ და მეტფორმინი=430).

*საშარდე გზების ინფექციები მოიცავს შემდგომ არასასურველ რეაქციებს, გამოვლენის სიხშირის მიხედვით: საშარდე გზების ინფექცია, ცისტიტი, პიელონეფრიტი, ურეთრიტი, და პროსტატიტი.

‡გენიტალური სოკოვანი ინფექციები მოიცავს შემდეგ არასასურველ რეაქციებს, მამაკაცებში გამოვლენის სიხშირის მიხედვით: ბალანიტი, გენიტალური სოკოვანი ინფექცია, კანდიდოზური ბალანიტი, გენიტალური კანდიიაზი, გენიტალური ინფექცია, პოსთიტი, ბალანოპოსთიტი. (N მამაკაცებისთვის: პლაცებო და მეტფორმინი=651, დაპაგლიფლოზინი 5 მგ და მეტფორმინი=187, დაპაგლიფლოზინი 10 მგ და მეტფორმინი=553).

§შარდის მომატებული გამოყოფა მოიცავს შემდგომ არასასურველ რეაქციებს, გამოვლენის სიხშირის მიხედვით: პოლაკიურია, პოლიურია, და შარდის გამოყოფის მატება.

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინის პლაცებოთი კონტროლირებად მონოთერაპიულ კვლევებში, მეტფორმინით ნამკურნალები პაციენტების >5%-ში აღინიშნა დიარეა და გულისრევა/ღებინება და ისინი უფრო ხშირი იყო პლაცებოთი ნამკურნალებ პაციენტებთან შედარებით (დიარეასთვის 9.6% და 2.6% და გულისრევა/ღებინებისთვის 6.5% და 1.5%). დიარეა იწვევდა საკვლევი მედიკამენტის მიღების შეწყვეტას გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინით ნამკურნალები პაციენტების 0.6%-ში.

დაპაგლიფლოზინის 5 და 10 მგ-ის 12 პლაცებოთი-კონტროლირებადი კვლევის ჯგუფი

დაპაგლიფლოზინი

ცხრილში 2 წარმოდგენილია მონაცემები 12-დან 24 კვირამდე ხანგრძლივობის 12 პლაცებოთი-კონტროლირებადი კვლევიდან. 4 კვლევაში დაპაგლიფლოზინი გამოიყენებოდა მონოთერაპიის სახით, და 8 კვლევაში დაპაგლიფლოზინი მიიღებოდა დიაბეტის საწინააღმდეგო ფონური თერაპიის დამატებითი საშუალების ან მეტფორმინთან კომბინაციური თერაპიის სახით.

ეს მონაცემები ასახავს 2338 პაციენტის ექსპოზიციას დაპაგლიფლოზინთან ექსპოზიციის საშუალო ხანგრძლივობით 21 კვირა. პაციენტები იღებდნენ პლაცებოს (N=1393), დაპაგლიფლოზინის 5 მგ-ს (N=1145), ან დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-ს (N=1193) დღეში ერთხელ. პოპულაციის საშუალო ასაკი იყო 55 წელი და 2% იყო 75-ზე უფროსი ასაკის. პოპულაციის ორმოცდაათი პროცენტი (50%) იყო მამრობითი სქესის; 81% იყო თეთრკანიანი, 14% იყო აზიური რასის, და 3% იყო შავკანიანი ან აფროამერიკელი. საბაზისო დონეზე პოპულაციას აღენიშნებოდა დიაბეტის არსებობა საშუალოდ 6 წლის განმავლობაში, HbA1c-ის საშუალო მაჩვენებელი იყო 8.3%, და 21%-ს დადგენილი ქონდა დიაბეტის მიკროვასკულური გართულებების განვითარება. თირკმლის საბაზისო ფუნქცია ნორმალური ან მცირედ დაქვეითებული იყო პაციენტების 92%-ში და საშუალოდ დაქვეითებული იყო პაციენტების 8%-ში (საშუალო გფსს

86 მლ/წთ /1.73 მ2).

ცხრილში 2 წარმოდგენილია დაპაგლიფლოზინის გამოყენებასთან დაკავშირებული ხშირი გვერდითი რეაქციები. ეს გვერდითი რეაქციები არ აღინიშნებოდა საბაზისო დონეზე, უფრო ხშირად ვითარდებოდა დაპაგლიფლოზინის ფონზე პლაცებოსთან შედარებით, და ვითარდებოდა პაციენტების მინიმუმ 2%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ დაპაგლიფლოზინის 5 ან 10 მგ-ით.

ცხრილი 2: დაპაგლიფლოზინით ნამკურნალები პაციენტების ≥2%-ში დაფიქსირებული გვერდითი რეაქციები პლაცებოთი-კონტროლირებად კვლევებში

გვერდითი რეაქცია | პაციენტების %
---|---
12 პლაცებოთი-კონტროლირებადი კვლევის ჯგუფი
პლაცებო N=1393 | დაპაგლიფლოზინი 5 მგ N=1145 | დაპაგლიფლოზინი 10 მგ N=1193
გენიტალური სოკოვანი ინფექციები ქალებში* | 1.5 | 8.4 | 6.9
ნაზოფარინგიტი | 6.2 | 6.6 | 6.3
საშარდე გზების ინფექციები† | 3.7 | 5.7 | 4.3
ზურგის ტკივილი | 3.2 | 3.1 | 4.2
შარდის მომატებული გამოყოფა‡ | 1.7 | 2.9 | 3.8
გენიტალური სოკოვანი ინფექციები მამაკაცებში§ | 0.3 | 2.8 | 2.7
გულისრევა | 2.4 | 2.8 | 2.5
გრიპი | 2.3 | 2.7 | 2.3
დისლიპიდემია | 1.5 | 2.1 | 2.5
შეკრულობა | 1.5 | 2.2 | 1.9
დისკომფორტი მოშარდვისას | 0.7 | 1.6 | 2.1
კიდურის ტკივილი | 1.4 | 2.0 | 1.7

*გენიტალური სოკოვანი ინფექციები მოიცავს შემდეგ არასასურველ რეაქციებს, ქალებში გამოვლენის სიხშირის მიხედვით: ვულვოვაგინალური სოკოვანი ინფექცია, ვაგინალური ინფექცია, ვულვოვაგინალური კანდიდიაზი, ვულვოვაგინიტი, გენიტალური ინფექცია, გენიტალური კანდიდიაზი, გენიტალური სოკოვანი ინფექცია, ვულვიტი, შარდ-სასქესო გზების ინფექცია, ვულვარული აბსცესი, და ბაქტერიული ვაგინიტი. (N ქალებისთვის: პლაცებო=677, დაპაგლიფლოზინი 5 მგ=581, დაპაგლიფლოზინი 10 მგ=598).

†საშარდე გზების ინფექციები მოიცავს შემდგომ არასასურველ რეაქციებს, გამოვლენის სიხშირის მიხედვით: ცისტიტი, ეშერიხიათი გამოწვეული საშარდე გზების ინფექცია, პიელონეფრიტი, ტრიგონიტი, ურეთრიტი, თირკმლის ინფექცია და პროსტატიტი.

‡შარდის მომატებული გამოყოფა მოიცავს შემდგომ არასასურველ რეაქციებს, გამოვლენის სიხშირის მიხედვით: პოლაკიურია, პოლიურია, და შარდის გამოყოფის მატება.

§გენიტალური სოკოვანი ინფექციები მოიცავს შემდეგ არასასურველ რეაქციებს, მამაკაცებში გამოვლენის სიხშირის მიხედვით: ბალანიტი, გენიტალური სოკოვანი ინფექცია, კანდიდოზური ბალანიტი, გენიტალური კანდიიაზი, გენიტალური ინფექცია მამაკაცებში, პენისის ინფექცია, პალანოპოსთიტი, ინფექციური პალანოპოსთიტი, გენიტალური ინფექცია, პოსთიტი. (N მამაკაცებისთვის: პლაცებო=716, დაპაგლიფლოზინი 5 მგ=564, დაპაგლიფლოზინი 10 მგ=595).

დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-ის 13 პლაცებოთი-კონტროლირებადი კვლევის ჯგუფი

დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-ის უსაფრთხოება და ამტანობა აგრეთვე შეფასდა უფრო დიდ პლაცებოთი კონტროლირებად ჯგუფში. ეს ჯგუფი აერთიანებდა 13 პლაცებოთი კონტროლირებად კვლევას, მათ შორის 3 მონოთერაპიულ კვლევას, 9 კვლევას, სადაც დაპაგლიფლოზინი გამოიყენებოდა დამხმარე საშუალებად დიაბეტის საწინააღმდეგო ფონურ მკურნალობზე, და მეტფორმინთან საწყისი კომბინაციის კვლევას. ამ 13 კვლევაში, 2360 პაციენტს ჩაუტარდა მკურნალობა დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-ით დღეში ერთხელ, ექსპოზიციის საშუალო ხანგრძლივობით 22 კვირა. პოპულაციის საშუალო ასაკი იყო 59 წელი და 4% იყო 75 წელზე უფროსი ასაკის. პოპულაციის ორმოცდათვრამეტი პროცენტი (58%) იყო მამრობითი სქესის; 84% იყო თეთრკანიანი, 9% იყო აზიური რასის, და 3% იყო შავკანიანი ან აფროამერიკელი. საბაზისო დონეზე პოპულაციას აღენიშნებოდა დიაბეტის არსებობა საშუალოდ 9 წლის მანძილზე, HbA1c-ის საშუალო მაჩვენებელი იყო 8.2%, და 30%-ს ქონდა დადგენილი მიკროვასკულური დაავადება. თირკმლის საბაზისო ფუნქცია ნორმალური ან მცირედ დაქვეითებული იყო პაციენტების 88%-ში და საშუალოდ დაქვეითებული იყო პაციენტების 11%-ში (საშუალო გფსს 82 მლ/წთ/1.73 მ2).

სითხის მოცულობის დაქვეითება

დაპაგლიფლოზინი იწვევს ოსმოსურ დიურეზს, რამაც შესაძლოა გამოიწვიოს სითხის ინტრავასკულური მოცულობის დაქვეითება. სითხის მოცულობის დაქვეითებასთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციები (დეჰიდრატაციის, ჰიპოვოლემიის, ორთოსტატული ჰიპოტენზიის, ან ჰიპოტენზიის შემთხვევების ჩათვლით) წარმოდგენილია „ცხრილში 3“ - 12-კვლევიანი და 13-კვლევიანი, მოკლევადიანი, პლაცებოთი კონტროლირებადი ჯგუფებისთვის [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები “].

ცხრილი 3: სითხის მოცულობის დაქვეითების* გვერდითი რეაქციები დაპაგლიფლოზინის კლინიკურ კვლევებში

| 12 პლაცებოთი-კონტროლირებადი კვლევის ჯგუფი | 13 პლაცებოთიკონტროლირებადი კვლევის ჯგუფი
---|---|---
პლაცებო | დაპაგლიფლოზინი 5 მგ | დაპაგლიფლოზინი 10 მგ | პლაცებო | დაპაგლიფლოზინი 10 მგ
ზოგადი პოპულაციის N (%) | N=1393 5 (0.4%) | N=1145 7 (0.6%) | N=1193 9 (0.8%) | N=2295 17 (0.7%) | N=2360 27 (1.1%)
პაციენტების ქვეჯგუფის n (%)
მარყუჟოვან დიურეტიკებზე მყოფი პაციენტები | n=55 1 (1.8%) | n=40 0 | n=31 3 (9.7%) | n=267 4 (1.5%) | n=236 6 (2.5%)
პაციენტები თირკმლის ფუნქციის საშუალო დაზიანებით გფსს სიდიდით ≥30 და 2 | n=107 2 (1.9%) | n=107 1 (0.9%) | n=89 1 (1.1%) | n=268 4 (1.5%) | n=265 5 (1.9%)
≥65 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტები | n=276 1 (0.4%) | n=216 1 (0.5%) | n=204 3 (1.5%) | n=711 6 (0.8%) | n=665 11 (1.7%)

*სითხის მოცულობის დაქვეითება მოიცავს დეჰიდრატაციის, ჰიპოვოლემიის, ორთოსტატული ჰიპოტენზიის, ან ჰიპოტენზიის შემთხვევებს.

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

დაპაგლიფლოზინის გამოყენება დაკავშირებული იყო შრატის კრეატინინის დონის მომატებასთან და გფსს-ს დაქვეითებასთან (იხილეთ ცხრილი 4). პაციენტებში თირკმლის ნორმალური ან მცირედ დარღვეული ფუნქციით საბაზისო დონეზე, შრატის კრეატინინის და გფსს-ს დონე საბაზისო დონეს დაუბრუნდა 24-ე კვირაზე. თირკმელებთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციები, თირკმლის უკმარისობის და სისხლში კრეატინინის დონის მატების ჩათვლით, უფრო ხშირი იყო პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ დაპაგლიფლოზინით (იხილეთ ცხრილი 5). ასაკოვანი პაციენტები და პაციენტები თირკმლის დარღვეული ფუნქციით უფრო მეტად იყვნენ მიდრეკილნი ამ გვერდითი რეაქციების განვითარებისკენ (იხილეთ ცხრილი 5). გფსს-ს მდგრადი დაქვეითება ნანახი იქნა თირკმლის ფუნქციის საშუალო დარღვევის მქონე პაციენტებში (გფსს 30-დან 60 მლ/წთ/1.73 მ2-ზე ნაკლებამდე).

ცხრილი 4: დაპაგლიფლოზინთან დაკავშირებული შრატის კრეატინინის და გფსს-ს ცვლილებები 12 პლაცებოთი კონტროლირებადი კვლევის ჯგუფში და თირკმლის ფუნქციის საშუალო დარღვევის კვლევაში

| | 12 პლაცებოთი კონტროლირებადი კვლევის ჯგუფი
---|---|---
პლაცებო N=1393 | დაპაგლიფლოზინი 5 მგ N=1145 | დაპაგლიფლოზინი 10 მგ N=1193
საბაზისო საშუალო დონე | შრატის კრეატინინი (მგ/დლ) | 0.853 | 0.860 | 0.847
გფსს (მლ/წთ/1.73 მ2) | 86.0 | 85.3 | 86.7
ცვლილება 1-ელ კვირაზე | შრატის კრეატინინი (მგ/დლ) | −0.003 | 0.029 | 0.041
გფსს (მლ/წთ/1.73 მ2) | 0.4 | −2.9 | −4.1
ცვლილება 24-ე კვირაზე | შრატის კრეატინინი (მგ/დლ) | −0.005 | −0.001 | 0.001
გფსს (მლ/წთ/1.73 მ2) | 0.8 | 0.8 | 0.3
| | თირკმლის ფუნქციის საშუალო დარღვევის კვლევა
პლაცებო N=84 | დაპაგლიფლოზინი 5 მგ N=83 | დაპაგლიფლოზინი 10 მგ N=85
საბაზისო საშუალო დონე | შრატის კრეატინინი (მგ/დლ) | 1.46 | 1.53 | 1.52
გფსს (მლ/წთ/1.73 მ2) | 45.6 | 44.2 | 43.9
ცვლილება 1-ელ კვირაზე | შრატის კრეატინინი (მგ/დლ) | 0.01 | 0.13 | 0.18
გფსს (მლ/წთ/1.73 მ2) | 0.5 | −3.8 | −5.5
ცვლილება 24-ე კვირაზე | შრატის კრეატინინი (მგ/დლ) | 0.02 | 0.08 | 0.16
გფსს (მლ/წთ/1.73 მ2) | 0.03 | -4.0 | −7.4
ცვლილება 52-ე კვირაზე | შრატის კრეატინინი (მგ/დლ) | 0.10 | 0.06 | 0.15
გფსს (მლ/წთ/1.73 მ2) | -2.6 | -4.2 | −7.3

ცხრილი 5: პაციენტების პროპორცია მინიმუმ ერთი თირკმლის ფუნქციის დარღვევასთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციით

| 6 პლაცებოთი-კონტროლირებადი კვლევის ჯგუფი (104 კვირამდე ხანგრძლივობის)* | 9 პლაცებოთი-კონტროლირებადი კვლევის ჯგუფი (104 კვირამდე ხანგრძლივობის)†
---|---|---
საბაზისო მახასიათებელი | პლაცებო | დაპაგლიფლოზ ინი 5 მგ | დაპაგლიფლოზინი 10 მგ | პლაცებო | დაპაგლიფლოზინი 10 მგ
პაციენტების ჯამური პოპულაცია (%) მინიმუმ ერთი მოვლენით | n=785 13 (1.7%) | n=767 14 (1.8%) | n=859 16 (1.9%) | n=1956 82 (4.2%) | n=2026 136 (6.7%)
65 წლის ან უფროსი ასაკის პაციენტები (%) მინიმუმ ერთი მოვლენით | n=190 4 (2.1%) | n=162 5 (3.1%) | n=159 6 (3.8%) | n=655 52 (7.9%) | n=620 87 (14.0%)
გფსს ≥30 და 2 პაციენტები (%) მინიმუმ ერთი მოვლენით | n=77 5 (6.5%) | n=88 7 (8.0%) | n=75 9 (12.0%) | n=249 40 (16.1%) | n=251 71 (28.3%)
65 წლის ან უფროსი ასაკის და გფსს ≥30 და 2 პაციენტები (%) მინიმუმ ერთი მოვლენით | n=41 2 (4.9%) | n=43 3 (7.0%) | n=35 4 (11.4%) | n=141 27 (19.1%) | n=134 47 (35.1%)

• პაციენტების ნაწილი 12 პლაცებოთი კონტროლირებადი კვლევის ჯგუფიდან გრძელვადიანი გახანგრძლივებებით.

† პაციენტების ნაწილი 13 პლაცებოთი კონტროლირებადი კვლევის ჯგუფიდან გრძელვადიანი გახანგრძლივებებით.

დაპაგლიფლოზინის უსაფრთხოება შეფასდა თირკმლის ფუნქციის საშუალო დარღვევის მქონე პაციენტების კვლევაში (გფსს 30-დან 60 მლ/წთ/1.73 მ2-ზე ნაკლებამდე). ამ კვლევაში 13 პაციენტს აღენიშნა ძვლების მოტეხილობები 104 კვირამდე ხანგრძლივობის მკურნალობის ფონზე. პლაცებოს ჯგუფში მოტეხილობების განვითარება არ აღინიშნა, 5 მგ დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში აღენიშნა 5 შემთხვევა, 10 მგ დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში აღინიშნა 8 შემთხვევა. ამ 13 მოტეხილობიდან რვა განვითარდა პაციენტებში გფსს-ის საბაზისო მაჩვენებლით 30-დან 45 მლ/წთ/1.73 მ2-მდე. ამ 13 მოტეხილობიდან თერთმეტი დაფიქსირდა პირველი 52 კვირის განმავლობაში. არ აღინიშნა მოტეხილობის რაიმე თვალსაჩინო უპირატესი ანატომიური განაწილების ხასიათი.

ჰიპოგლიკემია

ჰიპოგლიკემიის სიხშირე კვლევის მიხედვით [იხილეთ „კლინიკური კვლევები“ ] წარმოდგენილია ცხრილში 6.

ჰიპოგლიკემია უფრო ხშირი იყო, როდესაც დაპაგლიფლოზინი მიიღებოდა სულფონილურეასთან ან ინსულინთან ერთად [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ].

ცხრილი 6: მნიშვნელოვანი * და უმნიშვნელო† ჰიპოგლიკემიის განვითარების სიხშირე პლაცებოთი კონტროლირებად კვლევებში

| პლაცებო | დაპაგლიფლოზინი 5 მგ | დაპაგლიფლოზინი 10 მგ
---|---|---|---
მეტფორმინზე დამატება* (24 კვირა) | N=137 | N=137 |
მნიშვნელოვანი [n (%)] | 0 | 0 | 0
უმნიშვნელო [n (%)] | 0 | 2 (1.5) | 1 (0.7)
აქტიური კონტროლის დამატება მეტფორმინზე გლიპეზიდის წინააღმდეგ (52 კვირა) | N=408 | – | N=406
მნიშვნელოვანი [n (%)] | 3 (0.7) | – | 0
უმნიშვნელო [n (%)] | 147 (36.0) | – | 7 (1.7)
DPP4 ინჰიბიტორზე დამატება (მეტფორმინით ან მის გარეშე) (24 კვირა) | N=226 | – | N=225
მნიშვნელოვანი [n (%)] | 0 | – | 1(0.4)
უმნიშნელო [n (%)] | 3(1.3) | – | 4(1.8)
ინსულინზე დამატება სხვა დსოს‡-ებით ან მათ გარეშე‡ (24 კვირა) | N=197 | N=212 | N=196
მნიშვნელოვანი [n (%)] | 1 (0.5) | 1 (0.5) | 1(0.5)
უმნიშნელო [n (%)] | 67 (34.0) | 92 (43.4) | 79 (40.3)

*მნიშვნელოვანი ჰიპოგლიკემიის ეპიზოდები განისაზღვრებოდა, როგორც სიმპტომური ეპიზოდები, რომლებიც საჭიროებდნენ გარე (მესამე მხარის) დახმარებას ცნობიერების დონის ან ქცევის მძიმე დარღვევის გამო კაპილარული ან პლაზმის გლუკოზის მაჩვენებლით

†უმნიშვნელო ჰიპოგლიკემის ეპიზოდები განისაზღვრებოდა ან სიმპტომური ეპიზოდით კაპილარული ან პლაზმის გლუკოზის მაჩვენებლით

‡დსოს = დიაბეტის საწინააღმდეგო ორალური საშუალება.

გენიტალური სოკოვანი ინფექციები

გენიტალური სოკოვანი ინფექციები უფრო ხშირი იყო დაპაგლიფლოზინით მკურნალობის ფონზე. პლაცებოთი კონტროლირებადი 12 კვლევის ჯგუფში გენიტალური სოკოვანი ინფექციები აღინიშნა პლაცებოზე მყოფი პაციენტების 0.9%-ში, 5 მგ დაპაგლიფლოზინზე მყოფი პაციენტების 5.7%-ში, და 10 მგ დაპაგლიფლოზინზე მყოფი პაციენტების 4.8%-ში. კვლევიდან გამოთიშვა გენიტალური ინფექციის მიზეზით მოხდა პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 0%-ში და 10 მგ დაპაგლიფლოზინით ნამკურნალები პაციენტების 0.2%-ში. ინფექციები უფრო ხშირად აღინიშნებოდა ქალებში მამაკაცებთან შედარებით (იხილეთ ცხრილი 2). ყველაზე ხშირად დაფიქსირებულ გენიტალურ სოკოვან ინფექციას წარმოადგენდა ვულვოვაგინალური სოკოვანი ინფექციები ქალებში და ბალანიტი მამაკაცებში. პაციენტები გენიტალური სოკოვანი ინფექციების ანამნეზით უფრო მეტად იყვნენ მიდრეკილები კვლევის მიმდინარეობისას გენიტალური სოკოვანი ინფექციების განვითარებისკენ, ვიდრე პაციენტები ანამნეზის გარეშე (10.0%, 23.1%, და 25.0% - 0.8%, 5.9%, და 5.0% პლაცებოსთვის, დაპაგლიფლოზინის 5 მგ-თვის, და დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-თვის, შესაბამისად).

ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები

ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები (მაგ., ანგიოედემა, ურტიკარია, ჰიპერმგრძნობელობა) დაპაგლიფლოზინით მკურნალობის ფონზე დაფიქსირებულია. კლინიკური პროგრამის ფარგლებში, სერიოზული ანაფილაქსიური რეაქციების და კანის სერიოზული გვერდითი რეაქციების და ანგიოედემის შემთხვევები აღინიშნა შესადარებელი ნივთიერებით ნამკურნალები პაციენტების 0.2%-ში და დაპაგლიფლოზინით-ნამკურნალები პაციენტების 0.3%-ში. ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციების განვითარების შემთხვევაში უნდა მოხდეს დაპაგლიფლოზინის მიღების შეწყვეტა; ჩაატარდეს სტანდარტული მკურნალობა და მოხდეს პაციენტის მდგომარეობის კონტროლი ნიშნებისა და სიმპტომების ალაგებამდე.

ლაბორატორიული კვლევები

ჰემატოკრიტის მომატება

დაპაგლიფლოზინი

13 პლაცებოთი კონტროლირებადი კვლევის ჯგუფში დაპაგლიფლოზინით ნამკურნალებ პაციენტებში დადგინდა ჰემატოკრიტის საშუალო საბაზისო მაჩვენებლის ზრდა 1-ლი კვირიდან დაწყებული მე-16 კვირამდე, რომლის დროსაც გამოვლინდა მაქსიმალური სხვაობა საბაზისო დონესთან შედარებით. 24-ე კვირაზე, ჰემატოკრიტის საშუალო დონის ცვლილებები საბაზისო დონიდან იყო −0.33% პლაცებოს ჯგუფში და 2.30% 10 მგ დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში. 24-ე კვირაზე ჰემატოკრიტის >55% მაჩვენებელი აღინიშნა პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 0.4%-ში და 10 მგ დაპაგლიფლოზინით ნამკურნალები პაციენტების 1.3%-ში.

შრატის არაორგანული ფოსფორის დონის მატება

დაპაგლიფლოზინი

13 პლაცებოთი კონტროლირებადი კვლევის ჯგუფში ნანახი იქნა შრატის საშუალო ფოსფორის დონეების მატება 24ე კვირაზე 10 მგ დაპაგლიფლოზინით ნამკურნალებ პაციენტებში პლაცებოთი ნამკურნალებ პაციენტებთან შედარებით (საშუალო ნამატი 0.13 მგ/დლ და −0.04 მგ/დლ, შესაბამისად). ჰიპოფოსფატემიის მნიშვნელოვანი ლაბორატორიული პათოლოგიის მქონე პაციენტების მეტი პროპორცია (≥5.6 მგ/დლ 17 -65 ასაკისთვის ან ≥5.1 მგ/დლ ≥66 ასაკისთვის) დაფიქსირდა 10 მგ დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით 24-ე კვირაზე (1.7% და 0.9%, შესაბამისად).

დაბალი სიმკვირივის ლიპოპროტეინის ქოლესტერინის დაპაგლიფლოზინთან დაკავშირებული მატება

დაპაგლიფლოზინი

13 პლაცებოთი კონტროლირებადი კვლევის ჯგუფში დადგინდა ლიპიდების საშუალო დონის ცვლილებები საბაზისო დონესთან შედარებით დაპაგლიფლოზინით ნამკურნალებ პაციენტებში პლაცებოთი ნამკურნალებ პაციენტებთან შედარებით. საბაზისო დონიდან საშუალო პროცენტული ცვლილება 24-ე კვირაზე იყო 0.0% და 2.5% ქოლესტერინის საერთო დონისთვის და −1.0% და 2.9% LDL ქოლესტერინისთვის პლაცებოს და 10 მგ დაპაგლიფლოზინის ჯგუფებისთვის, შესაბამისად.

ვიტამინ B 12-ის კონცენტრაცია

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

მეტფორმინმა შესაძლოა გამოიწვიოს შრატში ვიტამინ B12-ის კონცენტრაციების დაქვეითება. რეკომენდებულია ქსიგდუო XR-ზე მყოფი პაციენტების ჰემატოლოგიური პარამეტრების ყოველწლიური კონტროლი და რაიმე თვალსაჩინო პათოლოგიის გამოვლენისას უნდა ჩატარდეს შესაფერისი კვლევა და მკურნალობა [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ].

პოსტმარკეტინგული გამოცდილება

დაპაგლიფლოზინი

დაპაგლიფლოზინის დამტკიცების-შემდგომი გამოყენებიდან დადგინდა დამატებითი გვერდითი რეაქციები. რადგან ეს რეაქციები შეტყობინებულია საკუთარი ნების საფუძველზე უცნობი სიდიდის პოპულაციიდან, ზოგადად შეუძლებელია მათ სიხშირის სწორად განსაზღვრა ან მათი საკვლევი მედიკამენტის ექსპოზიციასთან კავშირის დადგენა.

• კეტოაციდოზი [იხილეთ გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები ]
• თირკმლის მწვავე დაზიანება ან თირკმლის ფუნქციის მწვავე დარღვევა [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები “]
• უროსეფსისი და პიელონეფრიტი [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ]
• გამონაყარი მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

- ქოლესტაზური, ჰეპატოცელულური, და ღვიძლის შერეული ჰეპატოცელულური დაზიანება

ურთიერთქმედება სხვა მედიკამენტებთან

შარდის დადებითი გლუკოზის ტესტი

დაპაგლიფლოზინი

პაციენტებში, რომლებიც იღებენ SGLT2-ის ინჰიბიტორებს, გლიკემიური კონტროლის მონიტორინგი შარდის გლუკოზის ტესტებით არ არის რეკომენდებული, რადგან SGLT2-ის ინჰიბიტორები ზრდიან შარდში გლუკოზის ექსკრეციას და იწვევენ შარდის გლუკოზის ტესტების დადებით შედეგს. გამოიყენებული უნდა იქნას გლიკემიური კონტროლის მონიტორინგის ალტერნატიული მეთოდები.

1,5-ანჰიდროგლუციტოლის (1,5-AG) რაოდენობრივი ანალიზის შედეგზე გავლენა

დაპაგლიფლოზინი

1,5-AG რაოდენობრივი ანალიზის საშუალებით გლიკემიური კონტროლის მონიტორინგი არ არის რეკომენდებული, რადგან 1,5-AG-ის დონის რაოდენობრივი განსაზღვრა არ იძლევა გლიკემიური კონტროლის სწორი შეფასების საშუალებას პაციენტებში, რომლებიც იღებენ SGLT2-ის ინჰიბიტორებს. გამოიყენებული უნდა იქნას გლიკემიური კონტროლის მონიტორინგის ალტერნატიული მეთოდები.

კარბოანჰიდრაზას ინჰიბიტორები

ტოპირამატი ან კარბოანჰიდრაზას სხვა ინჰიბიტორები (მაგ., ზონისამიდი, აცეტაზოლამიდი ან დიქლორფენამიდი) ხშირად იწვევენ შრატის ბიკარბონატის დონის დაქვეითებას და იწვევენ არა-ანიონური სხვაობის, ჰიპერქლორემიული მეტაბოლური აციდოზის განვითარებას. ქსიგდუო XR-თან ერთად ამ მედიკამენტების ერთდროულად გამოყენებამ შესაძლოა გაზარდოს რძემჟავა აციდოზის განვითარების რისკი. განხილული უნდა იქნას ამ პაციენტების უფრო ხშირი მონიტორინგი.

მედიკამენტები, რომლებიც ამცირებელ მეტფორმინის კლირენსს

იმ მედიკამტენების თანმხლებმა გამოყენებამ, რომლებიც აქვეითებენ მეტფორმინის ელიმინაციაში მონაწილე თირკმლის საერთო ტუბულარული სატრანსპორტო სისტემების ფუნქციას (მაგ., ორგანული კათიონური ტრანსპორტერი-2 [OCT2] / მულტიმედიკამენტური და ტოქსინების გამომყოფის [MATE] ინჰიბიტორები, როგორებიცაა რანოლაზინი, ანდეტანიბი, დოლუტეგრავისი, და ციმეტიდინი) შესაძლოა გაზარდოს მეტფორმინის სისტემური ექსპოზიცია და რძემჟავა აციდოზის განვითარების რისკი [იხილეთ „კლინიკური ფარმაკოლოგია“]. მხედველობაში მიღებული უნდა იქნას თანმხლები გამოყენების სარგებლიანობა და რისკები.

ალკოჰოლი

დადგენილია, რომ ალკოჰოლი აძლიერებს მეტფორმინის ლაქტატის მეტაბოლიზმზე ეფექტებს. ალკოჰოლის ჭარბი გამოყენება არ არის რეკომენდებული ქსიგდუო XR-ით მკურნალობისას.

გამოყენება სხვა მედიკამენტებთან ერთად

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

ზოგიერთმა მედიკამენტმა შესაძლოა გაზარდოს ჰიპერგლიკემიისკენ მიდრეკილება და შესაძლოა გამოიწვიოს გლიკემიური კონტროლის კარგვა. ამ მედიკამენტებს განეკუთვნება თიაზიდები და სხვა დიურეტიკები, კორტიკოსტეროიდები, ფენოთიაზინები, ფარისებურ ჯირკვალზე მოქმედი საშუალებები, ესტროგენები, ორალური კონტრაცეპტივები, ფენიტოინი, ნიკოტინის მჟავა, სიმპატომიმეტიკები, კალციუმის არხის მაბლოკირებელი მედიკამენტები, და იზონიაზიდი. როდესაც ასეთი მედიკამენტი ინიშნება პაციენტში, რომელიც იღებს ქსიგდუო XRს, უნდა მოხდეს პაციენტის ფრთხილი მონიტორინგი გლიკემიური კონტროლის კარგვის გამოსავლენად. როდესაც ხდება ასეთი მედიკამენტების მოხსნა პაციენტში, რომელიც იღებს ქსიგდუო XR-ს, უნდა მოხდეს პაციენტის ფრთხილი მონიტორინგი ჰიპოგლიკემიის გამოსავლენად.

ჯანმრთელ მოხალისეებში მეტფორმინის და პროპრანოლოლის, და მეტფორმინის და იბუპროფენის ფარმაკოკინეტიკაზე გავლენა არ აღინიშნება თანადროული მიღებისას ერთჯერადი დოზის ურთიერთქმედების კვლევებში.

გამოყენება სპეციფიურ პოპულაციებში

ორსულობა

ორსულობის კატეგორია C ქსიგდუო XR-თან ან მის ინდივიდუალურ ინგრედიენტებთან დაკავშირებით არ არის ჩატარებული ადეკვატური კარგად კონტროლირებული კვლევები ორსულ ქალებში. ცხოველებში ჩატარებული რეპროდუქციული და განვითარების ტოქსიურობის კვლევების შედეგების საფუძველზე, დაპაგლიფლოზინმა, ქსიგდუო XR-ის ინგრედიენტმა, შესაძლოა გავლენა იქონიოს ნაყოფის თირკმლის განვითარებასა და მომწიფებაზე. მოზარდი ვირთხების კვლევაში თირკმლის მენჯის და ტუბულარული დილატაციების მომატებული სიხშირე და/ან სიმძიმე გამოვლინდა უმცირეს გამოკვლეულ დოზაზე, რომლის ექსპოზიცია დაახლოებით 15-ჯერ აღემატებოდა 10 მგ დოზის კლინიკური ექსპოზიციის სიდიდეს.

ეს გამოსავლები ვითარდებოდა მედიკამენტებთან ექსპოზიციების ფონზე ცხოველების განვითარების იმ პერიოდების განმავლობაში, რომლებიც შეესაბამება გვიან მეორე და მესამე ორსულობის ტრიმესტრებს ადამიანებში. ორსულობის მიმდინარეობისას განხილული უნდა იქნას შესაფერისი ალტერნატიული თერაპიების გამოყენება, განსაკუთრებით მეორე და მესამე ტრიმესტრების დროს. ქსიგდუო XR გამოყენება ორსულობისას შესაძლებელია მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ პოტენციური სარგებელი ამართლებს ნაყოფისთვის პოტენციურ რისკებს.

მეძუძური დედები

უცნობია გამოიყოფა თუ არა ქსიგდუო XR ადამიანის რძით. ინდივიდუალური კომპონენტებისთვის ჩატარებულ კვლევებში, როგორც დაპაგლიფლოზინი (დონე აღწევს დედის პლაზმაში არსებულ დონის 0.49-ჯერ მაღალ მაჩვენებელს), ისე მეტფორმინი გამოიყოფოდა მეძუძური ვირთხების რძეში.

დაპაგლიფლოზინთან ექსპოზიციის მქონე მცირე ასაკის ვირთხების მონაცემები ავლენს განვითარების პროცესში მყოფ თირკმელზე რისკის არსებობას (თირკმლის მენჯისა და ტუბულარული დილატაციები) მომწიფების პროცესში. რადგან ადამიანის თირკმლის მომწიფება ხდება საშვილოსნოში და სიცოცხლის პირველ 2 წელში, როდესაც შესაძლოა მოხდეს ლაქტაციური ექსპოზიცია, შესაძლოა აღინიშნებოდეს განვითარების პროცესში მყოფი ადამიანის თირკმლისთვის რისკი. რადგან ადამიანის რძით ბევრი მედიკამენტის გამოყოფა მიმდინარეობს და რადგან არსებობს ძუძუთი კვებაზე მყოფ ჩვილებში დაპაგლიფლოზინით გამოწვეული გვერდითი რეაქციების პოტენცია, გადაწყვეტილება უნდა იქნას მიღებული, შეწყდეს ძუძუთი კვება, თუ შეწყდეს ქსიგდუო XR-ის მიღება, დედისთვის მედიკამენტის მნიშვნელობის გათვალისწინებით.

პედიატრიული გამოყენება ქსიგდუო XR-ის უსაფრთხოება და ეფექტურობა 18 წელზე ნაკლები ასაკის პედიატრიულ პაციენტებში დადგენილი არ არის.

გერიატრიული გამოყენება

ქსიგდუო XR

არ არის რეკომენდებული ქსიგდუო XR-ის დოზირების რაიმე ცვლილება ასაკიდან გამომდინარე. ასაკოვან პაციენტებში რეკომენდებულია თირკმლის ფუნქციის უფრო ხშირი შეფასება.

თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი დარღვევების მქონე პაციენტები (გფსს ≥60-დან 2-მდე)

დაპაგლიფლოზინი

21 ორმაგად ბრმა, აქტიური ნივთიერებით და პლაცებოთი კონტროლირებადი კლინიკური უსაფრთხოების და ეფექტურობის კვლევის ჯგუფი (დაპაგლიფლოზინი მონოთერაპიის სახით ან სხვა დიაბეტის საწინააღმდეგო საშუალებებთან კომბინაციაში) მოიცავდა პაციენტების 53%-ს (4906/9339) თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი დარღვევით. თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი დარღვევის მქონე პაციენტებში უსაფრთხოების პროფილი ზოგადი პოპულაციის უსაფრთხოების პროფილის ანალოგიურია.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

მეტფორმინის გამოყენება ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში დაკავშირებული იყო რძემჟავა აციდოზის განვითარების რამდენიმე შემთხვევასთან.

ქსიგდუო XR-ით მკურნალობა არ არის რეკომენდებული ღვიძლის ფუნქციის დარღვევების მქონე პაციენტებში [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“].

დოზის გადაჭარბება

დაპაგლიფლოზინი

დაპაგლიფლოზინის კლინიკური განვითარების პროგრამის ფარგლებში არ დაფიქსირდა ზედოზირების შემთხვევები. დაპაგლიფლოზინის გამოდევნა ჰემოდიალიზის საშუალებით შესწავლილი არ არის.

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

დადგენილია მეტფორმინ ჰიდროქლორიდით ზედოზირების შემთხვევები, მათ შორის

50გრამზე მეტის მიღების შემთხვევა. ჰიპოგლიკემია დაფიქსირდა შეთხვევების დაახლოებით 10%-ში, მაგრამ მიზეზ-შედეგობრივი კავშირის არსებობა მეტფორმინ ჰიროქლორიდთან დადგენილი არ არის. რძემჟავა აციდოზი დაფიქსირდა მეტფორმინით ზედოზირების შემთხვევების დაახლოებით 32%-ში [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“]. მეტფორმინი ექვემდებარება დიალიზს კლირენსის მაჩვენებლით 170 მლ/წთ სიდიდემდე კარგი ჰემოდინამიკის პირობებში. შესაბამისად, ჰემოდიალიზი შესაძლოა სასარგებლო საშუალებას წარმოადგენდეს დაგროვებული მედიკამენტის გამოსაყოფად პაციენტებში, რომლებშიც არსებობს მეტფორმინის ზედოზირებაზე ეჭვი.

დახასიათება

ქსიგდუო XR-ის (დაპაგლიფლოზინი და გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინ HCl) ტაბლეტები შეიცავს ორ ორალურ ანტიჰიპერგლიკემიურ მედიკამენტს, რომლებიც გამოიყენება ტიპი 2 დიაბეტის სამართავად:

დაპაგლიფლოზინი და მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი.

დაპაგლიფლოზინი

დაპაგლიფლოზინი ქიმიურად აღიწერება, როგორც D-გლუციტოლ, 1,5-ანჰიდრო-1-C-[4-ქლორო-3-[(4-ეთოქსიფენილ) მეთილ] ფენილ]-, (1S)-ის შენაერთი (2S)-1,2-პროპანედიოლის ჰიდრატთან (1:1:1). მისი ემპირიული ფორმულა არის C21H25ClO6•C3H8O2•H2O და ფორმულის მასა არის 502.98. სტრუქტურული ფორმულა შემდეგნაირად გამოიყურება:

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი (N, N-დიმეთილიმიდოდიკარბონიმიდის დიამიდის ჰიდროქლორიდი) წარმოადგენს თეთრ ან მოთეთრო კრისტალურ ნაერთს მოლეკულური ფორმულით C4H11N5•HCl და მოლეკულური მასით 165.63. მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი წყალში თავისუფლად ხსნადია, მცირედ ხსნადია ალკოჰოლში, და პრაქტიკულად უხსნადია აცეტონში, ეთერში, და ქლოროფორმში. მეტფორმინის pKa არის 12.4. მეტფორმინ ჰიდროქლორიდის 1%იანი წყალხსნარის pH არის 6.68. მისი სტრუქტურული ფორმულა შემდეგნაირად გამოიყურება:

ქსიგდუო XR

ქსიგდუო XR ხელმისაწვდომია პერორალური მიღებისთვის ტაბლეტების სახით, რომლებიც შეიცავენ 10 მგ დაპაგლიფლოზინის ეკვივალენტს დაპაგლიფლოზინ პროპანედიოლის სახით და 1000 მგ მეტფორმინ ჰიროქლორიდს (ქსიგდუო XR 10 მგ/1000 მგ).

ქსიგდუო XR-ის თითოეული აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი შეიცავს შემდეგ არააქტიურ ნივთიერებებს: მიკროკრისტალური ცელულოზა, ანჰიდროზული ლაქტოზა, კროსპოვიდონი, სილიკონის დიოქსიდი, მაგნიუმის სტეარატი, კარბოქსიმეთილცელულოზა ნატრიუმი, და ჰიპრომელოზა.

მფარავი გარსები შეიცავს შემდგომ არააქტიურ ნივთიერებებს: პოლივინილ ალკოჰოლს, ტიტანის დიოქსიდს, პოლიეთილენ გლიკოლს, და ტალკს. ამას გარდა, 10 მგ/1000 მგ ტაბლეტების გარსი შეიცავს რკინის ოქსიდებს.

კლინიკური ფარმაკოლოგია

მოქმედების მექანიზმი

ქსიგდუო XR

ქსიგდუო XR აერთიანებს ორ ანტიჰიპერგლიკემიურ საშუალებას მოქმედების კომპლემენტარული მექანიზმით გლიკემიური კონტროლის გასაუმჯობესებლად პაციენტებში ტიპი 2 დიაბეტით: დაპაგლიფლოზინს, ნატრიუმგლუკოზას კოტრანსპორტერ 2-ის (SGLT2) ინჰიბიტორს, და მეტფორმინ ჰიროქლორიდს, ბიგუანიდს.

დაპაგლიფლოზინი

ნატრიუმ-გლუკოზას კოტრანსპორტერი 2 (SGLT2), რომელიც ექსპრესირდება თირკმლის პროქსიმალურ ტუბულებში, პასუხისგებელია ფილტრირებული გლუკოზის უმეტესობის რეაბსორბციაზე ტუბულარული სანათურიდან. დაპაგლიფლოზინი წარმოადაგენს SGLT2-ის ინჰიბიტორს. SGLT2-ის ინჰიბიციით, დაპაგლიფლოზინი ამცირებს ფილტრირებული გლუკოზის რეაბსორბციას და ამცირებს თირკმლის ზღურბლს გლუკოზისთვის, და შესაბამისად ზრდის შარდში გლუკოზის ექსკრეციას.

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

მეტფორმინი აუმჯობესებს გლუკოზის ტოლერანტობას ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებში, ამცირებს რა გლუკოზის როგორც ბაზალურ, ისე პოსტპრანდიალურ დონეს. მეტფორმინი ამცირებს გლუკოზის ღვიძლისმიერ პროდუქციას, ამცირებს გლუკოზის შეწოვას ნაწლავებით, და აუმჯობესებს ინსულინის მიმართ მგრძნობელობას პერიფერიულად გლუკოზის შეთვისების და მოხმარების გაზრდის გზით. მეტფორმინი არ იწვევს ჰიპოგლიკემიის განვითარებას არც ტიპი 2 დიაბეტის მქონე და არც ჯანმრთელ სუბიექტებში, გარდა უჩვეულო შემთხვევებისა [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები “], და არ იწვევს ჰიპერინსულინემიას. მეტფორმინის თერაპიის ფონზე ინსულინის სეკრეცია უცვლელი რჩება, მაშინ როცა ინსულინის დონე უზმოზე და დღის განმავლობაში პლაზმის ინსულინური პასუხი შესაძლოა რეალურად შემცირდეს.

ფარმაკოდინამიკა

ზოგადი

დაპაგლიფლოზინი

დაპაგლიფლოზინის მიღების შემდეგ დაფიქსირდა შარდში გამოყოფილი გლუკოზის რაოდენობის მატება ჯანმრთელ სუბიექტებში და ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებში. დაპაგლიფლოზინის 5 ან 10 მგ დღიური დოზები ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებში 12 კვირის განმავლობაში იწვევდა შარდში გლუკოზის დაახლოებით 70 გრამის ექსკრეციას დღეში. გლუკოზის თითქმის მაქსიმალური ექსკრეცია დაფიქსირდა დაპაგლიფლოზინის 20 მგ დღიურ დოზაზე. დაპაგლიფლოზინთან დაკავშირებული გლუკოზის ეს გამოყოფა აგრეთვე იწვევს შარდის მოცულობის ზრდას [იხილეთ „გვერდითი რეაქციები“].

გულის ელექტროფიზიოლოგია

დაპაგლიფლოზინი არ იყო დაკავშირებული QTc ინტერვალის კლინიკურად მნიშვნელოვან პროლონგირებასთან 150მგ-მდე დღიური დოზისთვის (რეკომენდებულ დოზაზე 15-ჯერ მეტი) ჯანმრთელ სუბიექტებში ჩატარებულ კვლევებში. ამას გარდა, არ იქნა ნანახი QTc ინტერვალზე კლინიკურად მნიშვნელოვანი გავლენა დაპაგლიფლოზინის 500 მგ-მდე ერთჯერადი დოზების მიღების შემდეგ (რეკომენდებულ დოზაზე 50-ჯერ მეტი) ჯანმრთელ სუბიექტებში.

ფარმაკოკინეტიკა

ქსიგდუო XR

ქსიგდუო XR-ის კომბინაციური ტაბლეტები დაპაგლიფლოზინის (ფარქსიგა®) და გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინ ჰიდროქლორიდის (გლუკოფაგ® XR) შესაბამისი დოზების ერთად ინდივიდუალური ტაბლეტების სახით კოადმინისტრაციის ბიოეკვივალენტურად ითვლება.

ქსიგდუო XR-ის მიღება ჯანმრთელ სუბიექტებში სტანდარტული საკვების შემდეგ, უზმო მიღებასთან შედარებით იძლეოდა ექსპოზიციის იგივე სიდიდეს როგორც დაპაგლიფლოზინისთვის, ისე გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინისთვის. უზმოსთან შედარებით, სტანდარტული საკვების პირობებში ხდებოდა დაპაგლიფლოზინის პიკური პლაზმური კონცენტრაციის 35%-ით შემცირება და მისი მიღწევის 1-დან 2 საათამდე დაგვიანება. საკვების ეს ეფექტი არ ითვლება კლინიკურად თვალსაჩინოდ. საკვებს არ აქვს მეტფორმინის ფარმაკოკინეტიკაზე მნიშვნელოვანი ეფექტი ქსიგდუო XR -ის კომბინაციური ტაბლეტების სახით მიღებისას.

აბსორბცია

დაპაგლიფლოზინი

დაპაგლიფლოზინის პერორალური მიღების შემდეგ მაქსიმალური პლაზმური კონცენტრაცია (Cmax) როგორც წესი მიიღწევა 2 საათში შიმშილის პირობებში. Cmax და მრუდის ქვეშ ფართობის სიდიდეები იზრდება დოზის პროპორციულად დაპაგლიფლოზინის დოზის თერაპიულ დიაპაზონში გაზრდისას. პერორალური დაპაგლიფლოზინის აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა 10 მგ დოზის მიღების შემდეგ არის 78%. დაპაგლიფლოზინის მიღება ცხიმის მაღალი შემცველობის საკვებთან ერთად ამცირებს მის Cmax-ს 50%-მდე სიდიდით და ახანგრძლივებს Tmax-ს დაახლოებით 1 საათით, მაგრამ არ ცვლის მრუდის ქვეშ ფართობს უზმოს დონესთან შედარებით. ეს ცვლილებები არ ითვლება კლინიკურად თვალსაჩინოდ და დაპაგლიფლოზინი შეიძლება მიღებული იქნას საკვებთან ერთად ან მის გარეშე.

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინის ერთჯერადი პერორალური დოზის შემდეგ, Cmax მიიღწევა მედიანური სიდიდით 7 საათი და დიაპაზონით 4-დან 8 საათამდე. მეტფორმინის აბსორბციის სიდიდე (განსაზღვრული მრუდის ქვეშ ფართობით (AUC)) მეტფორმინის გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტიდან იზრდებოდა დაახლოებით 50%-ით საკვებთან ერთად მიღებისას. საკვებს არ ქონდა გავლენა მეტფორმინის Cmax და Tmax მაჩვენებლებზე.

დისტრიბუცია

დაპაგლიფლოზინი დაპაგლიფლოზინს ახასიათებს დაახლოებით 91%-იანი პროტეინთან დაკავშირება. პროტეინთან დაკავშირება არ იცვლება თირკმლის ან ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში.

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინთან დაკავშირებით დისტრიბუციის კვლევები არ არის ჩატარებული; თუმცა, მეტფორმინის განაწილების სავარაუდო მოცულობა (V/F) დაუყოვნებელი გამოთავისუფლების მეტფორმინის 850 მგ-ის ერთჯერადი ორალური დოზების შემდეგ საშუალოდ შეადგენდა 654 ± 358 ლ-ს. მეტფორმინის პლაზმის პროტეინებთან დაკავშირება უმნიშვნელოა, სულფონილურეებთან შედარებით, რომლებსაც 90%-ზე მაღალი პროტეინებთან დაკავშირება ახასიათებთ. მეტფორმინი ნაწილდება ერითროციტებში.

მეტაბოლიზმი

დაპაგლიფლოზინი

დაპაგლიფლოზინის მეტაბოლიზმი უპირატესად ხდება UGT1A9-ის საშუალებით; ადამიანებში CYP-ით გაშუალებული მეტაბოლიზმი კლირენსის ნაკლებ მნიშვნელოვან გზას წარმოადგენს. დაპაგლიფლოზინი განიცდის მნიშვნელოვან მეტაბოლიზმს, უპირატესად დაპაგლიფლოზინის 3-O-გლუკურონიდის წარმოქმნით, რომელიც არააქტიურ მეტაბოლიტს წარმოაგენს. დაპაგლიფლოზინის 3 -O-გლუკურონიდი [14C]-დაპაგლიფლოზინის 50 მგ დოზის 61%-ს შეადგენდა და ის წარმოადგენს ადამიანის პლაზმაში მედიკამენტთან დაკავშირებულ მთავარ კომპონენტს.

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

ჯანმრთელ სუბიექტებში ჩატარებული ერთჯერადი ინტრავენური დოზების კვლევები აჩვენებს, რომ მეტფორმინი გამოიყოფა უცვლელი სახით შარდში და არ განიცდის მეტაბოლიზმს ღვიძლში (ადამიანებში არ არის დადგენილი მეტაბოლიტების არსებობა) ან ბილიარულ ექსკრეციას.

გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინთან დაკავშირებით მეტაბოლიზმის კვლევები ჩატარებული არ არის.

ელიმინაცია

დაპაგლიფლოზინი

დაპაგლიფლოზინი და მასთან დაკავშირებული მეტაბოლიტები უპირატესად ელიმინირდება თირკმლის გზით. [14C]-დაპაგლიფლოზინის 50 მგ დოზის ერთჯერადი დოზის შემდეგ, საერთო რადიოაქტივობის 75% და 21% გამოიყოფა შარდისა და განავლის საშუალებით, შესაბამისად. შარდში დოზის 2%-ზე ნაკლები გამოიყოფა საწყისი მედიკამენტის სახით. პლაზმის საშუალო ტერმინალური ნახევარდაშლის პერიოდი (t½) დაპაგლიფლოზინისთვის შეადგენს დაახლოებით 12.9 საათს დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-ის ერთჯერადი ორალური დოზის შემდეგ.

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

თირკმლისმიერი კლირენსი კრეატინინის კლირენსზე დაახლოებით 3.5-ჯერ მეტია, რაც მიანიშნებს იმაზე, რომ ტუბულარული სეკრეცია წარმოადგენს მეტფორმინის ელიმინაციის მთავარ გზას. ორალური მიღების შედეგ, შეწოვილი მედიკამენტის დაახლოებით 90% ელიმინირდება თირკმლის გზით პირველ 24 საათში, პლაზმის ელიმინაციის ნახევარდაშლის პერიოდით დაახლოებით 6.2 საათი. სისხლში, ელიმინაციის ნახევარდაშლის პერიოდი არის დაახლოებით 17.6 საათი, რაც იმას მოწმობს, რომ ერითროციტული მასა შესაძლოა განაწილების კომპარტმენტს წარმოადგენდეს.

სპეციფიური პოპულაციები

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა დაპაგლიფლოზინი

წონასწორულ მდგომარეობაში (დაპაგლიფლოზინის 20 მგ დღეში ერთხელ 7 დღის განმავლობაში), ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებს თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი, საშუალო, ან მძიმე დარღვევებით (გფსს-ს მიხედვით) ჰქონდათ დაპაგლიფლოზინის გეომეტრიული საშუალო სისტემური ექსპოზიციები, რომლებიც იყო 45%-ით, 2.04-ჯერ, და 3.03-ჯერ უფრო მაღალი, შესაბამისად, ტიპი 2 დიაბეტის და თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებთან შედარებით. ტიპი 2 დიაბეტის და თირკმლის დაზიანების მქონე პაციენტებში დაპაგლიფლოზინის მაღალი სისტემური ექსპოზიცია არ იწვევდა გლუკოზის შესაბამისად მაღალ 24 საათიან ექსკრეციას. წონასწორულ მდგომარეობაში გლუკოზის 24 საათიანი ექსკრეცია შარდში ტიპი 2 დიაბეტის და თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი, საშუალო და მძიმე დარღვევების მქონე პაციენტებში იყო 42%, 80%, და 90%-ით დაბალი, შესაბამისად, ვიდრე ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებში თირკმლის ნორმალური ფუნქციით. დაპაგლიფლოზინის ექსპოზიციაზე ჰემოდიალიზის გავლენა უცნობია [იხილეთ „დოზირება და მიღება“ ,„გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ,

და „გამოყენება სპეციფიურ პოპულაციებში“ ].

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

პაციენტებში თირკმლის ფუნქციის დაქვეითებით, მეტფორმინის პლაზმის და სისხლის ნახევარდაშლის პერიოდები პროლონგირებულია და თირკმლისმიერი კლირენსი დაქვეითებულია [იხილეთ „უკუჩვენებები “ და „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები “].

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა დაპაგლიფლოზინ ი

პაციენტებში ღვიძლის ფუნქციის მსუბუქი და საშუალო დარღვევით (ჩაილდ-პიუს კლასები A და B), დაპაგლიფლოზინის საშუალო Cmax და AUC სიდიდეები იყო შესაბამისად 12% და 36%-ით უფრო მაღალი, ვიდრე კონტროლის ჯგუფის ჯანმრთელი სუბიექტების ეს მაჩვენებლები 10 მგ დაპაგლიფლოზინის ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ. ეს განსხვავებები არ ითვლებოდა კლინიკურად მნიშვნელოვნად. პაციენტებში ღვიძლის ფუნქციის მძიმე დარღვევით (ჩაილდ-პიუს კლასი C), დაპაგლიფლოზინის საშუალო Cmax და AUC იყო 40%-ით და 67%-ით უფრო მაღალი, შესაბამისად, შესაბამის ჯანმრთელ კონტროლებთან შედარებით.

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი ღვიძლის ფუნქციის დარღვევების მქონე პაციენტებში მეტფორმინის ფარმაკოკინეტიკური კვლევები ჩატარებული არ არის.

გერიატრიული პოპულაცია დაპაგლიფლოზინი პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკურ ანალიზზე დაყრდნობით, ასაკს არ აქვს დაპაგლიფლოზინის სისტემურ ექსპოზიციებზე კლინიკური მნიშვნელობის ეფექტები; შესაბამისად არ არის რეკომენდებული დოზის ცვლილებები.

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

ჯანმრთელ ასაკოვან სუბიექტებში მეტფორმინთან დაკავშირებით ჩატარებული კონტროლირებული ფარმაკოკინეტიკური კვლევების შეზღუდული მონაცემებით, მეტფორმინის საერთო პლაზმური კლირენსი დაქვეითებულია, ნახევარდაშლის პერიოდი გახანგრძლივებულია, და Cmax მომატებულია ჯანმრთელ ახალგაზრდა სუბიექტებთან შედარებით. ამ მონაცემებიდან ჩანს, რომ მეტფორმინის ფარმაკოკინეტიკაში ასაკთან დაკავშირებული ცვლილებები უპირატესად თირკმლის ფუნქციური ცვლილებებით არის განპირობებული.

პედიატრიული პოპულაცია

ქსიგდუო XR-ის ფარმაკოკინეტიკა პედიატრიულ პოპულაციაში შესწავლილი არ არის.

სქესი

დაპაგლიფლოზინი

პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზიდან გამომდინარე, სქესს არ აქვს დაპაგლიფლოზინის სისტემურ ექსპოზიციაზე კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი; შესაბამისად, დოზის რაიმე ცვლილება რეკომენდებული არ არის.

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

მეტფორმინის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები მნიშვნელოვნად არ განსხვავდებოდა ჯანმრთელ სუბიექტებსა და ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებს შორის სქესის მიხედვით ჩატარებულ ანალიზში (მამრობითი სქესი=19, მდედრობითი სქესი=16). ანალოგიურად, ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტების კონტროლირებულ კლინიკურ კვლევებში მეტფორმინის ანტიჰიპერგლიკემიური ეფექტი მამრობითი და მდედრობითს სქესის სუბიექტებში მსგავსი იყო.

რასა დაპაგლიფლოზინი

პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის საფუძველზე, რასას (თეთრკანიანი, შავკანიანი, ან აზიური) არ აქვს კლინიკურად მნიშვნელოვანი გავლენა დაპაგლიფლოზინის სისტემურ ექსპოზიციებზე; შესაბამისად, დოზის რაიმე ცვლილება რეკომენდებული არ არის.

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

მეტფორმინის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრების რაიმე რასასთან დაკავშირებული კვლევა ჩატარებული არ არის. ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებში ჩატარებულ კონტროლირებულ კლინიკურ კვლევებში, ანტიჰიპერგლიკემიური ეფექტები თეთრკანიანებში (n=249), შავკანიანებსა (n=51), და სამხრეთამერიკული რასის წარმომადგენლებში (n=24) ანალოგიური იყო.

სხეულის მასა დაპაგლიფლოზინი

პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის საფუძველზე, სხეულის მასას დაპაგლიფლოზინის სისტემურ ექსპოზიციაზე კლინიკურად მნიშვნელოვანი გავლენა არ აქვს; შესაბამისად დოზის რაიმე ცვლილება რეკომენდებული არ არის.

მედიკამენტთაშორისი ურთიერთქმედებები ქსიგდუო XR-თან დაკავშირებით რაიმე სპეციფიური მედიკამენტთაშორისი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედების კვლევა ჩატარებული არ არის, თუმცა, ასეთი კვლევები ჩატარებულია დაპაგლიფლოზინის და მეტფორმინის ინდივიდუალურ კომპონენტებთან დაკავშირებით.

მედიკამენტთაშორისი ურთიერთქმედებების In vitro შეფასება

დაპაგლიფლოზინი

In vitro კვლევებში, დაპაგლიფლოზინი და დაპაგლიფლოზინის 3-O-გლუკურონიდი არ იწვევდნენ არც CYP 1A2-ის, 2C9-ის, 2C19-ის, 2D6-ის, 3A4-ის ინჰიბირებას, და არც CYP 1A2-ის, 2B6-ის, ან 3A4-ის ინდუქციას. დაპაგლიფლოზინი წარმოადგენს P-გლიკოპროტეინული (P-gp) აქტიური ტრანსპორტერის სუსტ სუბსტრატს, და დაპაგლიფლოზინის 3-O-გლუკურონიდი წარმოადგენს OAT3 აქტიური ტრანსპორტერის სუბსტრატს. დაპაგლიფლოზინი ან დაპაგლიფლოზინის 3-O-გლუკურონიდი არ იწვევდნენ P-gp, OCT2, OAT1, ან OAT3 აქტიური ტრანსპორტერების მნიშვნელოვან ინჰიბირებას. ზოგადად, ნაკლებ სავარაუდოა დაპაგლიფლოზინმა იმოქმედოს თანმხლებად მიღებული მედიკამენტების ფარმაკოკინეტიკაზე, რომლებიც წარმოადგენენ P-gp-ის, OCT2-ის, OAT1-ის, ან OAT3ის სუბსტრატებს.

სხვა მედიკამენტების გავლენა მეტფორმინზე

ცხრილში 7 ნაჩვენებია სხვა თანმხლები მედიკამენტების გავლენა მეტფორმინზე.

ცხრილი 7: თანმხლები მედიკამენტების გავლენა პლაზმის მეტფორმინის სისტემურ ექსპოზიციაზე

თანმხლები მედიკამენტი (დოზირების რეჟიმი)* | მეტფორმინი (დოზირების რეჟიმი)* | მეტფორმინი
---|---|---
AUC-ის‡ ცვლილება† | Cmax-ის ცვლილება†
შემდგომისთვის დოზის ცვლილებები საჭირო არ არის:
გლიბურიდი (5 მგ) | 850 მგ | ↓9%§ | ↓7%§
ფუროსემიდი (40 მგ) | 850 მგ | ↑15%§ | ↑22%§
ნიფედიპინი (10 მგ) | 850 მგ | ↑9% | ↑20%
პროპრანოლოლი (40 მგ) | 850 მგ | ↓10% | ↓6%
იბუპროფენი (400 მგ) | 850 მგ | ↑5%§ | ↑7%§
ტუბულური სეკრეციით ელიმინირებადმა მედიკამენტებმა შესაძლოა გამოიწვიონ მეტფორმინის დაგროვების მომატება [იხილეთ მედიკამენტთაშორისი ურთერთქმედებები (7.4)].
ციმეტიდინი (400 მგ) | 850 მგ | ↑40% | ↑60%

*ყველა შემთხვევაში მეტფორმინი და თანმხლები მედიკამენტები მიიღებოდა ერთჯერადი დოზების სახით.

†პროცენტული ცვლილება (თანმხლები მედიკამენტით/მის გარეშე და ცვლილებების გარეშე = 0%); ↑ და ↓ აჩვენებს ექსპოზიციის მომატებას და დაქვეითებას, შესაბამისად.

‡AUC = AUC(უსასრ).

§საშუალო არითმეტიკული მნიშვნელობების შეფარდება.

მეტფორმინის გავლენა სხვა მედიკამენტებზე

ცხრილში 8 ნაჩვენებია მეტფორმინის გავლენა სხვა თანმხლებ მედიკამენტებზე.

ცხრილი 8: მეტფორმინის გავლენა თანმხლები მედიკამენტების სისტემურ ექსპოზიციაზე

თანმხლები მედიკამენტი (დოზირების რეჟიმი)* | მეტფორმინი (დოზირების რეჟიმი)* | თანმხლები მედიკამენტი
---|---|---
AUC-ის‡ ცვლილება† | Cmax-ის ცვლილება†
შემდგომისთვის დოზის ცვლილებები საჭირო არ არის: |
გლიბურიდი (5 მგ) | 850 მგ | ↓22%§ | ↓37%§
ფუროსემიდი (40 მგ) | 850 მგ | ↓12%§ | ↓31%§
ნიფედიპინი (10 მგ) | 850 მგ | ↑10%¶ | ↑8%
პროპრანოლოლი (40 მგ) | 850 მგ | ↑1%¶ | ↑2%
იბუპროფენი (400 მგ) | 850 მგ | ↓3%# | ↑1%#
ციმეტიდინი (400 მგ) | 850 მგ | ↓5%¶ | ↑1%

*ყველა შემთხვევაში მეტფორმინი და თანმხლები მედიკამენტები მიიღებოდა ერთჯერადი დოზების სახით. †პროცენტული ცვლილება (თანმხლები მედიკამენტით/მის გარეშე და ცვლილებების გარეშე = 0%); ↑ და ↓ აჩვენებს ექსპოზიციის მომატებას და დაქვეითებას, შესაბამისად.

‡ AUC = AUC(უსასრ), თუ სხვაგვარად არ არის მითითებული.

§საშუალო არითმეტიკულების ფარდობა, სხვაობის p-მაჩვენებელი <0.05.

¶ დაფიქსირებული AUC(0-24 სთ).

საშუალო არითმეტიკულების ფარდობა.

სხვა მედიკამენტების გავლენა დაპაგლიფლოზინზე

ცხრილში 9 ნაჩვენებია თანმხლები მედიკამენტების ეფექტები დაპაგლიფლოზინზე. დაპაგლიფლოზინისთვის დოზის რაიმე ცვლილება რეკომენდებული არ არის.

ცხრილი 9: თანმხლები მედიკამენტების გავლენა დაპაგლიფლოზინის სისტემურ ექსპოზიციაზე

თანმხლები მედიკამენტი (დოზირების რეჟიმი)* | დაპაგლიფლოზინი (დოზირების რეჟიმი)* | დაპაგლიფლოზინი
---|---|---
AUC-ის‡ ცვლილება† | Cmax-ის ცვლილება†
შემდგომისთვის დოზის ცვლილებები საჭირო არ არის:
დიაბეტის საწინააღმდეგო ორალური საშუალებები
მეტფორმინი (1000 მგ) | 20 მგ | ↓1% | ↓7%
პიოგლიტაზონი (45 მგ) | 50 მგ | 0% | ↑9%
სიტაგლიპტინი (100 მგ) | 20 მგ | ↑8% | ↓4%
გლიმპირიდი (4 მგ) | 10 მგ | ↓1% | ↑1%
ვოგლიბოზი (0.2 მგ დღეში სამჯერ) | 10 მგ | ↑1% | ↑4%
კარდიოვასკულური საშუალებები
ბუმეტანიდი (1 მგ) | 10 მგ დღეში ერთხელ 7 დღის განმავლობაში | ↑5% | ↑8%
ვალსარტანი (320 მგ) | 20 მგ | ↑2% | ↓12%
სიმვასტატინი (40 მგ) | 20 მგ | ↓1% | ↓2%
ინფექციის საწინააღმდეგო საშუალება
რიფამპინი (600 მგ დღეში ერთხელ 6 დღე) | 10 მგ | ↓22% | ↓7%
ანთების საწინააღმდეგო არა-სტეროიდული საშუალება
მეფენამის მჟავა (500 მგ საწყისი დოზა შემდომი 14 დოზით 250 მგ ყოველ 6 საათში) | 10 მგ | ↑51% | ↑13%

*ერთჯერადი დოზა, თუ სხვაგვარად არ არის მითითებული.

†პროცენტული ცვლილება (თანმხლები მედიკამენტით/მის გარეშე და ცვლილებების გარეშე = 0%); ↑ და ↓ აჩვენებს ექსპოზიციის მომატებას და დაქვეითებას, შესაბამისად.

‡AUC = AUC(უსასრ) მედიკამენტებისთვის, რომლებიც ერთჯერადი დოზების სახით მიიღება და AUC = AUC(ტაუ) მედიკამენტებისთვის, რომლებიც მრავალჯერადი დოზების სახით მიიღება.

დაპაგლიფლოზინის ეფექტი სხვა მედიკამენტებზე

ცხრილში 10 წარმოდგენილია დაპაგლიფლოინის ეფექტი სხვა თანმხლებ მედიკამენტებზე. დაპაგლიფლოზინი მნიშვნელოვნად არ მოქმედებდა თანმხლები მედიკამენტების ფარმაკოკინეტიკაზე.

ცხრილი 10: დაპაგლიფლოზინის ეფექტი თანმხლები მედიკამენტების სისტემურ ექსპოზიციებზე

თანმხლები მედიკამენტი (დოზირების რეჟიმი)* | დაპაგლიფლოზინი (დოზირების რეჟიმი)* | თანმხლები მედიკამენტი
---|---|---
AUC-ის‡ ცვლილება† | Cmax-ის ცვლილება†
შემდგომისთვის დოზის ცვლილებები საჭირო არ არის: |
დიაბეტის საწინააღმდეგო ორალური საშუალებები |
მეტფორმინი (1000 მგ) | 20 მგ | 0% | ↓5%
პიოგლიტაზონი (45 მგ) | 50 მგ | 0% | ↓7%
სიტაგლიპტინი (100 მგ) | 20 მგ | ↑1% | ↓11%
გლიმპირიდი (4 მგ) | 20 მგ | ↑13% | ↑4%
კარდიოვასკულური საშუალებები |
ჰიდროქლორთიაზიდი (25 მგ) | 50 მგ | ↓1% | ↓5%
ბუმეტანიდი (1 მგ) | 10 მგ დღეში ერთხელ 7 დღის განმავლობაში | ↑13% | ↑13%
ვალსარტანი (320 მგ) | 20 მგ | ↑5% | ↓6%
სიმვასტატინი (40 მგ) | 20 მგ | ↑19% | ↓6%
დიგოქსინი (0.25 მგ) | 20 მგ საწყისი დოზა შემდეგ 10 მგ დღეში ერთხელ 7 დღის განმავლობაში | 0% | ↓1%
ვარფარინი (25 მგ) S-ვარფარინი R-ვარფარინი | 20 მგ საწყისი დოზა შემდეგ 10 მგ დღეში ერთხელ 7 დღის განმავლობაში | ↑3% ↑6% | ↑7% ↑8%

*ერთჯერადი დოზა, თუ სხვაგვარად მითითებული არ არის.

†პროცენტული ცვლილება (თანმხლები მედიკამენტით/მის გარეშე და ცვლილებების გარეშე = 0%); ↑ და ↓ აჩვენებს ექსპოზიციის მომატებას და დაქვეითებას, შესაბამისად.

‡AUC = AUC(უსასრ) მედიკამენტებისთვის, რომლებიც ერთჯერადი დოზების სახით მიიღება და AUC = AUC(ტაუ) მედიკამენტებისთვის, რომლებიც მრავალჯერადი დოზების სახით მიიღება.

კლინიკური კვლევები

ქსიგდუო XR-ის კომბინაციურ ტაბლეტებთან დაკავშირებით მისი HbA1c-ის შემცირებაზე ეფექტების დასახასიათებელი კლინიკური ეფექტურობის კვლევები ჩატარებული არ არის. ქსიგდუო XR დაპაგლიფლოზინის და მეტფორმინ ჰიდროქლორიდის გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების (XR) ტაბლეტების თანმხლები მიღების ბიოეკვივალენტად ითვლება. ქსიგდუო XR-ის და დაპაგლიფლოზინის და დაუყოვნებელი გამოთავისუფლების (IR) მეტფორმინ ჰიდროქლორიდის თანმხლები მიღების შედარებითი ბიოშეღწევადობის კვლევები ჩატარებული არ არის. მეტფორმინ ჰიდროქლორიდის გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები და მეტფორმინ ჰიდროქლორიდის დაუყოვნებელი გამოთავისუფლების ტაბლეტები აბსორბციის ანალოგიური სიდიდით ხასიათდებიან (AUC-ის საფუძველზე), თუმცა გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტების პიკური პლაზმური დონეები დაახლოებით 20%-ით ნაკლებია, ვიდრე იგივე დოზის დაუყოვნებელი გამოთავისუფლების ტაბლეტებისა.

დაპაგლიფლოზინის და გახანგრძლივებული გამოთავსუფლების მეტფორმინის ტაბლეტების თანმხლები გამოყენება შესწავლილია არანამკურნალებ პაციენტებში, რომლებშიც მხოლოდ დიეტის და ვარჯიშის ფონზე ადეკვატური კონტროლი არ იქნა მიღწეული. დაპაგლიფლოზინის და მეტფორმინის IR ან XR ტაბლეტების თანმხლები გამოყენება შესწავლილი იქნა ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებში, რომლებშიც მეტფორმინის ფორზე ადეკვატური კონტროლი არ იქნა მიღწეული და შედარებული იქნა სულფონილურეას (გლიპიზიდი) მეტფორმინთან კომბინაციასთან. დაპაგლიფლოზინი პლუს მეტფორმინით მკურნალობა ყველა დოზაზე იძლეოდა კლინიკურად მნიშვნელოვან და სტატისტიკურად თვალსაჩინო გაუმჯობესებას HbA1c-ის და უზმოზე პლაზმის გლუკოზის (FPG) დონეში პლაცებოს მეტფორმინთან კომბინაციასთან შედარებით (საწყისი ან დამატებითი თერაპია). HbA1c-ის დონის დაქვეითება ნანახი იქნა ყველა ქვეჯგუფში სქესის, ასაკის, რასის, დაავადების ხანგრძლივობის, და საბაზისო სმი-ს ჩათვლით.

გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმითან საწყისი კომბინაციური თერაპია

2 აქტიური ნივთიერებით კონტროლირებად 24-კვირიანი ხანგრძლივობის კვლევაში, რომელშიც ფასდებოდა დაპაგლიფლოზინის 5 მგ ან 10 მგ-ით საწყისი თერაპიის უსაფრთხოება და ეფექტურობა გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინთან კომბინაციაში, ჯამში მონაწილეობდა 1241 არანამკურნალები პაციენტი არაადეკვატურად კონტროლირებული ტიპი 2 დიაბეტით (HbA1c ≥7.5% და ≤12%).

ერთ კვლევაში მოხდა 638 პაციენტის რანდომიზაცია 3-დან 1 მკურნალობის ფრთაში 1-კვირიანი შესავლის პერიოდის შემდეგ: დაპაგლიფლოზინი 10 მგ პლუს მეტფორმინი XR (2000 მგ-მდე/დღეში), დაპაგლიფლოზინი 10 მგ პლუს პლაცებო, ან მეტფორმინი XR (2000 მგ-მდე/დღეში) პლუს პლაცებო. ხდებოდა მეტფორმინი XR-ის დოზის მზარდი ტიტრაცია ყოველკვირეულად 500 მგ ნამატებით, ამტანობის გათვალისწინებით, და საშუალო მიღწეული დოზა იყო 2000 მგ.

დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-ით და მეტფორმინის გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტებით კომბინაციური თერაპიის შედეგად ხდებოდა HbA1c-ის და უზმოზე პლაზმის გლუკოზის დონეების სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება ორივე მონოთერაპიულ მკურნალობასთან შედარებით და სხეულის მასის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება იზოლირებულად მეტფორმინ XR-ით მკურნალობასთან შედარებით (იხილეთ ცხრილი 11).

დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-ის მიღება მონოთერაპიის სახით აგრეთვე იძლეოდა უზმოზე პლაზმის გლუკოზის დონის სტატისტიკურად თვალსაჩინო გაუმჯობესებას და სხეულის მასის სტატისტიკურად მნიშვნელოვან შემცირებას მეტფორმინით იზოლირებულ მკურნალობასთან შედარებით და HbA1c-ის შემცირების თვალსაზრისით არ ჩამოუვარდებოდა მეტფორმინ XR- ით მონოთერაპიას.

*ცხრილი 11: დაპაგლიფლოზინის მეტფორმინ XR-თან საწყისი კომბინაციური თერაპიის აქტიური ნივთიერებით კონტროლირებადი კვლევის შედეგები 24-ე კვირაზე (ბჩშ )

ეფექტურობის პარამეტრი | დაპაგლიფლოზინი 10 მგ+მეტფორმინი XR N=211† | დაპაგლიფლოზინი 10 მგ N=219† | მეტფორმინი XR N=208†
---|---|---|---
HbA1c (%) |
საბაზისო (საშუალო) | 9.1 | 9.0 | 9.0
ცვლილება საბაზისო დონიდან (მოდიფიცირებული საშუალო სიდიდე‡) | −2.0 | −1.5 | −1.4
სხვაობა დაპაგლიფლოზინთან შედარებით (მოდიფიცირებული საშუალო სიდიდე‡)(95% სი) | −0.5§ (−0.7, −0.3) | |
სხვაობა მეტფორმინ XR-თან შედარებით (მოდიფიცირებული საშუალო სიდიდე‡) (95% სი) | −0.5§ (−0.8, −0.3) | 0.0¶ (−0.2, 0.2) |
პაციენტების პროცენტი, რომელთაც მიაღწიეს HbA1c-ის <7% მაჩვენებელს საბაზისო დონესთან შედარებით | 46.6% | 31.7% | 35.2%
FPG (მგ/დლ) |
საბაზისო (საშუალო) | 189.6 | 197.5 | 189.9
ცვლილება საბაზისო დონიდან (მოდიფიცირებული საშუალო სიდიდე‡) | −60.4 | −46.4 | −34.8
სხვაობა დაპაგლიფლოზინთან შედარებით (მოდიფიცირებული საშუალო სიდიდე‡) (95% სი) | −13.9§ (−20.9, −7.0) | |
სხვაობა მეტფორმინ XR-თან შედარებით (მოდიფიცი- რებული საშუალო სიდიდე‡)(95% სი) | −25.5§ (−32.6, −18.5) | −11.6# (−18.6, −4.6) |
სხეულის მასა (კგ) |
საბაზისო (საშუალო) | 88.6 | 88.5 | 87.2
ცვლილება საბაზისო დონიდან (მოდიფიცირებული საშუალო სიდიდე‡) | −3.3 | −2.7 | −1.4
სხვაობა მეტფორმინ XR-თან შედარებით (მოდიფიცირებული საშუალო სიდიდე‡)(95% სი) | −2.0§ (−2.6, −1.3) | −1.4§ (−2.0, −0.7) |

*ბჩშ: ბოლო ჩატარებული (აღგენის წინ აღდგენილი პაციენტებისთვის) შეფასება.

†ყველა რანდომიზებული პაციენტი, რომელმაც მიიღო ორმაგად-ბრმა საკვლევი მედიკამენტის მინიმუმ ერთი დოზა მოკლევადიან ორმაგადბრმა პერიოდში.

‡ მინიმალური კვადრატების საშუალო არითმეტიკული მოდიფიცირებული საბაზისო სიდიდისთვის. § p-მაჩვენებელი <0.0001.

¶ არ ჩამოუვარდება მეტფორმინ XR-ს.

p-მაჩვენებელი <0.05.

მეორე კვლევაში მოხდა 603 პაციენტის რანდომიზება მკურნალობის 3-დან ერთ-ერთ ფრთაში 1-კვირიანი შესავალი პერიოდის შემდეგ: დაპაგლიფლოზინის 5 მგ პლუს მეტფორმინ XR (2000 მგ-მდე დღეში), დაპაგლიფლოზინი 5 მგ პლუს პლაცებო, ან მეტფორმინ XR (2000 მგ-მდე დღეში) პლუს პლაცებო. მეტფორმინ XR-ის დოზის მზარდი ტიტრაცია ხდებოდა ყოველკვირეულად 500 მგ ნამატით, ამტანობის გათვალისწინებით და საშუალო მიღწეული დოზა იყო 2000 მგ.

დაპაგლიფლოზინის 5 მგ-ით და მეტფორმინის გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტებით კომბინაციური თერაპიის შედეგად ხდებოდა HbA1c-ის და უზმოზე პლაზმის გლუკოზის დონეების სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება ორივე მონოთერაპიულ მკურნალობასთან შედარებით და სხეულის მასის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება იზოლირებულად მეტფორმინ XR-ით მკურნალობასთან შედარებით (იხილეთ ცხრილი 12).

**ცხრილი 12: დაპაგლიფლოზინის მეტფორმინ XR-თან საწყისი კომბინაციური თერაპიის აქტიური ნივთიერებით კონტროლირებადი კვლევის შედეგები 24-ე კვირაზე (ბჩშ *) **

ეფექტურობის პარამეტრი | დაპაგლიფლოზინი 5 მგ+მეტფორმინი XR N=194† | დაპაგლიფლოზინი 5 მგ N=203† | მეტფორმინი XR N=201†
---|---|---|---
HbA1c (%) |
საბაზისო (საშუალო) | 9.1 | 9.1 | 9.1
ცვლილება საბაზისო დონიდან (მოდიფიცირებული საშუალო სიდიდე‡) | −2.1 | −1.2 | −1.4
სხვაობა დაპაგლიფლოზინთან შედარებით (მოდიფიცირებული საშუალო სიდიდე‡)(95% სი) | −0.9§ (−1.1, −0.6) | |
სხვაობა მეტფორმინ XR-თან შედარებით (მოდიფიცირებული საშუალო სიდიდე‡) (95% სი) | −0.7§ (−0.9, −0.5) | |
პაციენტების პროცენტი, რომელთაც მიაღწიეს HbA1c-ის <7% მაჩვენებელს საბაზისო დონესთან შედარებით | 52.4%¶ | 22.5% | 34.6%
FPG (მგ/დლ) |
საბაზისო (საშუალო) | 193.4 | 190.8 | 196.7
ცვლილება საბაზისო დონიდან (მოდიფიცირებული საშუალო სიდიდე‡) | −61.0 | −42.0 | −33.6
სხვაობა დაპაგლიფლოზინთან შედარებით (მოდიფიცირებული საშუალო სიდიდე‡) (95% სი) | −19.1§ (−26.7, −11.4) | |
სხვაობა მეტფორმინ XR-თან შედარებით (მოდიფიცი- რებული საშუალო სიდიდე‡)(95% სი) | −27.5§ (−35.1, −19.8) | |
სხეულის მასა (კგ) |
საბაზისო (საშუალო) | 84.2 | 86.2 | 85.8
ცვლილება საბაზისო დონიდან (მოდიფიცირებული საშუალო სიდიდე‡) | −2.7 | −2.6 | −1.3
სხვაობა მეტფორმინ XR-თან შედარებით (მოდიფიცირებული საშუალო სიდიდე‡)(95% სი) | −1.4§ (−2.0, −0.7) | |

*ბჩშ: ბოლო ჩატარებული (აღგენის წინ აღდგენილი პაციენტებისთვის) შეფასება.

†ყველა რანდომიზებული პაციენტი, რომელმაც მიიღო ორმაგად-ბრმა საკვლევი მედიკამენტის მინიმუმ ერთი დოზა მოკლევადიან ორმაგად-ბრმა პერიოდში.

‡ მინიმალური კვადრატების საშუალო არითმეტიკული მოდიფიცირებული საბაზისო სიდიდისთვის.

§ p-მაჩვენებელი <0.0001.

¶ p-მაჩვენებელი <0.05.

დაუყოვნებელი გამოთავისუფლების მეტფორმინზე დამატება

24-კვირიან, პლაცებოთი კონტროლირებად კვლევაში, რომელშიც ფასდებოდა დაპაგლიფლოზინის მეტფორმინთან კომბინაცია, ჯამში მონაწილეობდა ტიპი 2 დიაბეტის მქონე 546 პაციენტი არაადეკვატური გლიკემიური კონტროლით (HbA1c ≥7% და ≤10%). მოხდა მეტფორმინის მინიმუმ 1500 მგ/დღეში დოზებზე მყოფი პაციენტების რანდომიზება 2-კვირიანი, ცალმხრივად ბრმა, პლაცებოთი შესავალი პერიოდის გავლის შემდეგ. შესავალი პერიოდის შემდეგ მოხდა კვლევისათვის შესაბამისი პაციენტების რანდომიზება დაპაგლიფლოზინის 5 მგ-ის, დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-ის, ან პლაცებოს ჯგუფებში მათი მეტფორმინის თანმხლებ დოზაზე დამატებით.

დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-ის მიღება მეტფორმინზე დამატებითი მკურნალობის სახით იწვევდა HbA1c-ის და უზმოზე პლაზმის გლუკოზის დონეების სტატისტიკურად თვალსაჩინო გაუმჯობესებას და სხეულის მასის სტატისტიკურად თვალსაჩინო შემცირებას პლაცებოსთან შედარებით 24-ე კვირაზე (იხილეთ ცხრილი 13). პლაცებოს მეტფორმინთან კომბინაციასთან შედარებით, დაპაგლიფლოზინის 5 და 10 მგ-ის მეტფორმინთან კომბინაციისთვის სისხლის სისტოლური წნევის სტატისტიკურად თვალსაჩინო (p<0.05 ორივე დოზისთვის) საშუალო ცვლილებები საბაზისო დონიდან იყო −4.5 მმ.ვ.წყ.სვ. და −5.3 მმ.ვ.წყ.სვ., შესაბამისად.

**ცხრილი 13: დაპაგლიფლოზინის მეტფორმინთან დამატებითი კომბინაციური თერაპიის პლაცებოთი კონტროლირებადი 24-კვირიანი (ბჩშ *) კვლევის შედეგები **

ეფექტურობის პარამეტრი | დაპაგლიფლოზინი 10 მგ+მეტფორმინი N=135† | დაპაგლიფლოზინი 5 მგ + მეტფორმინი N=137† | პლაცებო + მეტფორმინი N=137†
---|---|---|---
HbA1c (%) |
საბაზისო (საშუალო) | 7.9 | 8.2 | 8.1
ცვლილება საბაზისო დონიდან (მოდიფიცირებული საშუალო სიდიდე‡) | −0.8 | −0.7 | −0.3
სხვაობა პლაცებოსთან შედარებით (მოდიფიცირებული საშუალო სიდიდე‡)(95% სი) | −0.5§ (−0.7, −0.3) | −0.4§ (−0.6, −0.2) |
პაციენტების პროცენტი, რომელთაც მიაღწიეს HbA1c-ის <7% მაჩვენებელს საბაზისო დონესთან შედარებით | 40.6%¶ | 37.5% | 25.9%
FPG (მგ/დლ) |
საბაზისო (საშუალო) | 156.0 | 169.2 | 165.6
ცვლილება საბაზისო დონიდან 24-ე კვირაზე (მოდიფიცირებული საშუალო სიდიდე‡) | −23.5 | −21.5 | −6.0
სხვაობა პლაცებოსთან შედარებით (მოდიფიცირებული საშუალო სიდიდე‡) (95% სი) | −17.5§ (−25.0, −10.0) | −15.5§ (−22.9, −8.1) |
სხვაობა საბაზისო დონესთან შედარებით 1-ელ კვირაზე (მოდიფიცირებული საშუალო სიდიდე‡) | −16.5§ (N=115) | −12.0§ (N=121) | 1.2(N=126)
სხეულის მასა (კგ) |
საბაზისო (საშუალო) | 86.3 | 84.7 | 87.7
ცვლილება საბაზისო დონიდან (მოდიფიცირებული საშუალო სიდიდე‡) | −2.9 | −3.0 | −0.9
სხვაობა პლაცებოსთან შედარებით (მოდიფიცირებული საშუალო სიდიდე‡)(95% სი) | −2.0§ (−2.6, −1.3) | −2.2§ (−2.8, −1.5) |

*ბჩშ: ბოლო ჩატარებული (აღგენის წინ აღდგენილი პაციენტებისთვის) შეფასება.

†ყველა რანდომიზებული პაციენტი, რომელმაც მიიღო ორმაგად-ბრმა საკვლევი მედიკამენტის მინიმუმ ერთი დოზა მოკლევადიან ორმაგადბრმა პერიოდში.

‡ მინიმალური კვადრატების საშუალო არითმეტიკული მოდიფიცირებული საბაზისო სიდიდისთვის.

§ p-მაჩვენებელი <0.0001პლაცებო + მეტფორმინთან შედარებით.

¶ p-მაჩვენებელი <0.05 პლაცებო + მეტფორმინთან შედარებით.

აქტიური გლიპიზიდით კონტროლირებადი კვლევა დაუყოვნებელი გამოთავისუფლების მეტფორმინზე დამატების სახით

ჯამში მოხდა ტიპი 2 დიაბეტის მქონე არაადეკვატური გლიკემიური კონტროლის 816 პაციენტის (HbA1c >6.5% და ≤10%) რანდომიზება 52 კვირიან, გლიპიზიდით კონტროლირებად, არანაკლებობის კვლევაში დაპაგლიფლოზინის მეტფორმინზე დამატებითი თერაპიის სახით შესაფასებლად. მოხდა მეტფორმინის მინიმუმ 1500 მგ/დღეში დოზებზე მყოფი პაციენტების რანდომიზაცია პლაცებოს 2-კვირიანი შესავალი პერიოდის შემდეგ გლიპიზიდამდე ან დაპაგლიფლოზინამდე (5 ან 2.5 მგ, შესაბამისად) და მოხდა მათი დოზის გაზრდა 18 კვირის განმავლობაში ოპტიმალური გლიკემიური ეფექტის მიღწევამდე (FPG

ტიტრაციის პერიოდის ბოლოს, დაპაგლიფლოზინით ნამკურნალები პაციენტების 87%-ის შემთხვევაში მოხდა მაქსიმალურ დოზამდე (10 მგ) ტიტრაცია გლიპიზიდით (20 მგ) ნამკურნალები პაციენტების 73%-თან შედარებით. საბაზისო დონიდან 52-ე კვირაზე, დაპაგლიფლოზინით მკურნალობა შედეგად იძლეოდა HbA1c-ის დონის გლიპიზიდით მკურნალობის ანალოგიურ საშუალო დაქვეითებას. ეს მოწმობს, რომ დაპაგლიფლოზინი არ ჩამოუვარდება ეფექტურობით გლიპიზიდს. დაპაგლიფლოზინით მკურნალობა იწვევდა სხეულის მასის სტატისტიკურად თვალსაჩინო საშუალო დაქვეითებას საბაზისო დონიდან 52-ე კვირაზე გლიპიზიდის ჯგუფის საშუალო სხეულის ნამატთან შედარებით. სისხლის სისტოლურ წნევაში სტატისტიკურად თვალსაჩინო (p<0.0001) საშუალო ცვლილება საბაზისო დონიდან დაპაგლიფლოზინი პლუს მეტფორმინისთვის იყო −5.0 მმ. ვ.წყ.სვ. გლიპიზიდი პლუს მეტფორმინთან შედარებით.

გამოშვების ფორმები

ქსიგდუო® XR-ის (დაპაგლიფლოზინი და გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინ HCl) ტაბლეტებს ცალ მხარეზე აქვს აღნიშვნები, ხოლო საპირისპირო მხარეზე სადა ზედაპირისაა.

ქსიგდუო XR-ის ტაბლეტების დახასიათება

10/1000 მგ ყვითელი ან მუქი ყვითელი, ორმხრივ ამოზნექილი, ოვალური ფორმის"1073" და "10/1000" ტვიფრი ცალ მხარეზე და გლუვი საპირისპირო ზედაპირზე 30 ტაბლეტი

შენახვა და ტრანსპორტირება

შეინახეთ 20°C-დან 25°C-მდე ტემპერატურაზე; ტრანსპორტირება დაშვებულია 15°C და 30°C გრადუსს შორის.

გაცემის წესი : ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა N3 რეცეპტით.

გამოშვების ფორმა

30 (5X6) აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი ალუ/ალუ ბლისტერზე, 5 ბლისტერი გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად მუყაოს კოლოფში.

მწარმოებელი :

ასტრაზენეკა ფარმაცეუტიკალს ელპი, 4601 ჰაივეი 62 ისთ, მოუნთ ვერნონ, ინდიანა 47620, აშშ

სავაჭრო ლიცენზიის მფლობელი:
ასტრაზენეკა აბ, SЕ-151 85 სოდერტალიე, შვედეთი
დამატებითი ინფორმაცია გაიცემა მოთხოვნის შესაბამისად:
ასტრაზენეკა იუქეი ლიმითედის (დიდი ბრიტანეთი) წარმომადგენლობა საქართველოში
ქ. თბილისი, გამრეკელის ქუჩა #19
ტელ.+ 995 322 386898

ქსიგდუო - სავაჭრო ნიშანი ასტრაზენეკას კომპანიების ჯგუფის საკუთრება.
© Astrazeneca 2018

საერთაშორისო დასახელება - Metformin+Dapagliflozin
სამედიცინო პროდუქტის დასახელება
ქსიგდუო XR 10მგ/1000მგ

ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა
ქსიგდუო XR წარმოადგენს დაპაგლიფლოზინის და გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინ HCl-ის კომბინაციურ საშუალებას.

ჩვენებები და გამოყენება
ქსიგდუო XR (დაპაგლიფლოზინი და გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინ HCl) ნაჩვენებია დიეტის და ვარჯიშის დროს დამხმარე საშუალების სახით გლიკემიური კონტროლის გასაუმჯობესებლად მოზრდილებში ტიპი 2 დიაბეტით, როდესაც მიზანშეწონილია როგორც დაპაგლიფლოზინით, ისე მეტფორმინით მკურნალობა.

გამოყენების შეზღუდვები
ქსიგდუო XR-ის მიღება არ არის რეკომენდებული ტიპი 1 დიაბეტის ან დიაბეტური კეტოაციდოზის მქონე პაციენტებში.
დოზირება და მიღება

დოზირების რეკომენდებული რეჟიმი
მკურნალმა ექიმებმა უნდა შეარჩიონ ქსიგდუო XR-ის საწყისი დოზა ინდივიდუალურად პაციენტის მიმდინარე მკურნალობიდან გამომდინარე.
ქსიგდუო XR უნდა მიიღოთ დღეში ერთხელ საკვებთან ერთად დოზის თანდათონობით მომატებით, რათა შემცირდეს მეტფორმინით გამოწვეული კუჭ-ნაწლავის გვერდითი ეფექტები.
ქსიგდუო XR-ის ტაბლეტები უნდა გადაყლაპოთ მთლიანად და დაუშვებელია მათი დაფშვნა, გაჭრა ან დაღეჭვა. ზოგიერთ შემთხვევაში, ქსიგდუო XR-ის არააქტიური ინგრედიენტები ფეკალიებში გამოიყოფა რბილი, ჰიდრატირებული მასის სახით, რომელიც შესაძლოა გავდეს თავდაპირველ ტაბლეტს.
პაციენტებისთვის, რომლებიც ჯერჯერობით არ იღებენ დაპაგლიფლოზინს, რეკომენდებული საწყისი დოზა არის დაპაგლიფლოზინის 5 მგ დღეში ერთხელ.
დოზირება შესაძლოა შეიცვალოს ეფექტურობის და ამტანობის გათვალისწინებით, აგრეთვე არ უნდა გადავაჭარბოთ მაქსიმალურ რეკომენდებულ დღიურ დოზას 10 მგ დაპაგლიფლოზინი და 2000 მგ მეტფორმინ HCl.
პაციენტებმა, რომლებიც იღებენ მეტფორმინ XR-ის საღამოს დოზას, უნდა გამოტოვონ მათი ბოლო დოზა ქსიგდუო XR-ის დაწყებამდე.
უკუჩვენებები

ქსიგდუო XR უკუნაჩვენებია პაციენტებში ქვემოთ მითითებული პათოლოგიებით:
თირკმლის ფუნქციის საშუალო ან მძიმე დარღვევა (გფსს 60 მლ/წთ/1.73 მ2-ზე ნაკლები), თირკმლის ტერმინალური სტადიის დაავადება ან დიალიზზე მყოფი პაციენტები [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ].
დაპაგლიფლოზინის მიმართ სერიოზული ჰიპერმგრძნობელობის ან მეტფორმინის ჰიდროქლორიდის მიმართ ჰიპერმგრძნობელობის ანამნეზი.
მწვავე ან ქრონიკული მეტაბოლური აციდოზი, დიაბეტური კეტოაციდოზის ჩათვლით, კომით ან მის გარეშე.
დიაბეტური კეტოაციდოზისთვის უნდა ჩატარდეს მკურნალობა ინსულინით.

საერთაშორისო დასახელება - Metformin+Dapagliflozin
სამედიცინო პროდუქტის დასახელება
ქსიგდუო XR 10მგ/1000მგ

ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა
ქსიგდუო XR წარმოადგენს დაპაგლიფლოზინის და გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინ HCl-ის კომბინაციურ საშუალებას.

ჩვენებები და გამოყენება
ქსიგდუო XR (დაპაგლიფლოზინი და გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინ HCl) ნაჩვენებია დიეტის და ვარჯიშის დროს დამხმარე საშუალების სახით გლიკემიური კონტროლის გასაუმჯობესებლად მოზრდილებში ტიპი 2 დიაბეტით, როდესაც მიზანშეწონილია როგორც დაპაგლიფლოზინით, ისე მეტფორმინით მკურნალობა.

გამოყენების შეზღუდვები
ქსიგდუო XR-ის მიღება არ არის რეკომენდებული ტიპი 1 დიაბეტის ან დიაბეტური კეტოაციდოზის მქონე პაციენტებში.
დოზირება და მიღება

დოზირების რეკომენდებული რეჟიმი
მკურნალმა ექიმებმა უნდა შეარჩიონ ქსიგდუო XR-ის საწყისი დოზა ინდივიდუალურად პაციენტის მიმდინარე მკურნალობიდან გამომდინარე.
ქსიგდუო XR უნდა მიიღოთ დღეში ერთხელ საკვებთან ერთად დოზის თანდათონობით მომატებით, რათა შემცირდეს მეტფორმინით გამოწვეული კუჭ-ნაწლავის გვერდითი ეფექტები.
ქსიგდუო XR-ის ტაბლეტები უნდა გადაყლაპოთ მთლიანად და დაუშვებელია მათი დაფშვნა, გაჭრა ან დაღეჭვა. ზოგიერთ შემთხვევაში, ქსიგდუო XR-ის არააქტიური ინგრედიენტები ფეკალიებში გამოიყოფა რბილი, ჰიდრატირებული მასის სახით, რომელიც შესაძლოა გავდეს თავდაპირველ ტაბლეტს.
პაციენტებისთვის, რომლებიც ჯერჯერობით არ იღებენ დაპაგლიფლოზინს, რეკომენდებული საწყისი დოზა არის დაპაგლიფლოზინის 5 მგ დღეში ერთხელ.
დოზირება შესაძლოა შეიცვალოს ეფექტურობის და ამტანობის გათვალისწინებით, აგრეთვე არ უნდა გადავაჭარბოთ მაქსიმალურ რეკომენდებულ დღიურ დოზას 10 მგ დაპაგლიფლოზინი და 2000 მგ მეტფორმინ HCl.
პაციენტებმა, რომლებიც იღებენ მეტფორმინ XR-ის საღამოს დოზას, უნდა გამოტოვონ მათი ბოლო დოზა ქსიგდუო XR-ის დაწყებამდე.
უკუჩვენებები

ქსიგდუო XR უკუნაჩვენებია პაციენტებში ქვემოთ მითითებული პათოლოგიებით:
თირკმლის ფუნქციის საშუალო ან მძიმე დარღვევა (გფსს 60 მლ/წთ/1.73 მ2-ზე ნაკლები), თირკმლის ტერმინალური სტადიის დაავადება ან დიალიზზე მყოფი პაციენტები [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ].
დაპაგლიფლოზინის მიმართ სერიოზული ჰიპერმგრძნობელობის ან მეტფორმინის ჰიდროქლორიდის მიმართ ჰიპერმგრძნობელობის ანამნეზი.
მწვავე ან ქრონიკული მეტაბოლური აციდოზი, დიაბეტური კეტოაციდოზის ჩათვლით, კომით ან მის გარეშე.
დიაბეტური კეტოაციდოზისთვის უნდა ჩატარდეს მკურნალობა ინსულინით.

სამედიცინო პროდუქტის დასახელება

ქსიგდუო XR 10მგ/1000მგ

ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

ქსიგდუო XR წარმოადგენს დაპაგლიფლოზინის და გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინ HCl-ის კომბინაციურ საშუალებას.

ფარმაცევტული ფორმა

ქსიგდუო XR 10 მგ/1000 მგ წარმოადგენს ყვითელ ან მუქ ყვითელ, ორმხრივ ამოზნექილ, ოვალური ფორმის, და აპკიანი გარსით დაფარულ ტაბლეტებს "1073" და "10/1000" ტვიფრით ცალ მხარეზე და გლუვი ზედაპირით საპირისპირო ზედაპირზე.

კლინიკური მახასიათებლები

ჩვენებები და გამოყენება

ქსიგდუო XR (დაპაგლიფლოზინი და გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინ HCl) ნაჩვენებია დიეტის და ვარჯიშის დროს დამხმარე საშუალების სახით გლიკემიური კონტროლის გასაუმჯობესებლად მოზრდილებში ტიპი 2 დიაბეტით, როდესაც მიზანშეწონილია როგორც დაპაგლიფლოზინით, ისე მეტფორმინით მკურნალობა.

გამოყენების შეზღუდვები

ქსიგდუო XR-ის მიღება არ არის რეკომენდებული ტიპი 1 დიაბეტის ან დიაბეტური კეტოაციდოზის მქონე პაციენტებში.

დოზირება და მიღება

დოზირების რეკომენდებული რეჟიმი

მკურნალმა ექიმებმა უნდა შეარჩიონ ქსიგდუო XR-ის საწყისი დოზა ინდივიდუალურად პაციენტის მიმდინარე მკურნალობიდან გამომდინარე.
ქსიგდუო XR უნდა მიიღოთ დღეში ერთხელ საკვებთან ერთად დოზის თანდათონობით მომატებით, რათა შემცირდეს მეტფორმინით გამოწვეული კუჭ-ნაწლავის გვერდითი ეფექტები.
ქსიგდუო XR-ის ტაბლეტები უნდა გადაყლაპოთ მთლიანად და დაუშვებელია მათი დაფშვნა, გაჭრა ან დაღეჭვა. ზოგიერთ შემთხვევაში, ქსიგდუო XR-ის არააქტიური ინგრედიენტები ფეკალიებში გამოიყოფა რბილი, ჰიდრატირებული მასის სახით, რომელიც შესაძლოა გავდეს თავდაპირველ ტაბლეტს.
პაციენტებისთვის, რომლებიც ჯერჯერობით არ იღებენ დაპაგლიფლოზინს, რეკომენდებული საწყისი დოზა არის დაპაგლიფლოზინის 5 მგ დღეში ერთხელ.
დოზირება შესაძლოა შეიცვალოს ეფექტურობის და ამტანობის გათვალისწინებით, აგრეთვე არ უნდა გადავაჭარბოთ მაქსიმალურ რეკომენდებულ დღიურ დოზას 10 მგ დაპაგლიფლოზინი და 2000 მგ მეტფორმინ HCl.
პაციენტებმა, რომლებიც იღებენ მეტფორმინ XR-ის საღამოს დოზას, უნდა გამოტოვონ მათი ბოლო დოზა ქსიგდუო XR-ის დაწყებამდე.
პაციენტებში მოცულობითი გამოფიტვით, ქსიგდუო XR-ის დაწყებამდე რეკომენდებულია მოხდეს სითხის შევსება [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ,„გამოყენება სპეციფიურ პოპულაციებში“ და პაციენტის საკონსულტაციო ინფორმაცია ].
პაციენტები თირკმლის ფუნქციის დაქვეითებით

შეაფასეთ თირკმლის ფუნქცია ქსიგდუო XR-ით მკურნალობის დაწყებამდე და პერიოდულად ამის შემდგომ.

ქსიგდუო XR უკუნაჩვენებია პაციენტებში 60 მლ/წთ/1.73 მ2-ზე ნაკლები გლომერულური ფილტრაციის სავარაუდო სიჩქარით (გფსს) [იხილეთ „უკუჩვენებები “, „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები “, „გვერდითი რეაქციები“ , და „გამოყენება სპეციფიურ პოპულაციებში“ ].

თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი დარღვევის მქონე პაციენტებში ქსიგდუო XR-ის დოზის შემცირება საჭირო არ არის (გფსს 60 მლ/წთ/1.73 მ2 ან მეტი).

შეწყვეტა იოდიზებული საკონტრასტო ნივთიერებებით ჩატარებული ვიზუალიზაციის პროცედურებისთვის

შეწყვიტეთ ქსიგდუო XR-ის მიღება იოდიზებული ნივთიერებებით ჩატარებული ვიზუალიზაციის პოცედურებამდე ან მათი მიმდინარეობისას პაციენტებში ღვიძლის დაავადების ანამნეზით, ალკოჰოლიზმით ან გულის უკმარისობით; ან პაციენტებში, რომელთაც უნდა ჩაუტარდეთ იოდიზებული საკონტრასტო საშუალების ინტრაარტერიული ინექცია. გადაამოწმეთ გფსს ვიზუალიზაციის პროცედურის ჩატარებიდან 48 საათის შემდეგ; თუ თირკმლის ფუნქცია სტაბილურია, განაახლეთ ქსიგდუო XR-ის მიღება [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები “].

უკუჩვენებები:

ქსიგდუო XR უკუნაჩვენებია პაციენტებში ქვემოთ მითითებული პათოლოგიებით:

თირკმლის ფუნქციის საშუალო ან მძიმე დარღვევა (გფსს 60 მლ/წთ/1.73 მ2-ზე ნაკლები), თირკმლის ტერმინალური სტადიის დაავადება ან დიალიზზე მყოფი პაციენტები [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ].
დაპაგლიფლოზინის მიმართ სერიოზული ჰიპერმგრძნობელობის ან მეტფორმინის ჰიდროქლორიდის მიმართ ჰიპერმგრძნობელობის ანამნეზი. [იხილეთ „გვერდითი რეაქციები“ ].
მწვავე ან ქრონიკული მეტაბოლური აციდოზი, დიაბეტური კეტოაციდოზის ჩათვლით, კომით ან მის გარეშე.
დიაბეტური კეტოაციდოზისთვის უნდა ჩატარდეს მკურნალობა ინსულინით.

გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები:

რძემჟავა აციდოზი

დაფიქსირებულია მეტფორმინთან-დაკავშირებული რძემჟავა აციდოზის შემთხვევები პოსტმარკეტინგული გამოცდილებიდან, ზოგიერთი შემთხვევაში ფატალური გამოსავლით. ამ შემთხვევებში დასაწყისი ძირითადად შეუმჩნეველი იყო და ახლავდა მხოლოდ არასპეციფიური სიმპტომები, როგორიცაა ზოგადი დისკომფორტი, მიალგიები, მუცლის ტკივილი, სუნთქვის უკმარისობა, ან მომატებული ძილიანობა; თუმცა, მძიმე აციდოზის ფონზე აგრეთვე აღინიშნებოდა ჰიპოთერმია, ჰიპოტენზია და რეზისტენტული ბრადიარითმიები.

მეტფორმინთან-დაკავშირებული რძემჟავა აციდოზი ხასიათდებოდა სისხლში ლაქტატის კონცენტრაციების მატებით (>5 მმოლ/ლიტრი), ანიონური სხვაობის აციდოზით (კეტონურიის ან კეტონემიის ნიშნების გარეშე), და ლაქტატ:პირუვატის ფარდობის მატებით; მეტფორმინის ზოგადი დონე პლაზმაში >5 მკგ/მლ. მეტფორმინი ამცირებს ლაქტატის ათვისებას ღვიძლის მიერ და იწვევს სისხლში ლაქტატის დონის მატებას, რამაც შესაძლოა გაზარდოს რძემჟავა აციდოზის განვითარების ალბათობა, განსაკუთრებით, რისკის მქონე პაციენტებში.

თუ არსებობს ეჭვი მეტფორმინთან დაკავშირებული რძემჟავა აციდოზის არსებობაზე, სწრაფად უნდა მოხდეს ზოგადი მხარდამჭერი ზომების მიღება საავადმყოფოს პირობებში და დაუყოვნებლივ შეწყდეს ქსიგდუო XR-ის მიღება.

ქსიგდუო XR-ით ნამკურნალებ პაციენტებში რძემჟავა აციდოზის დიაგნოზით ან მასზე საფუძვლიანი ეჭვით, რეკომენდებულია დიალიზის სწრაფად დაწყება, რათა მოხდეს აციდოზის კორექცია და დაგროვებული მეტფორმინის გამოძევება (მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი დიალიზს ექვემდებარება, კლირენსით 170 მლ/წთ-მე კარგი ჰემოდინამიკის პირობებში). ჰემოდიალიზი ხშირად იწვევს სიმპტომების წარმატებულ ალაგებას და მდგომარეობის გაუმჯობესებას.

მიაწოდეთ ინფორმაცია პაციენტებს და მათ ოჯახებს რძემჟავა აციდოზის სიმპტომების შესახებ და ამ სიმპტომების განვითარების შემთხვევაში დაარიგეთ ისინი შეწყვიტონ ქსიგდუო XR-ის მიღება და შეატყობინონ მათ მკურნალ ექიმს სიმპტომების შესახებ.

მეტფორმინთან დაკავშირებული რძემჟავა აციდოზის თითოეული დადგენილი და შესაძლო რისკ ფაქტორისთვის, მეტფორმინთან დაკავშირებული რძემჟავა აციდოზის რისკის შემცირების და მართვის რეკომენდაციები მოცემულია ქვემოთ:

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა: მეტფორმინთან-დაკავშირებული რძემჟავა აციდოზის პოსტმარკეტინგული შემთხვევები ძირითადად ვითარდებოდა თირკმლის ფუნქციის მძიმე დაღვევების მქონე პაციენტებში. მეტფორმინის დაგროვების და მეტფორმინთან დაკავშირებული რძემჟავა აციდოზის რისკი იზრდება თირკმლის ფუნქციის დარღვევის სიმძიმის ზრდასთან ერთად, რადგან მეტფორმინის გამოყოფა ძირითადად თირკმლის საშუალებით ხორციელდება. კლინიკური რეკომენდაციები პაციენტის თირკმლის ფუნქციის მიხედვით არის შემდგომი [იხილეთ „დოზირება და მიღება“ და „კლინიკური ფარმაკოლოგია“ ]:

ქსიგდუო XR-ის მიღების დაწყებამდე, განსაზღვრეთ გლომერულური ფილტრაციის სავარაუდო სიჩქარე (გფსს).

ქსიგდუო XR უკუნაჩვენებია პაციენტებში გფსს სიდიდით 60 მლ/წთ/1.73 მ2-ზე ნაკლები [იხილეთ „უკუჩვენებები“ ].

განსაზღვრეთ გფსს მინიმუმ წელიწადში ერთხელ ყველა პაციენტში, რომელიც იღებს ქსიგდუო XR-ს. პაციენტებში, რომლებიც იმყოფებიან თირკმლის ფუნქციის დარღვევის განვითარების რისკის ქვეშ (მაგ. მოხუცებულები), თირკმლის ფუნქცია უფრო ხშირად უნდა შეფასდეს.

მედიკამენტთაშორისი ურთიერთქმედებები: ქსიგდუო XR-ის ზოგიერთ მედიკამენტთან თანმხლებმა გამოყენებამ შესაძლოა გაზარდოს მეტფორმინთან-დაკავშირებული რძემჟავა აციდოზის განვითარების რისკი: ის მედიკამენტები, რომლებიც იწვევენ თირკმლის ფუნქციის დარღვევას, იწვევენ მნიშვნელოვან ჰემოდინამიკურ ცვლილებებს, არღვევენ მჟავა-ტუტოვან ბალანსს ან ზრდიან მეტფორმინის დაგროვებას (მაგ. კათიონური მედიკამენტები) [იხილეთ „მედიკამენტთაშორისი ურთიერთქმედებები“ ]. შესაბამისად უნდა განიხილოთ პაციენტების უფრო ხშირი მონიტორინგი.

ასაკი 65 წელი ან მეტი: მეტფორმინთან-დაკავშირებული რძემჟავა აციდოზის რისკი იმატებს პაციენტის ასაკის ზრდასთან ერთად, რადგან ხანდაზმულ პაციენტებში უფრო ხშირად აღინიშნება ღვიძლის, თირკმლის, ან გულის ფუნქციების დარღვევები ახალგაზრდა პაციენტებთან შედარებით. ხანდაზმულ პაციენტებში თირკმლის ფუნქცია უფრო ხშირად უნდა შეფასდეს [იხილეთ „გამოყენება სპეციფიურ პოპულაციებში “].

საკონტრასტო ნივთიერებების გამოყენებით ჩატარებული რადიოლოგიური კვლევები: იოდიზებული საკონტრასტო საშუალებების ინტრავასკულური მიღება მეტფორმინით ნამკურნალებ პაციენტებში იწვევდა თირკმლის ფუნქციის მწვავე დაქვეითებას და რძემჟავა აციდოზის განვითარებას. შეწყვიტეთ ქსიგდუო XR-ის მიღება იოდიზებული კონტრასტით ჩატარებული ვიზუალიზაციის პროცედურის ჩატარებამდე და მისი მიმდინარეობისას ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის, ალკოჰოლიზმის, ან გულის უკმარისობის ანამნეზის მქონე პაციენტებში; ან პაციენტებში, რომლებსაც უნდა ჩაუტარდეთ იოდიზებული საკონტრასტო ნივთიერების ინტრა-არტერიული ინექცია. გადაამოწმეთ გფსს ვიზუალიზაციის პროცედურის ჩატარებიდან 48 საათის შემდეგ, და თირკმლის ფუნქციის სტაბილურობის შემთხვევაში განაახლეთ ქსიგდუო XR-ის მიღება.

ქირურგიული ჩარევები და სხვა პროცედურები: საკვებისა და სითხეების მიღებისგან თავის შეკავებამ ქირურგიული ან სხვა პროცედურების დროს შესაძლოა გამოიწვიოს მოცულობითი გამოფიტვის, ჰიპოტენზიის და თირკმლის ფუნქციის დარღვევის რისკის მომატება. ქსიგდუო XR-ის მიღება დროებით უნდა შეწყდეს იმ პერიოდში, როდესაც პაციენტები შეზღუდულად იღებენ საკვებსა და სითხეს.

ჰიპოქსიური მდგომარეობები: მეტფორმინთან დაკავშირებული რძემჟავა აციდოზის რამდენიმე პოსტმარკეტინგული შემთხვევა განვითარდა გულის მწვავე შეგუბებითი უკმარისობის არსებობის პირობებში (კერძოდ, როცა ის დაკავშირებული იყო ჰიპოპერფუზიასა და ჰიპოქსემიასთან).

რძემჟავა აციდოზთან დაკავშირებული იყო კარდიოვასკულური კოლაფსი (შოკი), მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტი, სეფსისი, და ჰიპოქსემიასთან დაკავშირებული სხვა პათოლოგიები და მათ შესაძლოა აგრეთვე გამოიწვიონ პრერენული აზოტემია. ასეთი მოვლენების განვითარების შემთხვევაში, შეწყვიტეთ ქსიგდუო XR-ის მიღება.

ალკოჰოლის ჭარბი მოხმარება: ალკოჰოლი აძლიერებს მეტფორმინის ლაქტატის მეტაბოლიზმზე ეფექტებს და ამან შესაძლოა გამოიწვიოს მეტფორმინთან დაკავშირებული რძემჟავა აციდოზის განვითარების რისკის მომატება. გააფრთხილეთ პაციენტები თავი შეიკავონ ალკოჰოლის ჭარბი გამოყენებისგან ქსიგდუო XR-ის მიღებისას.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა: ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში დაფიქსირებულია მეტფორმინთან დაკავშირებული რძემჟავა აციდოზის განვითარების შემთხვევები. ეს შესაძლოა გამოწვეული იყოს ლაქტატის კლირენსის შემცირებით, რაც იწვევს სისხლში ლაქტატის დონის მომატებას. შესაბამისად, პაციენტებმა ღვიძლის დაავადების კლინიკური ან ლაბორატორიული ნიშნებით, ქსიგდუო XR-ის გამოყენებისგან თავი უნდა შევიკავონ.

ჰიპოტენზია

დაპაგლიფლოზინი იწვევს ინტრავასკულური სითხის მოცულობის შემცირებას. დაპაგლიფლოზინის მიღების დაწყების შემდეგ შესაძლოა განვითარდეს სიმპტომური ჰიპოტენზია [იხილეთ „გვერდითი რეაქციები“], განსაკუთრებით პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნება თირკმლის ფუნქციის დარღვევები (გფსს 60 მლ/წთ/1.73 მ2-ზე ნაკლები), ასაკოვან პაციენტებში, ან პაციენტებში, რომლებიც იღებენ მარყუჟოვან დიურეტიკებს.

ქსიგდუო XR-ის მიღების დაწყებამდე პაციენტებში ზემოთ ჩამოთვლილიდან ერთი ან მეტი მახასიათებლებით, უნდა მოხდეს სითხის სტატუსის კონტროლი და კორექცია. მკურნალობის დაწყების შემდეგ აკონტროლეთ ჰიპოტენზიის ნიშნები და სიმპტომები.

კეტოაციდოზი

პოსტმარკეტინგულ პერიოდში დაფიქსირდა კეტოაციდოზის, სიცოცხლისთვის სახიფათო სერიოზული პათოლოგიის შემთხვევები, რომელიც საჭიროებს გადაუდებელ ჰოსპიტალიზაციას, ტიპი 1 და ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ნატრიუმ-გლუკოზას კოტრანსპორტერ 2-ის (SGLT2) ინჰიბიტორებს, მათ შორის დაპაგლიფლოზინს. დაპაგლიფლოზინზე მყოფ პაციენტებში დაფიქსირებულია კეტოაციდოზის ფატალური შემთხვევები. ქსიგდუო XR არ არის ნაჩვენები ტიპი 1 დიაბეტის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ [იხილეთ „ჩვენებები და გამოყენება“ ].

პაციენტები, რომელთაც უტარდებათ მკურნალობა ქსიგდუო XR-ით და აღენიშნებათ მძიმე მეტაბოლური აციდოზისთვის დამახასიათებელი ნიშნები და სიმპტომები, უნდა შეფასდნენ კეტოაციდოზის არსებობაზე სისხლში გლუკოზის დონის მიუხედავად, რადგან ქსიგდუო XR- თან დაკავშირებული კეტოაციდოზი შესაძლოა განვითარდეს სისხლში გლუკოზის 250 მგ/დლ- ზე დაბალ დონეზეც. თუ საეჭვოა კეტოაციდოზის არსებობა, უნდა შეწყდეს ქსიგდუო XR-ის მიღება, პაციენტი უნდა შეფასდეს და სწრაფად მოხდეს მკურნალობის დაწყება. კეტოაციდოზის სამკურნალოდ შესაძლოა საჭირო გახდეს ინსულინი, სითხის და ნახშირწყლების ჩანაცვლება.

ბევრ პოსტმარკეტინგულ ანგარიშში, და კერძოდ ტიპი 1 დიაბეტის მქონე პაციენტებში, კეტოაციდოზის დადგენა დაუყოვნებლივ ვერ ხერხდებოდა და მკურნალობის დაწყება გვიანდებოდა, რადგან გლუკოზის დონე ნაკლები იყო იმაზე, რაც ტიპიურ შემთხვევაში არის დიაბეტური კეტოაციდოზისთვის დამახასიათებელი (ხშირად 250 მგ/დლ-ზე ნაკლები). გამოვლენილი ნიშნები და სიმტომები შეესაბამებოდა დეჰიდრატაციას და მძიმე მეტაბოლურ აციდოზს და მოიცავდა გულისრევას, ღებინებას, მუცლის ტკივილს, ზოგად სისუსტეს, და სუნთქვის გაძნელებას. ზოგიერთ, მაგრამ არა ყველა შემთხვევაში, დგინდებოდა კეტოაციდოზის განმაპირობებელი ფაქტორების არსებობა, როგორებიცაა ინსულინის დოზის შემცირება, მწვავე ფებრილური დაავადება, მოხმარებული კალორიების რაოდენობის დაქვეითება ავადმყოფობის ან ქირურგიული ჩარევის გამო, პანკრეასის პათოლოგიები, რომლებიც ინსულინის დეფიციტზე მიანიშნებდნენ (მაგ.,ტიპი 1 დიაბეტი, პანკრეატიტის ან პანკრეასის ოპერაციის ანამნეზი), და ალკოჰოლის ჭარბად გამოყენება.

ქსიგდუო XR-ის მიღების დაწყებამდე გასათვალისწინებელია პაციენტის ანამნეზში ისეთი ფაქტორების არსებობა, რომელმაც შესაძლოა კეტოაციდოზის განვითარებას შეუწყონ ხელი, მათ შორის ნებისმიერი მიზეზით გამოწვეული პანკრეასული ინსულინის ნაკლებობა, კალორიული შეზღუდვა და ალკოჰოლის ჭარბად მოხმარება. პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებათ მკურნალობა ქსიგდუო XR-ით, უნდა იქნას განხილული კეტოაციდოზის კონტროლი და ქსიგდუო XR-ის დროებითი შეწყვეტა კლინიკურ სიტუაციებში, რომლისთვისაც დამახასიათებელია კეტოაციდოზის განვითარებისკენ მიდრეკილება (მაგ. მწვავე ავადმყოფობით ან ქირურგიული ოპერაციით გამოწვეული ხანგრძლივი შიმშილი).

თირკმლის მწვავე დაზიანება და თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

დაპაგლიფლოზინი იწვევს სითხის ინტრავასკულური მოცულობის შემცირებას [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ], და შესაძლოა გამოიწვიოს თირკმლის ფუნქციის დარღვევა [იხილეთ „გვერდითი რეაქციები“]. დაფიქსირებულია თირკმლის მწვავე დაზიანების განვითარების პოსტმარკეტინგული შემთხვევები, რომელთაგანაც ზოგიერთის დროს საჭირო გახდა ჰოსპიტალიზაცია და დიალიზი პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ დაპაგლიფლოზინს: ზოგიერთი ანგარიში ეხებოდა 65 წელზე ახალგაზრდა პაციენტებს.

ქსიგდუო XR-ის მიღების დაწყებამდე გასათვალისწინებელია იმ ფაქტორების არსებობა, რომელთაც შესაძლოა გაზარდონ პაციენტებში თირკმლის მწვავე დაზიანების განვითარების რისკები, მათ შორის ჰიპოვოლემია, თირკმლის ქრონიკული უკმარისობა, გულის შეგუბებით უკმარისობა, და თანმხლები მედიკამენტები (დიურეტიკები, აგფ ინჰიბიტორები, არბ, ანთების საწინააღმდეგო არასტეროიდული საშუალებები). განხილული უნდა იქნას ქსიგდუო XR-ის მიღების დროებით შეწყვეტა ნებისმიერ სიტუაციაში, რომლის დროსაც ხდება სითხის პერორალურად მიღების შემცირება (როგორიცაა მწვავე ავადმყოფობა ან შიმშილი) ან სითხის კარგვა (კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის დაავადება ან გადახურება); გასაკონტროლებელია პაციენტები თირკმლის მწვავე უკმარისობის ნიშნებისა და სიმპტომების არსებობაზე. თუ განვითარდა თირკმლის დაზიანება, სწრაფად უნდა მოხდეს ქსიგდუო XR-ის მიღება და დაიწყოს მკურნალობა.

დაპაგლიფლოზინი ზრდის შრატში კრეატინინის დონეს და ამცირებს გფსს-ს. ასაკოვანი პაციენტები და პაციენტები თირკმლის ფუნქციის დარღვევით, შესაძლოა ამ ცვლილებების მიმართ უფრო მიდრეკილნი იყვნენ. თირკმლის ფუნქციასთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციები შესაძლოა განვითარდეს ქსიგდუო XR-ის მიღების დაწყების შემდეგ [იხილეთ „გვერდითი რეაქციები“ ]. ქსიგდუო XR-ის მიღების დაწყებამდე უნდა შეფასდეს თირკმლის ფუნქცია, ხოლო მიღების დაწყების შემდეგ გაკონტროლდეს პერიოდულად. ქსიგდუო XR-ის მიღება უკუნაჩვენებია პაციენტებში, რომელთა გფსს ნაკლებია 60 მლ/წთ/1.73 მ2-ზე [იხილეთ „დოზირება და მიღება“ , „უკუჩვენებები“ , „

გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ და „გამოყენება სპეციფიურ პოპულაციებში“ ].

უროსეფსისი და პიელონეფრიტი

დაფიქსირებულია საშარდე გზების სერიოზული ინფექციის შემთხვევები პოსტმარკეტინგული გამოცდილებიდან, მათ შორის უროსეფსისი და პიელონეფრიტი, რა მიზეზითაც საჭირო გახდა იმ პაციენტების ჰოსპიტალიზაცია, რომლებიც იღებდნენ SGLT2 ინჰიბიტორებს, მათ შორის დაპაგლიფლოზინს. SGLT2-ის ინჰიბიტორებით მკურნალობა ზრდის საშარდე გზების ინფექციების განვითარების რისკს. უნდა მოხდეს პაციენტების გამოკვლელვა საშარდე გზების ინფექციის ნიშნებისა და სიმპტომების არსებობაზე და მკურნალობა უნდა ჩატარდეს ჩვენების მიხედვით [იხილეთ „გვერდითი რეაქციები“ ].

გამოყენება მედიკამენტებთან ერთად, რომლებიც იწვევენ ჰიპოგლიკემიას

დაპაგლიფლოზინი

დადგენილია, რომ ინსულინი და ინსულინის გამომყოფი საშუალებები იწვევენ ჰიპოგლიკემიას. დაპაგლიფლოზინმა შესაძლოა გამოიწვიოს ჰიპოგლიკემიის განვითარების რისკის მომატება ინსულინთან ან ინსულინის გამომყოფ საშუალებასთან კომბინაციაში მიღებისას [იხილეთ „გვერდითი რეაქციები“ ]. შესაბამისად, შესაძლოა საჭირო გახდეს ინსულინის ან ინსულინის გამომყოფი საშუალების დოზის შემცირება მათი ქსიგდუო XRთან ერთად კომბინაციაში გამოყენებისას.

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

ჰიპოგლიკემია არ ვითარდება პაციენტებში, რომლებიც იღებენ იზოლირებულად მეტფორმინს ჩვეულებრივ პირობებში, მაგრამ შესაძლოა განვითარდეს კალორიების დეფიციტური მოხმარების პირობებში, როდესაც ინტენსიური ვარჯიში არ არის კომპენსირებული კალორიული შევსებით, ან როდესაც ხდება გამოყენება გლუკოზის დონის დამწევ სხვა საშუალებებთან (როგორიცაა სულფონილურეა და ინსულინი) ან ეთანოლთან ერთად. ასაკოვანი, დაუძლურებული ან კვების დეფიციტის მქონე და თირკმელზედა ჯირკვლის ან ჰიპოფიზის უკმარისობის ან ალკოჰოლური ინტოქსიკაციის მქონე პაციენტები განსაკუთრებით მიდრეკილნი არიან ჰიპოგლიკემიური ეფექტების მიმართ. ჰიპოგლიკემია შესაძლოა რთული ამოსაცნობი იყოს ასაკოვან პაციენტებში და ადამიანებში, რომლებიც იღებენ ბეტა-ადრენერგულ მაბლოკირებელ მედიკამენტებს.

**ვიტამინ B12-ის კონცენტრაცია **

მეტფორმინის 29-კვირიან კონტროლირებულ კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირდა შრატის მანამდე ნორმალური ვიტამინ B12-ის დონის დაქვეითება სუბნორმულ დონეებამდე, კლინიკური გამოვლინებების გარეშე, პაციენტების დაახლოებით 7%-ში. თუმცა, ეს დაქვეითება, რომელიც შესაძლოა დაკავშირებული იყოს B12-შინაგანი ფაქტორის კომპლექსის საშუალებით B12-ის აბსორბციის პროცესის დარღვევით, ძალიან იშვიათად არის დაკავშირებული ანემიასთან და უმეტეს შემთხვევაში სწრაფად შექცევადია მეტფორმინის შეწყვეტის ფონზე ან ვიტამინ B12-ის დამატებით. ქსიგდუო XR-ზე მყოფ პაციენტებში რეკომენდებულია ჰემატოლოგიური პარამეტრების ყოველწლიური კონტროლი და ნებისმიერი პათოლოგიის გამოვლენის შემთხვევაში უნდა მოხდეს მისი შესაბამისი გამოკვლევა და მართვა [იხილეთ „გვერდითი რეაქციები“].

ზოგიერთ ინდივიდს (რომლებიც იღებენ არასაკმარის ვიტამინ B12-ს ან კალციუმს ან აღენიშნებათ შეწოვის დაქვეითება) აღენიშნება ვიტამინ B12-ის სუბნორმულ დონემდე დაქვეითებისკენ მიდრეკილება. ამ პაციენტებში შესაძლოა სასარგებლო იყოს შრატის ვიტამინ B12-ის დონის 2-3-წლიანი შუალედით განსაზღვრა.

**გენიტალური სოკოვანი ინფექციები **

დაპაგლიფლოზინი ზრდის გენიტალური სოკოვანი ინფექციების რისკს. პაციენტები, რომელთაც აღენიშნებათ გენიტალური სოკოვანი ინფექციის ანამნეზი, უფრო მეტად არიან მიდრეკილი გენიტალური სოკოვანი ინფექციის კვლავ განვითარებისკენ [იხილეთ „გვერდითი რეაქციები“ ]. გააკონტროლეთ და ჩაატარეთ მკურნალობა შესაბამისად.

დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის (LDL-C) დონის მომატება

დაპაგლიფლოზინის ფონზე იზრდება LDL-C-ის დონე [იხილეთ „გვერდითი რეაქციები“ ]. ქსიგდუო XR-ის დაწყების შემდეგ გასაკონტროლებელია LDL-C და ჩასატარებელია თერაპია მკურნალობის სტანდარტის გამოყენებით.

შარდის ბუშტის კიბო

22 კლინიკურ კვლევაში, შარდის ბუშტის კიბოს ახალი შემთხვევა გამოვლინდა 10/6045 პაციენტში (0.17%), რომელიც იღებდა დაპაგლიფლოზინს და 1/3512 პაციენტში (0.03%), რომელიც იღებდა პლაცებოს/შესადარებელ პრეპარატს. იმ პაციენტების გამორიცხვის შემდეგ, რომლებშიც საკვლევი მედიკამენტის ექსპოზიცია იყო ერთ წელზე ნაკლები შარდის ბუშტის კიბოს დიაგნოზის დასმის დროისთვის, აღინიშნებოდა დაპაგლიფლოზინთან დაკავშირებული 4 შემთხვევა და პლაცებოსთან/შესადარებელ პრეპარატთან დაკავშირებული არცერთი შემთხვევა. შარდის ბუშტის კიბოს რისკ-ფაქტორები და ჰემატურია (უკვე არსებული სიმსივნეების პოტენციური მაჩვენებელი) ბალანსირებული იყო მკურნალობის ფლანგებს შორის საბაზისო დონეზე. შემთხვევების რაოდენობა იმდენად მცირეა, რომ შეუძლებელია დადგინდეს, არის თუ არა ამ მოვლენების განვითარება გამოწვეული დაპაგლიფლოზინით.

ამჟამად არ არსებობს საკმარისი მონაცემები იმის განსასაზღვრად, აქვს თუ არა დაპაგლიფლოზინს გავლენა შარდის ბუშტის უკვე არსებულ სიმსივნეებზე. შესაბამისად, ქსიგდუო XR არ უნდა გამოვიყენოთ შარდის ბუშტის აქტიური კიბოს მქონე პაციენტებში. პაციენტებში, რომელთაც აქვთ შარდის ბუშტის კიბოს ანამნეზი, უნდა შევაფასოთ გლიკემიური კონტროლის სარგებლიანობა ქსიგდუო XR-ის კიბოს რეციდივის გამომწვევი დაუდგენელი რისკის საპირისპიროდ.

მაკროვასკულური გამოსავლები

ამჟამად არ არსებობს კლინიკური კვლევები, რომლებშიც მყარად დადგინდა ქსიგდუო XR- ის მიერ მაკროვასკულური რისკების შემცირება.

გვერდითი რეაქციები

ქვემოთ აღწერილია შემდგომი მნიშვნელოვანი გვერდითი რეაქციები:

რძემჟავა აციდოზი [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ]
ჰიპოტენზია [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ]
კეტოაციდოზი [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ]
თირკმლის მწვავე დაზიანება და თირკმლის ფუნქციის დარღვევა [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ]
უროსეფსისი და პიელონეფრიტი [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები “]
იმ მედიკამენტებთან ერთად გამოყენება, რომლებიც იწვევენ ჰიპოგლიკემიას [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები “]
ვიტამინ B12-ის კონცენტრაციები [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ]
გენიტალური სოკოვანი ინფექციები [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ]
დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინული ქოლესტერინის დონის მატება (LDL-C) [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები “]
შარდის ბუშტის კიბო [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ]
კლინიკური კვლევების გამოცდილება

რადგან კლინიკური კვლევები ტარდება ფართოდ ვარიაბელურ პირობებში, მედიკამენტთან დაკავშირებულ კლინიკურ კვლევებში გამოვლენილი გვერდითი რეაქციების სიხშირეები შეუძლებელია პირდაპირ შევადაროთ სხვა მედიკამენტის კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირებულ სიხშირეებს და ის შესაძლოა არ ასახავდეს კლინიკურ პრაქტიკაში არსებულ სიხშირეებს.

დაპაგლიფლოზინი და მეტფორმინ ჰიდროქლორიდ ი

უსაფრთხოების შესაფასებლად გამოყენებული იქნა მონაცემები დაპაგლიფლოზინის დაუყოვნებელი ან გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინთან ერთად მიღების 8 მოკლევადიანი, პლაცებოთიკონტროლირებადი კვლევიდან წინასწარ არჩეული პაციენტების ჯგუფიდან. ეს ჯგუფი მოიცავდა რამდენიმე დამატებით კვლევას (მხოლოდ მეტფორმინი ან დიპეპტიდილ პეპტიდაზა-4-ის [DPP4] ინჰიბიტორთან კომბინაციაში, და მეტფორმინი, ან ინსულინი და მეტფორმინი, 2 მეტფორმინთან საწყისი კომბინაციის მეტფორმინის კვლევა და კარდიოვასკულური დაავადების და ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტების 2 კვლევა, რომლებშიც სუბიექტები იღებდნენ მათ ჩვეულ მკურნალობას [მეტფორმინის ფონური თერაპიით]). კვლევებისთვის, რომლებიც მოიცავდნენ ფონურ თერაპიას მეტფორმინით ან მის გარეშე, მხოლოდ ის პაციენტები, რომლებიც იღებდნენ მეტფორმინს იქნენ შეყვანილი 8-კვლევიან პლაცებოთი-კონტროლირებად ჯგუფში. ამ 8 კვლევის მასშტაბით 983 პაციენტს ჩაუტარდა მკურნალობა დღეში ერთხელ დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-ით და მეტფორმინით და 1185 პაციენტს ჩაუტარდა მკურნალობა პლაცებოთი და მეტფორმინით. ამ 8 კვლევაში ექსპოზიციის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 23 კვირა. პოპულაციის საშუალო ასაკი იყო 57 წელი, ხოლო 2% იყო 75 წელზე უფროსი ასაკის. პოპულაციის ორმოცდათოთხმეტი პროცენტი (54%) იყო მამრობითი სქესის; 88% იყო თეთრკანიანი, 6% იყო აზიური რასის, და 3% იყო შავკანიანი ან აფროამერიკელი. საბაზისო დონეზე, პოპულაციას აღენიშნებოდა დიაბეტი საშუალოდ 8 წლის განმავლობაში, ჰემოგლობინ A1c-ს (HbA1c) საშუალო სიდიდე იყო 8.4%, და თირკმლის ფუნქცია ნორმალური ან მცირედ დაქვეითებული იყო პაციენტების 90%-ში და საშუალოდ დაქვეითებული იყო პაციენტების 10%-ში.

გვერდითი მოვლენების საერთო სიხშირე 8-კვლევიან, მოკლევადიან, პლაცებოთი- კონტროლირებად ჯგუფში 10 მგ დაპაგლიფლოზინით და მეტფორმინით ნამკურნალებ პაციენტებში იყო 60.3% პლაცებოს და მეტფორმინის ჯგუფის 58.2% სიხშირესთან შედარებით. გვერდითი მოვლენების გამო მკურნალობის შეწყვეტის სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-ს და მეტფორმინს იყო 4% პლაცებოს და მეტფორმინის ჯგუფის 3.3%-თან შედარებით. ყველაზე ხშირად აღწერილი მოვლენები, რომლებიც იწვევდნენ მიღების შეწყვეტას და გამოვლინდნენ მინიმუმ 3 პაციენტში, რომლებიც იღებდნენ დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-ს და მეტფორმინს, იყო თირკმლის ფუნქციის დარღვევა (0.7%), სისხლში კრეატინინის დონის მომატება (0.2%), კრეატინინის თირკმლისმიერი კლირენსის დაქვეითება (0.2%), და საშარდე გზების ინფექცია (0.2%).

ცხრილში 1 წარმოდგენილია დაპაგლიფლოზინის და მეტფორმინის გამოყენებასთან დაკავშირებული ხშირი გვერდითი რეაქციები. ეს გვერდითი რეაქციები არ აღინიშნებოდა საბაზისო დონეზე, ვითარდებოდა უფრო ხშირად დაპაგლიფლოზინის და მეტფორმინის ფონზე პლაცებოსთან შედარებით, და ვითარდებოდა პაციენტების მინიმუმ 2%-ში, რომელთაც უტარდებოდათ მკურნალობა დაპაგლიფლოზინის 5 მგ ან 10 მგ-ით.

**ცხრილი 1: დაპაგლიფლოზინით და მეტფორმინით ნამკურნალები პაციენტების ≥2%-ში დაფიქსირებული გვერდითი რეაქციები პლაცებოთი-კონტროლირებად კვლევებში **

*გენიტალური სოკოვანი ინფექციები მოიცავს შემდეგ არასასურველ რეაქციებს, ქალებში გამოვლენის სიხშირის მიხედვით: ვულვოვაგინალური სოკოვანი ინფექცია, ვაგინალური ინფექცია, გენიტალური ინფექცია, ვულვოვაგინიტი, გენიტალური სოკოვანი ინფექცია, ვულვოვაგინალური კანდიდიაზი, ვულვარული აბსცესი, გენიტალური კანდიდიაზი, და ბაქტერიული ვაგინიტი. (N ქალებისთვის: პლაცებო და მეტფორმინი=534, დაპაგლიფლოზინი 5 მგ და მეტფორმინი=223, დაპაგლიფლოზინი 10 მგ და მეტფორმინი=430).

*საშარდე გზების ინფექციები მოიცავს შემდგომ არასასურველ რეაქციებს, გამოვლენის სიხშირის მიხედვით: საშარდე გზების ინფექცია, ცისტიტი, პიელონეფრიტი, ურეთრიტი, და პროსტატიტი.

‡გენიტალური სოკოვანი ინფექციები მოიცავს შემდეგ არასასურველ რეაქციებს, მამაკაცებში გამოვლენის სიხშირის მიხედვით: ბალანიტი, გენიტალური სოკოვანი ინფექცია, კანდიდოზური ბალანიტი, გენიტალური კანდიიაზი, გენიტალური ინფექცია, პოსთიტი, ბალანოპოსთიტი. (N მამაკაცებისთვის: პლაცებო და მეტფორმინი=651, დაპაგლიფლოზინი 5 მგ და მეტფორმინი=187, დაპაგლიფლოზინი 10 მგ და მეტფორმინი=553).

§შარდის მომატებული გამოყოფა მოიცავს შემდგომ არასასურველ რეაქციებს, გამოვლენის სიხშირის მიხედვით: პოლაკიურია, პოლიურია, და შარდის გამოყოფის მატება.

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინის პლაცებოთი კონტროლირებად მონოთერაპიულ კვლევებში, მეტფორმინით ნამკურნალები პაციენტების >5%-ში აღინიშნა დიარეა და გულისრევა/ღებინება და ისინი უფრო ხშირი იყო პლაცებოთი ნამკურნალებ პაციენტებთან შედარებით (დიარეასთვის 9.6% და 2.6% და გულისრევა/ღებინებისთვის 6.5% და 1.5%). დიარეა იწვევდა საკვლევი მედიკამენტის მიღების შეწყვეტას გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინით ნამკურნალები პაციენტების 0.6%-ში.

დაპაგლიფლოზინის 5 და 10 მგ-ის 12 პლაცებოთი-კონტროლირებადი კვლევის ჯგუფი

დაპაგლიფლოზინი

ცხრილში 2 წარმოდგენილია მონაცემები 12-დან 24 კვირამდე ხანგრძლივობის 12 პლაცებოთი-კონტროლირებადი კვლევიდან. 4 კვლევაში დაპაგლიფლოზინი გამოიყენებოდა მონოთერაპიის სახით, და 8 კვლევაში დაპაგლიფლოზინი მიიღებოდა დიაბეტის საწინააღმდეგო ფონური თერაპიის დამატებითი საშუალების ან მეტფორმინთან კომბინაციური თერაპიის სახით.

ეს მონაცემები ასახავს 2338 პაციენტის ექსპოზიციას დაპაგლიფლოზინთან ექსპოზიციის საშუალო ხანგრძლივობით 21 კვირა. პაციენტები იღებდნენ პლაცებოს (N=1393), დაპაგლიფლოზინის 5 მგ-ს (N=1145), ან დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-ს (N=1193) დღეში ერთხელ. პოპულაციის საშუალო ასაკი იყო 55 წელი და 2% იყო 75-ზე უფროსი ასაკის. პოპულაციის ორმოცდაათი პროცენტი (50%) იყო მამრობითი სქესის; 81% იყო თეთრკანიანი, 14% იყო აზიური რასის, და 3% იყო შავკანიანი ან აფროამერიკელი. საბაზისო დონეზე პოპულაციას აღენიშნებოდა დიაბეტის არსებობა საშუალოდ 6 წლის განმავლობაში, HbA1c-ის საშუალო მაჩვენებელი იყო 8.3%, და 21%-ს დადგენილი ქონდა დიაბეტის მიკროვასკულური გართულებების განვითარება. თირკმლის საბაზისო ფუნქცია ნორმალური ან მცირედ დაქვეითებული იყო პაციენტების 92%-ში და საშუალოდ დაქვეითებული იყო პაციენტების 8%-ში (საშუალო გფსს

86 მლ/წთ /1.73 მ2).

ცხრილში 2 წარმოდგენილია დაპაგლიფლოზინის გამოყენებასთან დაკავშირებული ხშირი გვერდითი რეაქციები. ეს გვერდითი რეაქციები არ აღინიშნებოდა საბაზისო დონეზე, უფრო ხშირად ვითარდებოდა დაპაგლიფლოზინის ფონზე პლაცებოსთან შედარებით, და ვითარდებოდა პაციენტების მინიმუმ 2%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ დაპაგლიფლოზინის 5 ან 10 მგ-ით.

ცხრილი 2: დაპაგლიფლოზინით ნამკურნალები პაციენტების ≥2%-ში დაფიქსირებული გვერდითი რეაქციები პლაცებოთი-კონტროლირებად კვლევებში

*გენიტალური სოკოვანი ინფექციები მოიცავს შემდეგ არასასურველ რეაქციებს, ქალებში გამოვლენის სიხშირის მიხედვით: ვულვოვაგინალური სოკოვანი ინფექცია, ვაგინალური ინფექცია, ვულვოვაგინალური კანდიდიაზი, ვულვოვაგინიტი, გენიტალური ინფექცია, გენიტალური კანდიდიაზი, გენიტალური სოკოვანი ინფექცია, ვულვიტი, შარდ-სასქესო გზების ინფექცია, ვულვარული აბსცესი, და ბაქტერიული ვაგინიტი. (N ქალებისთვის: პლაცებო=677, დაპაგლიფლოზინი 5 მგ=581, დაპაგლიფლოზინი 10 მგ=598).

†საშარდე გზების ინფექციები მოიცავს შემდგომ არასასურველ რეაქციებს, გამოვლენის სიხშირის მიხედვით: ცისტიტი, ეშერიხიათი გამოწვეული საშარდე გზების ინფექცია, პიელონეფრიტი, ტრიგონიტი, ურეთრიტი, თირკმლის ინფექცია და პროსტატიტი.

‡შარდის მომატებული გამოყოფა მოიცავს შემდგომ არასასურველ რეაქციებს, გამოვლენის სიხშირის მიხედვით: პოლაკიურია, პოლიურია, და შარდის გამოყოფის მატება.

§გენიტალური სოკოვანი ინფექციები მოიცავს შემდეგ არასასურველ რეაქციებს, მამაკაცებში გამოვლენის სიხშირის მიხედვით: ბალანიტი, გენიტალური სოკოვანი ინფექცია, კანდიდოზური ბალანიტი, გენიტალური კანდიიაზი, გენიტალური ინფექცია მამაკაცებში, პენისის ინფექცია, პალანოპოსთიტი, ინფექციური პალანოპოსთიტი, გენიტალური ინფექცია, პოსთიტი. (N მამაკაცებისთვის: პლაცებო=716, დაპაგლიფლოზინი 5 მგ=564, დაპაგლიფლოზინი 10 მგ=595).

**დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-ის 13 პლაცებოთი-კონტროლირებადი კვლევის ჯგუფი **

დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-ის უსაფრთხოება და ამტანობა აგრეთვე შეფასდა უფრო დიდ პლაცებოთი კონტროლირებად ჯგუფში. ეს ჯგუფი აერთიანებდა 13 პლაცებოთი კონტროლირებად კვლევას, მათ შორის 3 მონოთერაპიულ კვლევას, 9 კვლევას, სადაც დაპაგლიფლოზინი გამოიყენებოდა დამხმარე საშუალებად დიაბეტის საწინააღმდეგო ფონურ მკურნალობზე, და მეტფორმინთან საწყისი კომბინაციის კვლევას. ამ 13 კვლევაში, 2360 პაციენტს ჩაუტარდა მკურნალობა დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-ით დღეში ერთხელ, ექსპოზიციის საშუალო ხანგრძლივობით 22 კვირა. პოპულაციის საშუალო ასაკი იყო 59 წელი და 4% იყო 75 წელზე უფროსი ასაკის. პოპულაციის ორმოცდათვრამეტი პროცენტი (58%) იყო მამრობითი სქესის; 84% იყო თეთრკანიანი, 9% იყო აზიური რასის, და 3% იყო შავკანიანი ან აფროამერიკელი. საბაზისო დონეზე პოპულაციას აღენიშნებოდა დიაბეტის არსებობა საშუალოდ 9 წლის მანძილზე, HbA1c-ის საშუალო მაჩვენებელი იყო 8.2%, და 30%-ს ქონდა დადგენილი მიკროვასკულური დაავადება. თირკმლის საბაზისო ფუნქცია ნორმალური ან მცირედ დაქვეითებული იყო პაციენტების 88%-ში და საშუალოდ დაქვეითებული იყო პაციენტების 11%-ში (საშუალო გფსს 82 მლ/წთ/1.73 მ2).

სითხის მოცულობის დაქვეითება

დაპაგლიფლოზინი იწვევს ოსმოსურ დიურეზს, რამაც შესაძლოა გამოიწვიოს სითხის ინტრავასკულური მოცულობის დაქვეითება. სითხის მოცულობის დაქვეითებასთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციები (დეჰიდრატაციის, ჰიპოვოლემიის, ორთოსტატული ჰიპოტენზიის, ან ჰიპოტენზიის შემთხვევების ჩათვლით) წარმოდგენილია „ცხრილში 3“ - 12-კვლევიანი და 13-კვლევიანი, მოკლევადიანი, პლაცებოთი კონტროლირებადი ჯგუფებისთვის [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები “].

ცხრილი 3: სითხის მოცულობის დაქვეითების გვერდითი რეაქციები დაპაგლიფლოზინის კლინიკურ კვლევებში*

*სითხის მოცულობის დაქვეითება მოიცავს დეჰიდრატაციის, ჰიპოვოლემიის, ორთოსტატული ჰიპოტენზიის, ან ჰიპოტენზიის შემთხვევებს.

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

დაპაგლიფლოზინის გამოყენება დაკავშირებული იყო შრატის კრეატინინის დონის მომატებასთან და გფსს-ს დაქვეითებასთან (იხილეთ ცხრილი 4). პაციენტებში თირკმლის ნორმალური ან მცირედ დარღვეული ფუნქციით საბაზისო დონეზე, შრატის კრეატინინის და გფსს-ს დონე საბაზისო დონეს დაუბრუნდა 24-ე კვირაზე. თირკმელებთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციები, თირკმლის უკმარისობის და სისხლში კრეატინინის დონის მატების ჩათვლით, უფრო ხშირი იყო პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ დაპაგლიფლოზინით (იხილეთ ცხრილი 5). ასაკოვანი პაციენტები და პაციენტები თირკმლის დარღვეული ფუნქციით უფრო მეტად იყვნენ მიდრეკილნი ამ გვერდითი რეაქციების განვითარებისკენ (იხილეთ ცხრილი 5). გფსს-ს მდგრადი დაქვეითება ნანახი იქნა თირკმლის ფუნქციის საშუალო დარღვევის მქონე პაციენტებში (გფსს 30-დან 60 მლ/წთ/1.73 მ2-ზე ნაკლებამდე).

ცხრილი 4: დაპაგლიფლოზინთან დაკავშირებული შრატის კრეატინინის და გფსს-ს ცვლილებები 12 პლაცებოთი კონტროლირებადი კვლევის ჯგუფში და თირკმლის ფუნქციის საშუალო დარღვევის კვლევაში

ცხრილი 5: პაციენტების პროპორცია მინიმუმ ერთი თირკმლის ფუნქციის დარღვევასთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციით

• პაციენტების ნაწილი 12 პლაცებოთი კონტროლირებადი კვლევის ჯგუფიდან გრძელვადიანი გახანგრძლივებებით.

† პაციენტების ნაწილი 13 პლაცებოთი კონტროლირებადი კვლევის ჯგუფიდან გრძელვადიანი გახანგრძლივებებით.

დაპაგლიფლოზინის უსაფრთხოება შეფასდა თირკმლის ფუნქციის საშუალო დარღვევის მქონე პაციენტების კვლევაში (გფსს 30-დან 60 მლ/წთ/1.73 მ2-ზე ნაკლებამდე). ამ კვლევაში 13 პაციენტს აღენიშნა ძვლების მოტეხილობები 104 კვირამდე ხანგრძლივობის მკურნალობის ფონზე. პლაცებოს ჯგუფში მოტეხილობების განვითარება არ აღინიშნა, 5 მგ დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში აღენიშნა 5 შემთხვევა, 10 მგ დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში აღინიშნა 8 შემთხვევა. ამ 13 მოტეხილობიდან რვა განვითარდა პაციენტებში გფსს-ის საბაზისო მაჩვენებლით 30-დან 45 მლ/წთ/1.73 მ2-მდე. ამ 13 მოტეხილობიდან თერთმეტი დაფიქსირდა პირველი 52 კვირის განმავლობაში. არ აღინიშნა მოტეხილობის რაიმე თვალსაჩინო უპირატესი ანატომიური განაწილების ხასიათი.

ჰიპოგლიკემია

ჰიპოგლიკემიის სიხშირე კვლევის მიხედვით [იხილეთ „კლინიკური კვლევები“ ] წარმოდგენილია ცხრილში 6.

ჰიპოგლიკემია უფრო ხშირი იყო, როდესაც დაპაგლიფლოზინი მიიღებოდა სულფონილურეასთან ან ინსულინთან ერთად [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ].

ცხრილი 6: მნიშვნელოვანი და უმნიშვნელო† ჰიპოგლიკემიის განვითარების სიხშირე პლაცებოთი კონტროლირებად კვლევებში*

*მნიშვნელოვანი ჰიპოგლიკემიის ეპიზოდები განისაზღვრებოდა, როგორც სიმპტომური ეპიზოდები, რომლებიც საჭიროებდნენ გარე (მესამე მხარის) დახმარებას ცნობიერების დონის ან ქცევის მძიმე დარღვევის გამო კაპილარული ან პლაზმის გლუკოზის მაჩვენებლით

†უმნიშვნელო ჰიპოგლიკემის ეპიზოდები განისაზღვრებოდა ან სიმპტომური ეპიზოდით კაპილარული ან პლაზმის გლუკოზის მაჩვენებლით

‡დსოს = დიაბეტის საწინააღმდეგო ორალური საშუალება.

გენიტალური სოკოვანი ინფექციები

გენიტალური სოკოვანი ინფექციები უფრო ხშირი იყო დაპაგლიფლოზინით მკურნალობის ფონზე. პლაცებოთი კონტროლირებადი 12 კვლევის ჯგუფში გენიტალური სოკოვანი ინფექციები აღინიშნა პლაცებოზე მყოფი პაციენტების 0.9%-ში, 5 მგ დაპაგლიფლოზინზე მყოფი პაციენტების 5.7%-ში, და 10 მგ დაპაგლიფლოზინზე მყოფი პაციენტების 4.8%-ში. კვლევიდან გამოთიშვა გენიტალური ინფექციის მიზეზით მოხდა პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 0%-ში და 10 მგ დაპაგლიფლოზინით ნამკურნალები პაციენტების 0.2%-ში. ინფექციები უფრო ხშირად აღინიშნებოდა ქალებში მამაკაცებთან შედარებით (იხილეთ ცხრილი 2). ყველაზე ხშირად დაფიქსირებულ გენიტალურ სოკოვან ინფექციას წარმოადგენდა ვულვოვაგინალური სოკოვანი ინფექციები ქალებში და ბალანიტი მამაკაცებში. პაციენტები გენიტალური სოკოვანი ინფექციების ანამნეზით უფრო მეტად იყვნენ მიდრეკილები კვლევის მიმდინარეობისას გენიტალური სოკოვანი ინფექციების განვითარებისკენ, ვიდრე პაციენტები ანამნეზის გარეშე (10.0%, 23.1%, და 25.0% - 0.8%, 5.9%, და 5.0% პლაცებოსთვის, დაპაგლიფლოზინის 5 მგ-თვის, და დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-თვის, შესაბამისად).

ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები

ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები (მაგ., ანგიოედემა, ურტიკარია, ჰიპერმგრძნობელობა) დაპაგლიფლოზინით მკურნალობის ფონზე დაფიქსირებულია. კლინიკური პროგრამის ფარგლებში, სერიოზული ანაფილაქსიური რეაქციების და კანის სერიოზული გვერდითი რეაქციების და ანგიოედემის შემთხვევები აღინიშნა შესადარებელი ნივთიერებით ნამკურნალები პაციენტების 0.2%-ში და დაპაგლიფლოზინით-ნამკურნალები პაციენტების 0.3%-ში. ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციების განვითარების შემთხვევაში უნდა მოხდეს დაპაგლიფლოზინის მიღების შეწყვეტა; ჩაატარდეს სტანდარტული მკურნალობა და მოხდეს პაციენტის მდგომარეობის კონტროლი ნიშნებისა და სიმპტომების ალაგებამდე.

ლაბორატორიული კვლევები

**ჰემატოკრიტის მომატება **

დაპაგლიფლოზინი

13 პლაცებოთი კონტროლირებადი კვლევის ჯგუფში დაპაგლიფლოზინით ნამკურნალებ პაციენტებში დადგინდა ჰემატოკრიტის საშუალო საბაზისო მაჩვენებლის ზრდა 1-ლი კვირიდან დაწყებული მე-16 კვირამდე, რომლის დროსაც გამოვლინდა მაქსიმალური სხვაობა საბაზისო დონესთან შედარებით. 24-ე კვირაზე, ჰემატოკრიტის საშუალო დონის ცვლილებები საბაზისო დონიდან იყო −0.33% პლაცებოს ჯგუფში და 2.30% 10 მგ დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში. 24-ე კვირაზე ჰემატოკრიტის >55% მაჩვენებელი აღინიშნა პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 0.4%-ში და 10 მგ დაპაგლიფლოზინით ნამკურნალები პაციენტების 1.3%-ში.

შრატის არაორგანული ფოსფორის დონის მატება

დაპაგლიფლოზინი

13 პლაცებოთი კონტროლირებადი კვლევის ჯგუფში ნანახი იქნა შრატის საშუალო ფოსფორის დონეების მატება 24ე კვირაზე 10 მგ დაპაგლიფლოზინით ნამკურნალებ პაციენტებში პლაცებოთი ნამკურნალებ პაციენტებთან შედარებით (საშუალო ნამატი 0.13 მგ/დლ და −0.04 მგ/დლ, შესაბამისად). ჰიპოფოსფატემიის მნიშვნელოვანი ლაბორატორიული პათოლოგიის მქონე პაციენტების მეტი პროპორცია (≥5.6 მგ/დლ 17 -65 ასაკისთვის ან ≥5.1 მგ/დლ ≥66 ასაკისთვის) დაფიქსირდა 10 მგ დაპაგლიფლოზინის ჯგუფში პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით 24-ე კვირაზე (1.7% და 0.9%, შესაბამისად).

დაბალი სიმკვირივის ლიპოპროტეინის ქოლესტერინის დაპაგლიფლოზინთან დაკავშირებული მატება

დაპაგლიფლოზინი

13 პლაცებოთი კონტროლირებადი კვლევის ჯგუფში დადგინდა ლიპიდების საშუალო დონის ცვლილებები საბაზისო დონესთან შედარებით დაპაგლიფლოზინით ნამკურნალებ პაციენტებში პლაცებოთი ნამკურნალებ პაციენტებთან შედარებით. საბაზისო დონიდან საშუალო პროცენტული ცვლილება 24-ე კვირაზე იყო 0.0% და 2.5% ქოლესტერინის საერთო დონისთვის და −1.0% და 2.9% LDL ქოლესტერინისთვის პლაცებოს და 10 მგ დაპაგლიფლოზინის ჯგუფებისთვის, შესაბამისად.

ვიტამინ B12-ის კონცენტრაცია

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

მეტფორმინმა შესაძლოა გამოიწვიოს შრატში ვიტამინ B12-ის კონცენტრაციების დაქვეითება. რეკომენდებულია ქსიგდუო XR-ზე მყოფი პაციენტების ჰემატოლოგიური პარამეტრების ყოველწლიური კონტროლი და რაიმე თვალსაჩინო პათოლოგიის გამოვლენისას უნდა ჩატარდეს შესაფერისი კვლევა და მკურნალობა [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ].

პოსტმარკეტინგული გამოცდილება

დაპაგლიფლოზინი

დაპაგლიფლოზინის დამტკიცების-შემდგომი გამოყენებიდან დადგინდა დამატებითი გვერდითი რეაქციები. რადგან ეს რეაქციები შეტყობინებულია საკუთარი ნების საფუძველზე უცნობი სიდიდის პოპულაციიდან, ზოგადად შეუძლებელია მათ სიხშირის სწორად განსაზღვრა ან მათი საკვლევი მედიკამენტის ექსპოზიციასთან კავშირის დადგენა.

კეტოაციდოზი [იხილეთ გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები ]
თირკმლის მწვავე დაზიანება ან თირკმლის ფუნქციის მწვავე დარღვევა [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები “]
უროსეფსისი და პიელონეფრიტი [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ]
გამონაყარი მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი
- ქოლესტაზური, ჰეპატოცელულური, და ღვიძლის შერეული ჰეპატოცელულური დაზიანება

**ურთიერთქმედება სხვა მედიკამენტებთან **

შარდის დადებითი გლუკოზის ტესტი

დაპაგლიფლოზინი

პაციენტებში, რომლებიც იღებენ SGLT2-ის ინჰიბიტორებს, გლიკემიური კონტროლის მონიტორინგი შარდის გლუკოზის ტესტებით არ არის რეკომენდებული, რადგან SGLT2-ის ინჰიბიტორები ზრდიან შარდში გლუკოზის ექსკრეციას და იწვევენ შარდის გლუკოზის ტესტების დადებით შედეგს. გამოიყენებული უნდა იქნას გლიკემიური კონტროლის მონიტორინგის ალტერნატიული მეთოდები.

**1,5-ანჰიდროგლუციტოლის (1,5-AG) რაოდენობრივი ანალიზის შედეგზე გავლენა **

დაპაგლიფლოზინი

1,5-AG რაოდენობრივი ანალიზის საშუალებით გლიკემიური კონტროლის მონიტორინგი არ არის რეკომენდებული, რადგან 1,5-AG-ის დონის რაოდენობრივი განსაზღვრა არ იძლევა გლიკემიური კონტროლის სწორი შეფასების საშუალებას პაციენტებში, რომლებიც იღებენ SGLT2-ის ინჰიბიტორებს. გამოიყენებული უნდა იქნას გლიკემიური კონტროლის მონიტორინგის ალტერნატიული მეთოდები.

კარბოანჰიდრაზას ინჰიბიტორები

ტოპირამატი ან კარბოანჰიდრაზას სხვა ინჰიბიტორები (მაგ., ზონისამიდი, აცეტაზოლამიდი ან დიქლორფენამიდი) ხშირად იწვევენ შრატის ბიკარბონატის დონის დაქვეითებას და იწვევენ არა-ანიონური სხვაობის, ჰიპერქლორემიული მეტაბოლური აციდოზის განვითარებას. ქსიგდუო XR-თან ერთად ამ მედიკამენტების ერთდროულად გამოყენებამ შესაძლოა გაზარდოს რძემჟავა აციდოზის განვითარების რისკი. განხილული უნდა იქნას ამ პაციენტების უფრო ხშირი მონიტორინგი.

მედიკამენტები, რომლებიც ამცირებელ მეტფორმინის კლირენსს

იმ მედიკამტენების თანმხლებმა გამოყენებამ, რომლებიც აქვეითებენ მეტფორმინის ელიმინაციაში მონაწილე თირკმლის საერთო ტუბულარული სატრანსპორტო სისტემების ფუნქციას (მაგ., ორგანული კათიონური ტრანსპორტერი-2 [OCT2] / მულტიმედიკამენტური და ტოქსინების გამომყოფის [MATE] ინჰიბიტორები, როგორებიცაა რანოლაზინი, ანდეტანიბი, დოლუტეგრავისი, და ციმეტიდინი) შესაძლოა გაზარდოს მეტფორმინის სისტემური ექსპოზიცია და რძემჟავა აციდოზის განვითარების რისკი [იხილეთ „კლინიკური ფარმაკოლოგია“]. მხედველობაში მიღებული უნდა იქნას თანმხლები გამოყენების სარგებლიანობა და რისკები.

ალკოჰოლი

დადგენილია, რომ ალკოჰოლი აძლიერებს მეტფორმინის ლაქტატის მეტაბოლიზმზე ეფექტებს. ალკოჰოლის ჭარბი გამოყენება არ არის რეკომენდებული ქსიგდუო XR-ით მკურნალობისას.

გამოყენება სხვა მედიკამენტებთან ერთად

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

ზოგიერთმა მედიკამენტმა შესაძლოა გაზარდოს ჰიპერგლიკემიისკენ მიდრეკილება და შესაძლოა გამოიწვიოს გლიკემიური კონტროლის კარგვა. ამ მედიკამენტებს განეკუთვნება თიაზიდები და სხვა დიურეტიკები, კორტიკოსტეროიდები, ფენოთიაზინები, ფარისებურ ჯირკვალზე მოქმედი საშუალებები, ესტროგენები, ორალური კონტრაცეპტივები, ფენიტოინი, ნიკოტინის მჟავა, სიმპატომიმეტიკები, კალციუმის არხის მაბლოკირებელი მედიკამენტები, და იზონიაზიდი. როდესაც ასეთი მედიკამენტი ინიშნება პაციენტში, რომელიც იღებს ქსიგდუო XRს, უნდა მოხდეს პაციენტის ფრთხილი მონიტორინგი გლიკემიური კონტროლის კარგვის გამოსავლენად. როდესაც ხდება ასეთი მედიკამენტების მოხსნა პაციენტში, რომელიც იღებს ქსიგდუო XR-ს, უნდა მოხდეს პაციენტის ფრთხილი მონიტორინგი ჰიპოგლიკემიის გამოსავლენად.

ჯანმრთელ მოხალისეებში მეტფორმინის და პროპრანოლოლის, და მეტფორმინის და იბუპროფენის ფარმაკოკინეტიკაზე გავლენა არ აღინიშნება თანადროული მიღებისას ერთჯერადი დოზის ურთიერთქმედების კვლევებში.

გამოყენება სპეციფიურ პოპულაციებში

ორსულობა

ორსულობის კატეგორია C ქსიგდუო XR-თან ან მის ინდივიდუალურ ინგრედიენტებთან დაკავშირებით არ არის ჩატარებული ადეკვატური კარგად კონტროლირებული კვლევები ორსულ ქალებში. ცხოველებში ჩატარებული რეპროდუქციული და განვითარების ტოქსიურობის კვლევების შედეგების საფუძველზე, დაპაგლიფლოზინმა, ქსიგდუო XR-ის ინგრედიენტმა, შესაძლოა გავლენა იქონიოს ნაყოფის თირკმლის განვითარებასა და მომწიფებაზე. მოზარდი ვირთხების კვლევაში თირკმლის მენჯის და ტუბულარული დილატაციების მომატებული სიხშირე და/ან სიმძიმე გამოვლინდა უმცირეს გამოკვლეულ დოზაზე, რომლის ექსპოზიცია დაახლოებით 15-ჯერ აღემატებოდა 10 მგ დოზის კლინიკური ექსპოზიციის სიდიდეს.

ეს გამოსავლები ვითარდებოდა მედიკამენტებთან ექსპოზიციების ფონზე ცხოველების განვითარების იმ პერიოდების განმავლობაში, რომლებიც შეესაბამება გვიან მეორე და მესამე ორსულობის ტრიმესტრებს ადამიანებში. ორსულობის მიმდინარეობისას განხილული უნდა იქნას შესაფერისი ალტერნატიული თერაპიების გამოყენება, განსაკუთრებით მეორე და მესამე ტრიმესტრების დროს. ქსიგდუო XR გამოყენება ორსულობისას შესაძლებელია მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ პოტენციური სარგებელი ამართლებს ნაყოფისთვის პოტენციურ რისკებს.

მეძუძური დედები

უცნობია გამოიყოფა თუ არა ქსიგდუო XR ადამიანის რძით. ინდივიდუალური კომპონენტებისთვის ჩატარებულ კვლევებში, როგორც დაპაგლიფლოზინი (დონე აღწევს დედის პლაზმაში არსებულ დონის 0.49-ჯერ მაღალ მაჩვენებელს), ისე მეტფორმინი გამოიყოფოდა მეძუძური ვირთხების რძეში.

დაპაგლიფლოზინთან ექსპოზიციის მქონე მცირე ასაკის ვირთხების მონაცემები ავლენს განვითარების პროცესში მყოფ თირკმელზე რისკის არსებობას (თირკმლის მენჯისა და ტუბულარული დილატაციები) მომწიფების პროცესში. რადგან ადამიანის თირკმლის მომწიფება ხდება საშვილოსნოში და სიცოცხლის პირველ 2 წელში, როდესაც შესაძლოა მოხდეს ლაქტაციური ექსპოზიცია, შესაძლოა აღინიშნებოდეს განვითარების პროცესში მყოფი ადამიანის თირკმლისთვის რისკი. რადგან ადამიანის რძით ბევრი მედიკამენტის გამოყოფა მიმდინარეობს და რადგან არსებობს ძუძუთი კვებაზე მყოფ ჩვილებში დაპაგლიფლოზინით გამოწვეული გვერდითი რეაქციების პოტენცია, გადაწყვეტილება უნდა იქნას მიღებული, შეწყდეს ძუძუთი კვება, თუ შეწყდეს ქსიგდუო XR-ის მიღება, დედისთვის მედიკამენტის მნიშვნელობის გათვალისწინებით.

პედიატრიული გამოყენება ქსიგდუო XR-ის უსაფრთხოება და ეფექტურობა 18 წელზე ნაკლები ასაკის პედიატრიულ პაციენტებში დადგენილი არ არის.

გერიატრიული გამოყენება

ქსიგდუო XR

არ არის რეკომენდებული ქსიგდუო XR-ის დოზირების რაიმე ცვლილება ასაკიდან გამომდინარე. ასაკოვან პაციენტებში რეკომენდებულია თირკმლის ფუნქციის უფრო ხშირი შეფასება.

თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი დარღვევების მქონე პაციენტები (გფსს ≥60-დან 2-მდე)

დაპაგლიფლოზინი

21 ორმაგად ბრმა, აქტიური ნივთიერებით და პლაცებოთი კონტროლირებადი კლინიკური უსაფრთხოების და ეფექტურობის კვლევის ჯგუფი (დაპაგლიფლოზინი მონოთერაპიის სახით ან სხვა დიაბეტის საწინააღმდეგო საშუალებებთან კომბინაციაში) მოიცავდა პაციენტების 53%-ს (4906/9339) თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი დარღვევით. თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი დარღვევის მქონე პაციენტებში უსაფრთხოების პროფილი ზოგადი პოპულაციის უსაფრთხოების პროფილის ანალოგიურია.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

მეტფორმინის გამოყენება ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში დაკავშირებული იყო რძემჟავა აციდოზის განვითარების რამდენიმე შემთხვევასთან.

ქსიგდუო XR-ით მკურნალობა არ არის რეკომენდებული ღვიძლის ფუნქციის დარღვევების მქონე პაციენტებში [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“].

**დოზის გადაჭარბება **

დაპაგლიფლოზინი

დაპაგლიფლოზინის კლინიკური განვითარების პროგრამის ფარგლებში არ დაფიქსირდა ზედოზირების შემთხვევები. დაპაგლიფლოზინის გამოდევნა ჰემოდიალიზის საშუალებით შესწავლილი არ არის.

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

დადგენილია მეტფორმინ ჰიდროქლორიდით ზედოზირების შემთხვევები, მათ შორის

50გრამზე მეტის მიღების შემთხვევა. ჰიპოგლიკემია დაფიქსირდა შეთხვევების დაახლოებით 10%-ში, მაგრამ მიზეზ-შედეგობრივი კავშირის არსებობა მეტფორმინ ჰიროქლორიდთან დადგენილი არ არის. რძემჟავა აციდოზი დაფიქსირდა მეტფორმინით ზედოზირების შემთხვევების დაახლოებით 32%-ში [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“]. მეტფორმინი ექვემდებარება დიალიზს კლირენსის მაჩვენებლით 170 მლ/წთ სიდიდემდე კარგი ჰემოდინამიკის პირობებში. შესაბამისად, ჰემოდიალიზი შესაძლოა სასარგებლო საშუალებას წარმოადგენდეს დაგროვებული მედიკამენტის გამოსაყოფად პაციენტებში, რომლებშიც არსებობს მეტფორმინის ზედოზირებაზე ეჭვი.

დახასიათება

ქსიგდუო XR-ის (დაპაგლიფლოზინი და გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინ HCl) ტაბლეტები შეიცავს ორ ორალურ ანტიჰიპერგლიკემიურ მედიკამენტს, რომლებიც გამოიყენება ტიპი 2 დიაბეტის სამართავად:

დაპაგლიფლოზინი და მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი.

დაპაგლიფლოზინი

დაპაგლიფლოზინი ქიმიურად აღიწერება, როგორც D-გლუციტოლ, 1,5-ანჰიდრო-1-C-[4-ქლორო-3-[(4-ეთოქსიფენილ) მეთილ] ფენილ]-, (1S)-ის შენაერთი (2S)-1,2-პროპანედიოლის ჰიდრატთან (1:1:1). მისი ემპირიული ფორმულა არის C21H25ClO6•C3H8O2•H2O და ფორმულის მასა არის 502.98. სტრუქტურული ფორმულა შემდეგნაირად გამოიყურება:

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი (N, N-დიმეთილიმიდოდიკარბონიმიდის დიამიდის ჰიდროქლორიდი) წარმოადგენს თეთრ ან მოთეთრო კრისტალურ ნაერთს მოლეკულური ფორმულით C4H11N5•HCl და მოლეკულური მასით 165.63. მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი წყალში თავისუფლად ხსნადია, მცირედ ხსნადია ალკოჰოლში, და პრაქტიკულად უხსნადია აცეტონში, ეთერში, და ქლოროფორმში. მეტფორმინის pKa არის 12.4. მეტფორმინ ჰიდროქლორიდის 1%იანი წყალხსნარის pH არის 6.68. მისი სტრუქტურული ფორმულა შემდეგნაირად გამოიყურება:

ქსიგდუო XR

ქსიგდუო XR ხელმისაწვდომია პერორალური მიღებისთვის ტაბლეტების სახით, რომლებიც შეიცავენ 10 მგ დაპაგლიფლოზინის ეკვივალენტს დაპაგლიფლოზინ პროპანედიოლის სახით და 1000 მგ მეტფორმინ ჰიროქლორიდს (ქსიგდუო XR 10 მგ/1000 მგ).

ქსიგდუო XR-ის თითოეული აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი შეიცავს შემდეგ არააქტიურ ნივთიერებებს: მიკროკრისტალური ცელულოზა, ანჰიდროზული ლაქტოზა, კროსპოვიდონი, სილიკონის დიოქსიდი, მაგნიუმის სტეარატი, კარბოქსიმეთილცელულოზა ნატრიუმი, და ჰიპრომელოზა.

მფარავი გარსები შეიცავს შემდგომ არააქტიურ ნივთიერებებს: პოლივინილ ალკოჰოლს, ტიტანის დიოქსიდს, პოლიეთილენ გლიკოლს, და ტალკს. ამას გარდა, 10 მგ/1000 მგ ტაბლეტების გარსი შეიცავს რკინის ოქსიდებს.

კლინიკური ფარმაკოლოგია

მოქმედების მექანიზმი

ქსიგდუო XR

ქსიგდუო XR აერთიანებს ორ ანტიჰიპერგლიკემიურ საშუალებას მოქმედების კომპლემენტარული მექანიზმით გლიკემიური კონტროლის გასაუმჯობესებლად პაციენტებში ტიპი 2 დიაბეტით: დაპაგლიფლოზინს, ნატრიუმგლუკოზას კოტრანსპორტერ 2-ის (SGLT2) ინჰიბიტორს, და მეტფორმინ ჰიროქლორიდს, ბიგუანიდს.

დაპაგლიფლოზინი

ნატრიუმ-გლუკოზას კოტრანსპორტერი 2 (SGLT2), რომელიც ექსპრესირდება თირკმლის პროქსიმალურ ტუბულებში, პასუხისგებელია ფილტრირებული გლუკოზის უმეტესობის რეაბსორბციაზე ტუბულარული სანათურიდან. დაპაგლიფლოზინი წარმოადაგენს SGLT2-ის ინჰიბიტორს. SGLT2-ის ინჰიბიციით, დაპაგლიფლოზინი ამცირებს ფილტრირებული გლუკოზის რეაბსორბციას და ამცირებს თირკმლის ზღურბლს გლუკოზისთვის, და შესაბამისად ზრდის შარდში გლუკოზის ექსკრეციას.

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

მეტფორმინი აუმჯობესებს გლუკოზის ტოლერანტობას ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებში, ამცირებს რა გლუკოზის როგორც ბაზალურ, ისე პოსტპრანდიალურ დონეს. მეტფორმინი ამცირებს გლუკოზის ღვიძლისმიერ პროდუქციას, ამცირებს გლუკოზის შეწოვას ნაწლავებით, და აუმჯობესებს ინსულინის მიმართ მგრძნობელობას პერიფერიულად გლუკოზის შეთვისების და მოხმარების გაზრდის გზით. მეტფორმინი არ იწვევს ჰიპოგლიკემიის განვითარებას არც ტიპი 2 დიაბეტის მქონე და არც ჯანმრთელ სუბიექტებში, გარდა უჩვეულო შემთხვევებისა [იხილეთ „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები “], და არ იწვევს ჰიპერინსულინემიას. მეტფორმინის თერაპიის ფონზე ინსულინის სეკრეცია უცვლელი რჩება, მაშინ როცა ინსულინის დონე უზმოზე და დღის განმავლობაში პლაზმის ინსულინური პასუხი შესაძლოა რეალურად შემცირდეს.

ფარმაკოდინამიკ ა

ზოგადი

დაპაგლიფლოზინი

დაპაგლიფლოზინის მიღების შემდეგ დაფიქსირდა შარდში გამოყოფილი გლუკოზის რაოდენობის მატება ჯანმრთელ სუბიექტებში და ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებში. დაპაგლიფლოზინის 5 ან 10 მგ დღიური დოზები ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებში 12 კვირის განმავლობაში იწვევდა შარდში გლუკოზის დაახლოებით 70 გრამის ექსკრეციას დღეში. გლუკოზის თითქმის მაქსიმალური ექსკრეცია დაფიქსირდა დაპაგლიფლოზინის 20 მგ დღიურ დოზაზე. დაპაგლიფლოზინთან დაკავშირებული გლუკოზის ეს გამოყოფა აგრეთვე იწვევს შარდის მოცულობის ზრდას [იხილეთ „გვერდითი რეაქციები“].

გულის ელექტროფიზიოლოგია

დაპაგლიფლოზინი არ იყო დაკავშირებული QTc ინტერვალის კლინიკურად მნიშვნელოვან პროლონგირებასთან 150მგ-მდე დღიური დოზისთვის (რეკომენდებულ დოზაზე 15-ჯერ მეტი) ჯანმრთელ სუბიექტებში ჩატარებულ კვლევებში. ამას გარდა, არ იქნა ნანახი QTc ინტერვალზე კლინიკურად მნიშვნელოვანი გავლენა დაპაგლიფლოზინის 500 მგ-მდე ერთჯერადი დოზების მიღების შემდეგ (რეკომენდებულ დოზაზე 50-ჯერ მეტი) ჯანმრთელ სუბიექტებში.

ფარმაკოკინეტიკა

ქსიგდუო XR

ქსიგდუო XR-ის კომბინაციური ტაბლეტები დაპაგლიფლოზინის (ფარქსიგა®) და გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინ ჰიდროქლორიდის (გლუკოფაგ® XR) შესაბამისი დოზების ერთად ინდივიდუალური ტაბლეტების სახით კოადმინისტრაციის ბიოეკვივალენტურად ითვლება.

ქსიგდუო XR-ის მიღება ჯანმრთელ სუბიექტებში სტანდარტული საკვების შემდეგ, უზმო მიღებასთან შედარებით იძლეოდა ექსპოზიციის იგივე სიდიდეს როგორც დაპაგლიფლოზინისთვის, ისე გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინისთვის. უზმოსთან შედარებით, სტანდარტული საკვების პირობებში ხდებოდა დაპაგლიფლოზინის პიკური პლაზმური კონცენტრაციის 35%-ით შემცირება და მისი მიღწევის 1-დან 2 საათამდე დაგვიანება. საკვების ეს ეფექტი არ ითვლება კლინიკურად თვალსაჩინოდ. საკვებს არ აქვს მეტფორმინის ფარმაკოკინეტიკაზე მნიშვნელოვანი ეფექტი ქსიგდუო XR -ის კომბინაციური ტაბლეტების სახით მიღებისას.

აბსორბცია

დაპაგლიფლოზინი

დაპაგლიფლოზინის პერორალური მიღების შემდეგ მაქსიმალური პლაზმური კონცენტრაცია (Cmax) როგორც წესი მიიღწევა 2 საათში შიმშილის პირობებში. Cmax და მრუდის ქვეშ ფართობის სიდიდეები იზრდება დოზის პროპორციულად დაპაგლიფლოზინის დოზის თერაპიულ დიაპაზონში გაზრდისას. პერორალური დაპაგლიფლოზინის აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა 10 მგ დოზის მიღების შემდეგ არის 78%. დაპაგლიფლოზინის მიღება ცხიმის მაღალი შემცველობის საკვებთან ერთად ამცირებს მის Cmax-ს 50%-მდე სიდიდით და ახანგრძლივებს Tmax-ს დაახლოებით 1 საათით, მაგრამ არ ცვლის მრუდის ქვეშ ფართობს უზმოს დონესთან შედარებით. ეს ცვლილებები არ ითვლება კლინიკურად თვალსაჩინოდ და დაპაგლიფლოზინი შეიძლება მიღებული იქნას საკვებთან ერთად ან მის გარეშე.

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინის ერთჯერადი პერორალური დოზის შემდეგ, Cmax მიიღწევა მედიანური სიდიდით 7 საათი და დიაპაზონით 4-დან 8 საათამდე. მეტფორმინის აბსორბციის სიდიდე (განსაზღვრული მრუდის ქვეშ ფართობით (AUC)) მეტფორმინის გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტიდან იზრდებოდა დაახლოებით 50%-ით საკვებთან ერთად მიღებისას. საკვებს არ ქონდა გავლენა მეტფორმინის Cmax და Tmax მაჩვენებლებზე.

დისტრიბუცია

დაპაგლიფლოზინი დაპაგლიფლოზინს ახასიათებს დაახლოებით 91%-იანი პროტეინთან დაკავშირება. პროტეინთან დაკავშირება არ იცვლება თირკმლის ან ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში.

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინთან დაკავშირებით დისტრიბუციის კვლევები არ არის ჩატარებული; თუმცა, მეტფორმინის განაწილების სავარაუდო მოცულობა (V/F) დაუყოვნებელი გამოთავისუფლების მეტფორმინის 850 მგ-ის ერთჯერადი ორალური დოზების შემდეგ საშუალოდ შეადგენდა 654 ± 358 ლ-ს. მეტფორმინის პლაზმის პროტეინებთან დაკავშირება უმნიშვნელოა, სულფონილურეებთან შედარებით, რომლებსაც 90%-ზე მაღალი პროტეინებთან დაკავშირება ახასიათებთ. მეტფორმინი ნაწილდება ერითროციტებში.

მეტაბოლიზმი

დაპაგლიფლოზინი

დაპაგლიფლოზინის მეტაბოლიზმი უპირატესად ხდება UGT1A9-ის საშუალებით; ადამიანებში CYP-ით გაშუალებული მეტაბოლიზმი კლირენსის ნაკლებ მნიშვნელოვან გზას წარმოადგენს. დაპაგლიფლოზინი განიცდის მნიშვნელოვან მეტაბოლიზმს, უპირატესად დაპაგლიფლოზინის 3-O-გლუკურონიდის წარმოქმნით, რომელიც არააქტიურ მეტაბოლიტს წარმოაგენს. დაპაგლიფლოზინის 3 -O-გლუკურონიდი [14C]-დაპაგლიფლოზინის 50 მგ დოზის 61%-ს შეადგენდა და ის წარმოადგენს ადამიანის პლაზმაში მედიკამენტთან დაკავშირებულ მთავარ კომპონენტს.

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

ჯანმრთელ სუბიექტებში ჩატარებული ერთჯერადი ინტრავენური დოზების კვლევები აჩვენებს, რომ მეტფორმინი გამოიყოფა უცვლელი სახით შარდში და არ განიცდის მეტაბოლიზმს ღვიძლში (ადამიანებში არ არის დადგენილი მეტაბოლიტების არსებობა) ან ბილიარულ ექსკრეციას.

გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინთან დაკავშირებით მეტაბოლიზმის კვლევები ჩატარებული არ არის.

ელიმინაცია

დაპაგლიფლოზინი

დაპაგლიფლოზინი და მასთან დაკავშირებული მეტაბოლიტები უპირატესად ელიმინირდება თირკმლის გზით. [14C]-დაპაგლიფლოზინის 50 მგ დოზის ერთჯერადი დოზის შემდეგ, საერთო რადიოაქტივობის 75% და 21% გამოიყოფა შარდისა და განავლის საშუალებით, შესაბამისად. შარდში დოზის 2%-ზე ნაკლები გამოიყოფა საწყისი მედიკამენტის სახით. პლაზმის საშუალო ტერმინალური ნახევარდაშლის პერიოდი (t½) დაპაგლიფლოზინისთვის შეადგენს დაახლოებით 12.9 საათს დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-ის ერთჯერადი ორალური დოზის შემდეგ.

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

თირკმლისმიერი კლირენსი კრეატინინის კლირენსზე დაახლოებით 3.5-ჯერ მეტია, რაც მიანიშნებს იმაზე, რომ ტუბულარული სეკრეცია წარმოადგენს მეტფორმინის ელიმინაციის მთავარ გზას. ორალური მიღების შედეგ, შეწოვილი მედიკამენტის დაახლოებით 90% ელიმინირდება თირკმლის გზით პირველ 24 საათში, პლაზმის ელიმინაციის ნახევარდაშლის პერიოდით დაახლოებით 6.2 საათი. სისხლში, ელიმინაციის ნახევარდაშლის პერიოდი არის დაახლოებით 17.6 საათი, რაც იმას მოწმობს, რომ ერითროციტული მასა შესაძლოა განაწილების კომპარტმენტს წარმოადგენდეს.

სპეციფიური პოპულაციები

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა დაპაგლიფლოზინი

წონასწორულ მდგომარეობაში (დაპაგლიფლოზინის 20 მგ დღეში ერთხელ 7 დღის განმავლობაში), ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებს თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი, საშუალო, ან მძიმე დარღვევებით (გფსს-ს მიხედვით) ჰქონდათ დაპაგლიფლოზინის გეომეტრიული საშუალო სისტემური ექსპოზიციები, რომლებიც იყო 45%-ით, 2.04-ჯერ, და 3.03-ჯერ უფრო მაღალი, შესაბამისად, ტიპი 2 დიაბეტის და თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებთან შედარებით. ტიპი 2 დიაბეტის და თირკმლის დაზიანების მქონე პაციენტებში დაპაგლიფლოზინის მაღალი სისტემური ექსპოზიცია არ იწვევდა გლუკოზის შესაბამისად მაღალ 24 საათიან ექსკრეციას. წონასწორულ მდგომარეობაში გლუკოზის 24 საათიანი ექსკრეცია შარდში ტიპი 2 დიაბეტის და თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი, საშუალო და მძიმე დარღვევების მქონე პაციენტებში იყო 42%, 80%, და 90%-ით დაბალი, შესაბამისად, ვიდრე ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებში თირკმლის ნორმალური ფუნქციით. დაპაგლიფლოზინის ექსპოზიციაზე ჰემოდიალიზის გავლენა უცნობია [იხილეთ „დოზირება და მიღება“ ,„გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები“ ,

და „გამოყენება სპეციფიურ პოპულაციებში“ ].

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

პაციენტებში თირკმლის ფუნქციის დაქვეითებით, მეტფორმინის პლაზმის და სისხლის ნახევარდაშლის პერიოდები პროლონგირებულია და თირკმლისმიერი კლირენსი დაქვეითებულია [იხილეთ „უკუჩვენებები “ და „გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები “].

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა დაპაგლიფლოზინი

პაციენტებში ღვიძლის ფუნქციის მსუბუქი და საშუალო დარღვევით (ჩაილდ-პიუს კლასები A და B), დაპაგლიფლოზინის საშუალო Cmax და AUC სიდიდეები იყო შესაბამისად 12% და 36%-ით უფრო მაღალი, ვიდრე კონტროლის ჯგუფის ჯანმრთელი სუბიექტების ეს მაჩვენებლები 10 მგ დაპაგლიფლოზინის ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ. ეს განსხვავებები არ ითვლებოდა კლინიკურად მნიშვნელოვნად. პაციენტებში ღვიძლის ფუნქციის მძიმე დარღვევით (ჩაილდ-პიუს კლასი C), დაპაგლიფლოზინის საშუალო Cmax და AUC იყო 40%-ით და 67%-ით უფრო მაღალი, შესაბამისად, შესაბამის ჯანმრთელ კონტროლებთან შედარებით.

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი ღვიძლის ფუნქციის დარღვევების მქონე პაციენტებში მეტფორმინის ფარმაკოკინეტიკური კვლევები ჩატარებული არ არის.

გერიატრიული პოპულაცია დაპაგლიფლოზინი პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკურ ანალიზზე დაყრდნობით, ასაკს არ აქვს დაპაგლიფლოზინის სისტემურ ექსპოზიციებზე კლინიკური მნიშვნელობის ეფექტები; შესაბამისად არ არის რეკომენდებული დოზის ცვლილებები.

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

ჯანმრთელ ასაკოვან სუბიექტებში მეტფორმინთან დაკავშირებით ჩატარებული კონტროლირებული ფარმაკოკინეტიკური კვლევების შეზღუდული მონაცემებით, მეტფორმინის საერთო პლაზმური კლირენსი დაქვეითებულია, ნახევარდაშლის პერიოდი გახანგრძლივებულია, და Cmax მომატებულია ჯანმრთელ ახალგაზრდა სუბიექტებთან შედარებით. ამ მონაცემებიდან ჩანს, რომ მეტფორმინის ფარმაკოკინეტიკაში ასაკთან დაკავშირებული ცვლილებები უპირატესად თირკმლის ფუნქციური ცვლილებებით არის განპირობებული.

პედიატრიული პოპულაცია

ქსიგდუო XR-ის ფარმაკოკინეტიკა პედიატრიულ პოპულაციაში შესწავლილი არ არის.

სქესი

დაპაგლიფლოზინი

პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზიდან გამომდინარე, სქესს არ აქვს დაპაგლიფლოზინის სისტემურ ექსპოზიციაზე კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი; შესაბამისად, დოზის რაიმე ცვლილება რეკომენდებული არ არის.

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

მეტფორმინის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები მნიშვნელოვნად არ განსხვავდებოდა ჯანმრთელ სუბიექტებსა და ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებს შორის სქესის მიხედვით ჩატარებულ ანალიზში (მამრობითი სქესი=19, მდედრობითი სქესი=16). ანალოგიურად, ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტების კონტროლირებულ კლინიკურ კვლევებში მეტფორმინის ანტიჰიპერგლიკემიური ეფექტი მამრობითი და მდედრობითს სქესის სუბიექტებში მსგავსი იყო.

რასა დაპაგლიფლოზინი

პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის საფუძველზე, რასას (თეთრკანიანი, შავკანიანი, ან აზიური) არ აქვს კლინიკურად მნიშვნელოვანი გავლენა დაპაგლიფლოზინის სისტემურ ექსპოზიციებზე; შესაბამისად, დოზის რაიმე ცვლილება რეკომენდებული არ არის.

მეტფორმინ ჰიდროქლორიდი

მეტფორმინის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრების რაიმე რასასთან დაკავშირებული კვლევა ჩატარებული არ არის. ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებში ჩატარებულ კონტროლირებულ კლინიკურ კვლევებში, ანტიჰიპერგლიკემიური ეფექტები თეთრკანიანებში (n=249), შავკანიანებსა (n=51), და სამხრეთამერიკული რასის წარმომადგენლებში (n=24) ანალოგიური იყო.

სხეულის მასა დაპაგლიფლოზინი

პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის საფუძველზე, სხეულის მასას დაპაგლიფლოზინის სისტემურ ექსპოზიციაზე კლინიკურად მნიშვნელოვანი გავლენა არ აქვს; შესაბამისად დოზის რაიმე ცვლილება რეკომენდებული არ არის.

მედიკამენტთაშორისი ურთიერთქმედებები ქსიგდუო XR-თან დაკავშირებით რაიმე სპეციფიური მედიკამენტთაშორისი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედების კვლევა ჩატარებული არ არის, თუმცა, ასეთი კვლევები ჩატარებულია დაპაგლიფლოზინის და მეტფორმინის ინდივიდუალურ კომპონენტებთან დაკავშირებით.

მედიკამენტთაშორისი ურთიერთქმედებების In vitro შეფასებ ა

დაპაგლიფლოზინი

In vitro კვლევებში, დაპაგლიფლოზინი და დაპაგლიფლოზინის 3-O-გლუკურონიდი არ იწვევდნენ არც CYP 1A2-ის, 2C9-ის, 2C19-ის, 2D6-ის, 3A4-ის ინჰიბირებას, და არც CYP 1A2-ის, 2B6-ის, ან 3A4-ის ინდუქციას. დაპაგლიფლოზინი წარმოადგენს P-გლიკოპროტეინული (P-gp) აქტიური ტრანსპორტერის სუსტ სუბსტრატს, და დაპაგლიფლოზინის 3-O-გლუკურონიდი წარმოადგენს OAT3 აქტიური ტრანსპორტერის სუბსტრატს. დაპაგლიფლოზინი ან დაპაგლიფლოზინის 3-O-გლუკურონიდი არ იწვევდნენ P-gp, OCT2, OAT1, ან OAT3 აქტიური ტრანსპორტერების მნიშვნელოვან ინჰიბირებას. ზოგადად, ნაკლებ სავარაუდოა დაპაგლიფლოზინმა იმოქმედოს თანმხლებად მიღებული მედიკამენტების ფარმაკოკინეტიკაზე, რომლებიც წარმოადგენენ P-gp-ის, OCT2-ის, OAT1-ის, ან OAT3ის სუბსტრატებს.

სხვა მედიკამენტების გავლენა მეტფორმინზე

ცხრილში 7 ნაჩვენებია სხვა თანმხლები მედიკამენტების გავლენა მეტფორმინზე.

*ყველა შემთხვევაში მეტფორმინი და თანმხლები მედიკამენტები მიიღებოდა ერთჯერადი დოზების სახით.

†პროცენტული ცვლილება (თანმხლები მედიკამენტით/მის გარეშე და ცვლილებების გარეშე = 0%); ↑ და ↓ აჩვენებს ექსპოზიციის მომატებას და დაქვეითებას, შესაბამისად.

‡AUC = AUC(უსასრ).

§საშუალო არითმეტიკული მნიშვნელობების შეფარდება.

მეტფორმინის გავლენა სხვა მედიკამენტებზე

ცხრილში 8 ნაჩვენებია მეტფორმინის გავლენა სხვა თანმხლებ მედიკამენტებზე.

ცხრილი 8: მეტფორმინის გავლენა თანმხლები მედიკამენტების სისტემურ ექსპოზიციაზე

*ყველა შემთხვევაში მეტფორმინი და თანმხლები მედიკამენტები მიიღებოდა ერთჯერადი დოზების სახით. †პროცენტული ცვლილება (თანმხლები მედიკამენტით/მის გარეშე და ცვლილებების გარეშე = 0%); ↑ და ↓ აჩვენებს ექსპოზიციის მომატებას და დაქვეითებას, შესაბამისად.

‡ AUC = AUC(უსასრ), თუ სხვაგვარად არ არის მითითებული.

§საშუალო არითმეტიკულების ფარდობა, სხვაობის p-მაჩვენებელი <0.05.

¶ დაფიქსირებული AUC(0-24 სთ).

საშუალო არითმეტიკულების ფარდობა.

სხვა მედიკამენტების გავლენა დაპაგლიფლოზინზე

ერთჯერადი დოზა, თუ სხვაგვარად არ არის მითითებული.

†პროცენტული ცვლილება (თანმხლები მედიკამენტით/მის გარეშე და ცვლილებების გარეშე = 0%); ↑ და ↓ აჩვენებს ექსპოზიციის მომატებას და დაქვეითებას, შესაბამისად.

‡AUC = AUC(უსასრ) მედიკამენტებისთვის, რომლებიც ერთჯერადი დოზების სახით მიიღება და AUC = AUC(ტაუ) მედიკამენტებისთვის, რომლებიც მრავალჯერადი დოზების სახით მიიღება.

დაპაგლიფლოზინის ეფექტი სხვა მედიკამენტებზე

კლინიკური კვლევები

ქსიგდუო XR-ის კომბინაციურ ტაბლეტებთან დაკავშირებით მისი HbA1c-ის შემცირებაზე ეფექტების დასახასიათებელი კლინიკური ეფექტურობის კვლევები ჩატარებული არ არის. ქსიგდუო XR დაპაგლიფლოზინის და მეტფორმინ ჰიდროქლორიდის გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების (XR) ტაბლეტების თანმხლები მიღების ბიოეკვივალენტად ითვლება. ქსიგდუო XR-ის და დაპაგლიფლოზინის და დაუყოვნებელი გამოთავისუფლების (IR) მეტფორმინ ჰიდროქლორიდის თანმხლები მიღების შედარებითი ბიოშეღწევადობის კვლევები ჩატარებული არ არის. მეტფორმინ ჰიდროქლორიდის გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები და მეტფორმინ ჰიდროქლორიდის დაუყოვნებელი გამოთავისუფლების ტაბლეტები აბსორბციის ანალოგიური სიდიდით ხასიათდებიან (AUC-ის საფუძველზე), თუმცა გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტების პიკური პლაზმური დონეები დაახლოებით 20%-ით ნაკლებია, ვიდრე იგივე დოზის დაუყოვნებელი გამოთავისუფლების ტაბლეტებისა.

დაპაგლიფლოზინის და გახანგრძლივებული გამოთავსუფლების მეტფორმინის ტაბლეტების თანმხლები გამოყენება შესწავლილია არანამკურნალებ პაციენტებში, რომლებშიც მხოლოდ დიეტის და ვარჯიშის ფონზე ადეკვატური კონტროლი არ იქნა მიღწეული. დაპაგლიფლოზინის და მეტფორმინის IR ან XR ტაბლეტების თანმხლები გამოყენება შესწავლილი იქნა ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებში, რომლებშიც მეტფორმინის ფორზე ადეკვატური კონტროლი არ იქნა მიღწეული და შედარებული იქნა სულფონილურეას (გლიპიზიდი) მეტფორმინთან კომბინაციასთან. დაპაგლიფლოზინი პლუს მეტფორმინით მკურნალობა ყველა დოზაზე იძლეოდა კლინიკურად მნიშვნელოვან და სტატისტიკურად თვალსაჩინო გაუმჯობესებას HbA1c-ის და უზმოზე პლაზმის გლუკოზის (FPG) დონეში პლაცებოს მეტფორმინთან კომბინაციასთან შედარებით (საწყისი ან დამატებითი თერაპია). HbA1c-ის დონის დაქვეითება ნანახი იქნა ყველა ქვეჯგუფში სქესის, ასაკის, რასის, დაავადების ხანგრძლივობის, და საბაზისო სმი-ს ჩათვლით.

გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმითან საწყისი კომბინაციური თერაპია

2 აქტიური ნივთიერებით კონტროლირებად 24-კვირიანი ხანგრძლივობის კვლევაში, რომელშიც ფასდებოდა დაპაგლიფლოზინის 5 მგ ან 10 მგ-ით საწყისი თერაპიის უსაფრთხოება და ეფექტურობა გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინთან კომბინაციაში, ჯამში მონაწილეობდა 1241 არანამკურნალები პაციენტი არაადეკვატურად კონტროლირებული ტიპი 2 დიაბეტით (HbA1c ≥7.5% და ≤12%).

ერთ კვლევაში მოხდა 638 პაციენტის რანდომიზაცია 3-დან 1 მკურნალობის ფრთაში 1-კვირიანი შესავლის პერიოდის შემდეგ: დაპაგლიფლოზინი 10 მგ პლუს მეტფორმინი XR (2000 მგ-მდე/დღეში), დაპაგლიფლოზინი 10 მგ პლუს პლაცებო, ან მეტფორმინი XR (2000 მგ-მდე/დღეში) პლუს პლაცებო. ხდებოდა მეტფორმინი XR-ის დოზის მზარდი ტიტრაცია ყოველკვირეულად 500 მგ ნამატებით, ამტანობის გათვალისწინებით, და საშუალო მიღწეული დოზა იყო 2000 მგ.

დაუყოვნებელი გამოთავისუფლების მეტფორმინზე დამატება

24-კვირიან, პლაცებოთი კონტროლირებად კვლევაში, რომელშიც ფასდებოდა დაპაგლიფლოზინის მეტფორმინთან კომბინაცია, ჯამში მონაწილეობდა ტიპი 2 დიაბეტის მქონე 546 პაციენტი არაადეკვატური გლიკემიური კონტროლით (HbA1c ≥7% და ≤10%). მოხდა მეტფორმინის მინიმუმ 1500 მგ/დღეში დოზებზე მყოფი პაციენტების რანდომიზება 2-კვირიანი, ცალმხრივად ბრმა, პლაცებოთი შესავალი პერიოდის გავლის შემდეგ. შესავალი პერიოდის შემდეგ მოხდა კვლევისათვის შესაბამისი პაციენტების რანდომიზება დაპაგლიფლოზინის 5 მგ-ის, დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-ის, ან პლაცებოს ჯგუფებში მათი მეტფორმინის თანმხლებ დოზაზე დამატებით.

დაპაგლიფლოზინის 10 მგ-ის მიღება მეტფორმინზე დამატებითი მკურნალობის სახით იწვევდა HbA1c-ის და უზმოზე პლაზმის გლუკოზის დონეების სტატისტიკურად თვალსაჩინო გაუმჯობესებას და სხეულის მასის სტატისტიკურად თვალსაჩინო შემცირებას პლაცებოსთან შედარებით 24-ე კვირაზე (იხილეთ ცხრილი 13). პლაცებოს მეტფორმინთან კომბინაციასთან შედარებით, დაპაგლიფლოზინის 5 და 10 მგ-ის მეტფორმინთან კომბინაციისთვის სისხლის სისტოლური წნევის სტატისტიკურად თვალსაჩინო (p<0.05 ორივე დოზისთვის) საშუალო ცვლილებები საბაზისო დონიდან იყო −4.5 მმ.ვ.წყ.სვ. და −5.3 მმ.ვ.წყ.სვ., შესაბამისად.

აქტიური გლიპიზიდით კონტროლირებადი კვლევა დაუყოვნებელი გამოთავისუფლების მეტფორმინზე დამატების სახით

ჯამში მოხდა ტიპი 2 დიაბეტის მქონე არაადეკვატური გლიკემიური კონტროლის 816 პაციენტის (HbA1c >6.5% და ≤10%) რანდომიზება 52 კვირიან, გლიპიზიდით კონტროლირებად, არანაკლებობის კვლევაში დაპაგლიფლოზინის მეტფორმინზე დამატებითი თერაპიის სახით შესაფასებლად. მოხდა მეტფორმინის მინიმუმ 1500 მგ/დღეში დოზებზე მყოფი პაციენტების რანდომიზაცია პლაცებოს 2-კვირიანი შესავალი პერიოდის შემდეგ გლიპიზიდამდე ან დაპაგლიფლოზინამდე (5 ან 2.5 მგ, შესაბამისად) და მოხდა მათი დოზის გაზრდა 18 კვირის განმავლობაში ოპტიმალური გლიკემიური ეფექტის მიღწევამდე (FPG

ტიტრაციის პერიოდის ბოლოს, დაპაგლიფლოზინით ნამკურნალები პაციენტების 87%-ის შემთხვევაში მოხდა მაქსიმალურ დოზამდე (10 მგ) ტიტრაცია გლიპიზიდით (20 მგ) ნამკურნალები პაციენტების 73%-თან შედარებით. საბაზისო დონიდან 52-ე კვირაზე, დაპაგლიფლოზინით მკურნალობა შედეგად იძლეოდა HbA1c-ის დონის გლიპიზიდით მკურნალობის ანალოგიურ საშუალო დაქვეითებას. ეს მოწმობს, რომ დაპაგლიფლოზინი არ ჩამოუვარდება ეფექტურობით გლიპიზიდს. დაპაგლიფლოზინით მკურნალობა იწვევდა სხეულის მასის სტატისტიკურად თვალსაჩინო საშუალო დაქვეითებას საბაზისო დონიდან 52-ე კვირაზე გლიპიზიდის ჯგუფის საშუალო სხეულის ნამატთან შედარებით. სისხლის სისტოლურ წნევაში სტატისტიკურად თვალსაჩინო (p<0.0001) საშუალო ცვლილება საბაზისო დონიდან დაპაგლიფლოზინი პლუს მეტფორმინისთვის იყო −5.0 მმ. ვ.წყ.სვ. გლიპიზიდი პლუს მეტფორმინთან შედარებით.

გამოშვების ფორმები

ქსიგდუო® XR-ის (დაპაგლიფლოზინი და გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების მეტფორმინ HCl) ტაბლეტებს ცალ მხარეზე აქვს აღნიშვნები, ხოლო საპირისპირო მხარეზე სადა ზედაპირისაა.

ქსიგდუო XR-ის ტაბლეტების დახასიათება

10/1000 მგ ყვითელი ან მუქი ყვითელი, ორმხრივ ამოზნექილი, ოვალური ფორმის"1073" და "10/1000" ტვიფრი ცალ მხარეზე და გლუვი საპირისპირო ზედაპირზე 30 ტაბლეტი

შენახვა და ტრანსპორტირება

შეინახეთ 20°C-დან 25°C-მდე ტემპერატურაზე; ტრანსპორტირება დაშვებულია 15°C და 30°C გრადუსს შორის.

გაცემის წესი: ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა N3 რეცეპტით.

გამოშვების ფორმა

30 (5X6) აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი ალუ/ალუ ბლისტერზე, 5 ბლისტერი გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად მუყაოს კოლოფში.