ბონსპრი 20მგ/0,4მლ 0,4მლ

1. პრეპარატის დასახელება

ბონსპრი, კანქვეშ შესაყვანი ხსნარი 20 მგ წინასწარ შევსებულ შპრიცში.

2. თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

აქტიური ნივთიერება - ოფატუმუმაბი.

ოფატუმუმაბი წარმოადგენს რეკომბინანტულ, სრულად ადამიანური წარმოშობის, G1 (IgG1) კლასის იმუნოგლობულინის მონოკლონურ ანტისხეულს (ანტი-CD20), რომელიც ექსპრესირდება ადამიანის B-ლიმფოციტებზე. ოფატუმუმაბი მიიღება თაგვის უჯრედული ხაზიდან (NS0) რეკომბინანტული დნმ ტექნოლოგიის გამოყენებით.

ერთი წინასწარ შევსებული შპრიცი შეიცავს 20 მგ ოფატუმუმაბს 0,4 მლ კანქვეშ შესაყვან ხსნარში (50 მგ/მლ).

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალი მოცემულია ნაწილში 6.1.

3.წამლისფორმა

კანქვეშ შესაყვანი ხსნარი.

უფეროდან ოდნავ მოყავისფრო-მოყვითალომდე შეფერილობის, გამჭვირვალე ან ოდნავ ოპალესცენტური ხსნარი.

4.კლინიკურიმონაცემები

4.1.გამოყენებისჩვენებები

პრეპარატი ბონსპრი ნაჩვენებია გაფანტული სკლეროზის მორეციდივე ფორმების (RMS) სამკურნალოდ აქტიური დაავადების მქონე მოზრდილებში, რომელიც ხასიათდება კლინიკური ან რენტგენოდიაგნოსტიკური ნიშნებით (იხ. ნაწილი 5.1).

4.2.დოზირებისრეჟიმიდამიღების****წესი

მკურნალობის ინიცირება უნდა მოხდეს ნევროლოგიური დაავადებების მკურნალობის გამოცდილების მქონე ექიმის მიერ.

დოზირების რეჟიმი

პრეპარატ ბონსპრის რეკომენდებული დოზა შეადგენს 20 მგ-ს, კანქვეშა ინექციის სახით ქვემოთ მოცემული სქემის მიხედვით.

• საწყისი ფაზა ყოველკვირეული შეყვანით 0, 1 და მე-2 კვირას.
• შემდგომი შემანარჩუნებელი დოზირების რეჟიმი ყოველთვიური შეყვანით, რომელიც იწყება მე-4 კვირიდან.

დოზისგამოტოვება

მორიგი დოზის გამოტოვების შემთხვევაში პრეპარატის მიღება უნდა მოხდეს რაც შეიძლება დროულად, გეგმიურ თარიღამდე ლოდინის გარეშე. შემდეგ პრეპარატი მიიღება დოზირების რეკომენდებული რეჟიმის მიხედვით.

პაციენტებისგანსაკუთრებულიჯგუფები

_> 55 _წლის პაციენტები

ოფატუმუმაბის კვლევები 55 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში არ ჩატარებულა. არსებული მონაცემების საფუძველზე მიჩნეულია, რომ დოზის კორექცია არ არის საჭირო პაციენტების ამ პოპულაციაში (იხ. ნაწილი 5.2).

თირკმლის ფუნქციის დარღვევების მქონე პაციენტები

თირკმლის ფუნქციის დარღვევების მქონე პაციენტებში დოზების კორექცია არ არის მოსალოდნელი (იხ. ნაწილი 5.2).

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევების მქონე პაციენტები

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევების მქონე პაციენტებში დოზების კორექცია არ არის მოსალოდნელი (იხ. ნაწილი 5.2).

პედიატრიული პაციენტები

პრეპარატ ბონსპრის უსაფრთხოება და ეფექტურობა 0-დან 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში ჯერ არ არის დადგენილი. მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი.

მიღების წესი

პრეპარატი ბონსპრი განკუთვნილია პაციენტის მიერ დამოუკიდებლად კანქვეშ შეყვანისთვის. კანქვეშა ინექციები სტანდარტულად კეთდება მუცლის, ბარძაყის და მკლავის გარე გვერდითა არეში.

პრეპარატის პირველად შეყვანა უნდა მოხდეს სამედიცინო პერსონალის მეთვალყურეობის ქვეშ (იხ. ნაწილი 4.4).

პრეპარატის შეყვანის დეტალური ინსტრუქცია მოცემულია გამოყენების ინსტრუქციაში (ფურცელ- ჩანართში).

**4.3.**უკუჩვენებები

ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია ნაწილში 6.1.

მწვავე იმუნოდეფიციის მქონე პაციენტები (იხ. ნაწილი 4.4).

მწვავე აქტიური ინფექცია დასრულებამდე (იხ. ნაწილი 4.4).

დადგენილი აქტიური ავთვისებიანი ნეოპლაზმა.

4.4.განსაკუთრებული მითითებები და სიფრთხილისზომები

მიკვლევადობა

ბიოლოგიური სამკურნალო საშუალებების გამოყენების მიკვლევადობისთვის გარკვევით უნდა ჩაინიშნოს შესაყვანი პრეპარატის დასახელება და სერიის ნომერი.

პრეპარატის შეყვანასთან დაკავშირებული რეაქციები

პაციენტს უნდა ეცნობოს, რომ ინექციასთან დაკავშირებული რეაქციები ჩვეულებრივ ვითარდება 24 საათის განმავლობაში, ყველაზე ხშირად პირველი ინექციის შემდეგ (იხ. ნაწილი 4.8). RMS-ის კლინიკურ კვლევებში ყველაზე ხშირად გამოვლენილი სიმპტომები იყო ცხელება, თავის ტკივილი, მიალგია, შემცივნება და დაღლილობა და ძირითადად (99.8%) მსუბუქი ან საშუალო სიმძიმით ხასიათდებოდა. კლინიკურ კვლევებში RMS-ის შემთხვევაში არ დარეგისტრირებულა სიცოცხლისათვის საშიში სისტემური ინექციური რეაქციები (SIRR) (იხ. ნაწილი 4.3).

პოსტმარკეტინგულ პერიოდში დაფიქსირებული სხვა SIRR რეაქციები იყო გამონაყარი, ჭინჭრის ციება, ქოშინი, ანგიონევროზული შეშუპება (მაგ.: ენის შეშუპება, ფარინგეალური და ლარინგეალური შეშუპება), იშვიათ შემთხვევებში აღინიშნა ანაფილაქსია. მართალია ზოგიერთი რეაქცია სერიოზული იყო და საჭირო გახდა ოფატუმუმაბით მკურნალობის ნაადრევად შეწყვეტა, მაგრამ ზოგიერთ სერიოზულ შემთხვევაში მოხერხდა ოფატუმუმაბით მკურნალობის გაგრძელება, რომლის დროსაც არ დაფიქსირებულა გვერდითი რეაქციები.

SIRR-ის ზოგიერთი სიმპტომი კლინიკურად შეიძლება არ განსხვავდებოდეს მწვავე 1 ტიპის ჰიპერმგრძნობელობითი რეაქციებისგან (IgE-განპირობებული რეაქციები). ჰიპერმგრძნობელობითი რეაქციები შეიძლება განვითარდეს ნებისმიერი ინექციის შემდეგ, მაგრამ უმეტეს შემთხვევაში არ აღინიშნება პირველი ინექციის შემდეგ. შემდგომი ინექციების დროს უფრო სერიოზული სიმპტომები, ვიდრე მანამდე, ან ახალი სერიოზული სიმპტომები უნდა მიუთითებდეს პოტენციურ ჰიპერმგრძნობელობით რეაქციაზე. ოფატუმუმაბით მკურნალობა უკუნაჩვენებია პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ დადგენილი IgE-განპირობებული ჰიპერმგრძნობელობითი რეაქცია ოფატუმუმაბზე (იხ. ნაწილი 4.3).

კლინიკურმა კვლევებმა RMS-ის მქონე პაციენტებში აჩვენა სტეროიდული პრემედიკაციის მხოლოდ შეზღუდული სარგებელი. ინექციური რეაქციების განვითარების შემთხვევაში ტარდება სიმპტომური მკურნალობა. ამრიგად, პრემედიკაცია არ არის საჭირო.

კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირებული რეაქციები შეყვანის ადგილზე (ადგილობრივი) მოიცავდა ერითემას, შეშუპებას, ქავილს და ტკივილს (იხ. ნაწილი 4.8).

პრეპარატ ბონსპრის პირველი ინექცია უნდა გაკეთდეს შესაბამისი ცოდნის მქონე სამედიცინო პერსონალის მეთვალყურეობით (იხ. ნაწილი 4.2).

ინფექციები

მკურნალობის დაწყებამდე რეკომენდებულია შეფასდეს პაციენტის იმუნური სტატუსი.

მოქმედების მექანიზმისა და არსებული კლინიკური გამოცდილების საფუძველზე, ოფატუმუმაბმა შეიძლება გაზარდოს ინფექციური დაავადებების განვითარების რისკი (იხ. ნაწილი 4.8).

პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ აქტიური ინფექციური პროცესი, პრეპარატით მკურნალობა უნდა გადაიდოს ინფექციური დაავადების დასრულებამდე.

ოფატუმუმაბი არ უნდა დაინიშნოს მწვავე იმუნოდეფიციტის მქონე პაციენტებში (მაგ.: მნიშვნელოვანი ნეიტროპენია ან ლიმფოპენია).

პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ CD20-ის საწინააღმდეგო ანტისხეულებს, გაფანტული სკლეროზის (MS) სამკურნალო სხვა პრეპარატებს და ოფატუმუმაბს მნიშვნელოვანი დოზებით ონკოლოგიური ჩვენებისთვის, დაფიქსირდა ჯონ კანინგჰემის ვირუსით (JC ვირუსი) გამოწვეული ინფექციის განვითარების შემთხვევები, რასაც მოჰყვა PML-ის განვითარება, შესაბამისად ექიმი ყურადღებით უნდა დააკვირდეს კლინიკურ სიმპტომებს ან მაგნიტურ-რეზონანსული ტომოგრაფიის (MRI) შედეგებს, რომლებიც შეიძლება მიუთითებდნენ PML-ზე. PML-ზე ეჭვის არსებობისას ბონსპრის მიღება უნდა შეწყდეს მოცემული დიაგნოზის გამორიცხვამდე.

B ჰეპატიტის ვირუსის რეაქტივაცია

პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ CD20-ის საწინააღმდეგო ანტისხეულების პრეპარატებს, დაფიქსირდა B ჰეპატიტის რეაქტივაცია, რამაც ზოგ შემთხვევაში გამოიწვია ფულმინანტური ჰეპატიტი, ღვიძლის უკმარისობა და ლეტალური გამოსავალი.

ოფატუმუმაბი არ მიიღება აქტიური B ჰეპატიტის მქონე პაციენტებში. მკურნალობის დაწყებამდე უნდა ჩატარდეს B ჰეპატიტის ვირუსის სკრინინგი. სკრინინგის ფარგლებში მინიმუმ უნდა განისაზღვროს B ჰეპატიტის ზედაპირული ანტიგენი (HBsAg) და ანტისხეულები B ჰეპატიტის ვირუსის ბირთვული ანტიგენის (HBcAb) მიმართ. ზემოთ ჩამოთვლილ მეთოდებს შეიძლება დაემატოს ინფექციის სხვა მარკერების განსაზღვრა ეროვნული კლინიკური რეკომენდაციების შესაბამისად. B ჰეპატიტის სეროლოგიური ტესტის დადებითი პასუხის (HBsAg ან HbcAb-ის არსებობა) შემთხვევაში, ვირუსის რეაქტივაციის თავიდან აცილების მიზნით მკურნალობის დაწყებამდე საჭიროა ჰეპატოლოგთან კონსულტაცია პაციენტზე რეგულარული დაკვირვებით და ზომების მიღება ვირუსული B ჰეპატიტის გამწვავების თავიდან ასაცილებლად ეროვნული კლინიკური რეკომენდაციების შესაბამისად.

მწვავე იმუნოდეფიციტის მქონე პაციენტების მკურნალობა

მწვავე იმუნოდეფიციტის მქონე პაციენტებში არ უნდა დაიწყოს ოფატუმუბამით მკურნალობა აღნიშნული მდგომარეობის მოგვარებამდე (იხ. ნაწილი 4.3).

რეციდივების სიმპტომური მკურნალობისთვის ოფატუმუმაბთან ერთად არ არის რეკომენდებული სხვა იმუნოსუპრესანტების გამოყენება, გარდა კორტიკოსტეროიდებისა. ვაქცინაცია

ადგილობრივი გრაფიკით რეკომენდებული ყველა აცრა, ცოცხალი ან დასუსტებული ვაქცინებით, უნდა ჩატარდეს მკურნალობის დაწყებამდე არაუგვიანეს 4 კვირით, ხოლო ინაქტივირებული ვაქცინების შემთხვევაში არაუგვიანეს 2 კვირით ადრე.

ოფატუმუმაბმა შეიძლება ზეგავლენა მოახდინოს ინაქტივირებული ვაქცინების ეფექტურობაზე.

ცოცხალი ან ცოცხალი დასუსტებული ვაქცინებით იმუნიზაციის უსაფრთხოება ოფატუმუმაბით მკურნალობის შემდეგ არ არის შესწავლილი. ცოცხალი ან ცოცხალი დასუსტებული ვაქცინებით იმუნიზაცია არ არის რეკომენდებული მკურნალობის დროს და მისი შეწყვეტის შემდეგ B-უჯრედების დონის აღდგენამდე (იხ. ნაწილი 4.5). B უჯრედების აღდგენის საშუალო დრო ნორმის ქვედა ზღვრამდე (LLN, განსაზღვრულია, როგორც 40 უჯრედი/მკლ) ან საწყის მაჩვენებლამდე შეადგენს 24,6 კვირას მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ, III ფაზის კვლევების მონაცემების მიხედვით (იხ. ნაწილი 5.1).

ჩვილთა ვაქცინაცია, რომელთა დედები ორსულობის პერიოდში ღებულობდნენ ოფატუმუმაბს

თუ დედა ორსულობის პერიოდში ღებულობდა პრეპარატს, ბავშვის ვაქცინაცია ცოცხალი ან დასუსტებული ვაქცინებით უნდა გადაიდოს მანამდე, სანამ არ აღდგება ჩვილის B-ლიმფოციტების რაოდენობა. ასეთ ბავშვებში B-ლიმფოციტების რაოდენობის შემცირება დამატებით რისკებს წარმოქმნის ცოცხალი ან დასუსტებული ვაქცინების გამოყენებისას.

ინაქტივირებული ვაქცინების გამოყენება შესაძლებელია ჩვენებების მიხედვით B-ლიმფოციტების რაოდენობის აღდგენამდე, თუმცა უნდა შეფასდეს ვაქცინაზე იმუნური პასუხი, მათ შორის საჭიროა კვალიფიციურ სპეციალისტთან კონსულტაცია, რომ დადგინდეს არსებობს თუ არა დამცავი იმუნური პასუხი (იხ. ნაწილი 4.6).

ნატრიუმისშემცველობა

პრეპარატი შეიცავს 1 მმოლ-ზე ნაკლებ ნატრიუმს (23 მგ) დოზაზე, ანუ პრაქტიკულად არ შეიცავს ნატრიუმს.

4.5 ურთიერთქმედება სხვა პრეპარატებთან და სხვა სახის ურთიერთქმედებები

ურთიერთქმედების კვლევები არ ჩატარებულა, რადგან არ არის მოსალოდნელი ურთიერთქმედება ციტოქრომ P450 ფერმენტებთან, მეტაბოლიზმში მონაწილე სხვა ფერმენტებთან ან ტრანსპორტერებთან.

ვაქცინაცია

ოფატუმუმაბით მკურნალობის დროს ცოცხალი, ცოცხალი დასუსტებული ან ინაქტივირებული ვაქცინებით იმუნიზაციაზე პირველადი ან ანამნეზური (მეორადი) პასუხის გამოწვევის უსაფრთხოება და შესაძლებლობა არ არის შესწავლილი. B-ლიმფოციტების რაოდენობის შემცირების პერიოდში შეიძლება შესუსტდეს ვაქცინაციაზე პასუხი. რეკომენდებულია პაციენტებმა იმუნიზაცია ჩაიტარონ ოფატუმუმაბით მკურნალობის დაწყებამდე (იხ. ნაწილი 4.4).

სხვაიმუნოსუპრესიულიანიმუნომოდულატორულიპრეპარატები

ოფატუმუმაბთან ერთად იმუნოსუპრესიული მკურნალობის დანიშვნისას გასათვალისწინებელია იმუნური სისტემის დამატებით დათრგუნვის რისკი.

გახანგრძლივებული იმუნური ეფექტების მქონე სხვა იმუნოსუპრესიული პრეპარატების შემდეგ ოფატუმუმაბის დანიშვნისას ან ოფატუმუმაბის შემდეგ გახანგრძლივებული იმუნური ეფექტების მქონე სხვა იმუნოსუპრესიული პრეპარატების დანიშვნისას გათვალისწინებული უნდა იყოს აღნიშნული პრეპარატების მოქმედების ხანგრძლივობა და მექანიზმი პოტენციური ადიტიური იმუნოსუპრესიული ეფექტების გამო (იხ. ნაწილი 5.1).

4.6.ნაყოფიერება,ორსულობადა****ლაქტაცია

რეპროდუქციულიპოტენციალისმქონექალები

შენარჩუნებული რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე პაციენტებმა უნდა გამოიყენონ კონტრაცეფციის ეფექტური მეთოდები (ორსულობის მაჩვენებელი <1%) ბონსპრის მიღების პერიოდში და ბოლო დოზის მიღებიდან 6 თვის განმავლობაში.

ორსულობა

ორსულ ქალებში ოფატუმუმაბის გამოყენების შესახებ მონაცემები შეზღუდულია. ცხოველებში ჩატარებული კვლევების შედეგების მიხედვით ოფატუმუმაბმა შეიძლება გადაკვეთოს პლაცენტა და შეამციროს ნაყოფის B-ლიმფოციტების რაოდენობა (იხ. ნაწილი 5.3). ორგანოგენეზის პერიოდში ორსულ მაიმუნებში პრეპარატის ინტრავენურად შეყვანისას არ გამოვლენილა ოფატუმუმაბის ტერატოგენული ეფექტი.

ჩვილებში, რომელთა დედები ორსულობის პერიოდში ღებულობდნენ CD20-ის საწინააღმდეგო ანტისხეულების პრეპარატებს, აღინიშნა B-ლიმფოციტების რაოდენობის ხანმოკლე შემცირება პერიფერიულ სისხლში და ლიმფოციტოპენია. B-ლიმფოციტების რაოდენობის შემცირების ხანგრძლივობა ბავშვებში, რომლებიც მუცლად ყოფნის პერიოდში იმყოფებიან ოფატუმუმაბის ზემოქმედების ქვეშ, ასევე ზეგავლენა ვაქცინაციის უსაფრთხოებაზე და ეფექტურობაზე უცნობია (იხ. ნაწილი 4.4 და 5.1).

ორსულობის პერიოდში ოფატუმუმაბით მკურნალობა თავიდან უნდა იქნას არიდებული, თუ დედისთვის პოტენციური სარგებელი არ აღემატება ნაყოფისთვის მოსალოდნელ რისკს.

ორსულ ქალებზე ოფატუმუმაბის ზეგავლენის შესასწავლად რეკომენდებულია ჯანდაცვის სისტემის სპეციალისტებმა გააკეთონ შეტყობინება მკურნალობის პერიოდში ან ოფატუმუმაბის ბოლო დოზის მიღებიდან 6 თვის განმავლობაში დაფიქსირებული ყველა ორსულობის და გართულების შესახებ, გვერდითი რეაქციების შეტყობინების ეროვნული სისტემის შესაბამისად (იხ. ნაწილი 4.8).

ლაქტაცია

ადამიანებში ოფატუმუმაბის გამოყენება ძუძუთი კვების პერიოდში არ არის შესწავლილი. უცნობია ხვდება თუ არა ოფატუმუმაბი დედის რძეში

IgG ანტისხეულების გამოყოფა დედის რძეში აღინიშნება დაბადებიდან პირველი რამდენიმე დღის განმავლობაში, ამის შემდეგ კი კონცენტრაცია მალევე მცირდება დაბალ დონემდე. შესაბამისად, ამ მოკლე პერიოდში არ არის გამორიცხული რისკი ძუძუზე მყოფი ბავშვებისთვის. შემდგომში ოფატუმუმაბის გამოყენება შესაძლებელია ძუძუთი კვების პერიოდში კლინიკური საჭიროების შემთხვევაში. თუმცა, თუ პაციენტს ოფატუმუმაბი არ მიუღია ორსულობის ბოლო რამდენიმე თვის განმავლობაში, ძუძუთი კვება შეიძლება დაიწყოს დაბადებისთანავე.

ნაყოფიერება

ადამიანის ნაყოფიერებაზე ოფატუმუმაბის ზეგავლენის შესახებ მონაცემები არ არსებობს.

პრეკლინიკური მონაცემები არ მიუთითებენ ადამიანისთვის პოტენციურ საფრთხეზე მამრ და მდედრ მაიმუნებში შეფასებული ნაყოფიერების მაჩვენებლების მიხედვით.

4.7 ზეგავლენატრანსპორტისმართვისდამექანიზმებთანმუშაობის****უნარზე

ბონსპრი არ ახდენს ზეგავლენას ან უმნიშვნელოდ მოქმედებს ტრანსპორტის და მექანიზმების მართვის უნარზე.

4.8გვერდითირეაქციები

უსაფრთხოებისპროფილისშეჯამება

ყველაზე მნიშვნელოვანი და ხშირად რეგისტრირებული გვერდითი რეაქციები იყო ზედა სასუნთქი გზების ინფექციები (39.4%), ინექციასთან დაკავშირებული სისტემური რეაქციები (20.6%), რეაქციები ინექციის ადგილას (10.9%) და საშარდე გზების ინფექციები (11.9%) (დამატებითი ინფორმაციისთვის იხ. ნაწილი 4.4 და ქვეპუნქტი „ცალკეული გვერდითი რეაქციების აღწერა").

გვერდითი რეაქციების ჩამონათვალი ცხრილის სახით

ძირითად კლინიკურ კვლევებში და პოსტმარკეტინგულ პერიოდში ოფატუმუმაბის გამოყენებასთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციები ჩამოთვლილია ქვემოთ ცხრილში 1, ნორმატიულ-სამართლებრივი საქმიანობის სამედიცინო ლექსიკონის (MedDRA) სისტემურ- ორგანული კლასების მიხედვით.

თითოეულ სისტემურ-ორგანულ კლასში გვერდითი რეაქციები დაჯგუფებულია გამოვლენის სიხშირის მიხედვით, პირველ რიგში მოცემულია ყველაზე ხშირი მოვლენები და ჩამოთვლილია სიმწვავის კლებადობის მიხედვით. სიხშირე განისაზღვრება შემდეგნაირად: ძალიან ხშირი (≥ 1/10); ხშირი (≤ 1/100-დან <1/10-მდე); ნაკლებად ხშირი (≥ 1/1000-დან <1/100-მდე); იშვიათი (≥ 1/10 000-დან <1/1 000-მდე); ძალიან იშვიათი (<1/10 000) და სიხშირე უცნობია (სიხშირის შეფასება შეუძლებელია არსებული მონაცემების მიხედვით).

---

ცხრილი1გვერდითი****რეაქციების ცხრილი

ინფექციები და ინვაზიები

ძალიან ხშირი | ზედა სასუნთქი გზების ინფექციები 1 საშარდე გზების ინფექციები 2
ხშირი | პირის ღრუს ჰერპესი
დარღვევები იმუნური სისტემის მხრივ
სიხშირე უცნობია | ჰიპერმგრძნობელობითი რეაქციები3
ზოგადი დარღვევები და რეაქციები ინექციის ადგილას
ძალიან ხშირი | რეაქციები შეყვანის ადგილას (ადგილობრივი)
ტრავმები, ინტოქსიკაცია და პროცედურის გართულება
ძალიან ხშირი | ინექციასთან დაკავშირებული რეაქციები (სისტემური)
დარღვევები კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ
ხშირი | გულისრევა, ღებინება4
ლაბორატორიული კვლევები
ხშირი | სისხლში იმუნოგლობულინ M-ის დონის დაქვეითება
1 ტერმინთა დაჯგუფება გამოიყენება პრეპარატით გამოწვეული გვერდითი რეაქციების გამოვლენის სიხშირის განსაზღვრისთვის და მოიცავს: რინოფარინგიტი, ზედა სასუნთქი გზების ინფექცია, გრიპი, სინუსიტი, ფარინგიტი, რინიტი, ზედა სასუნთქი გზების ვირუსული ინფექცია, ტონზილიტი, მწვავე სინუსიტი, ფარინგოტონზილიტი, ლარინგიტი. სტრეპტოკოკული ფარინგიტი, ვირუსული რინიტი, ბაქტერიული სინუსიტი, ბაქტერიული ტონზილიტი, ვირუსული ფარინგიტი, ვირუსული ტონზილიტი, ქრონიკული სინუსიტი, ცხვირის ჰერპესი, ტრაქეიტი. 2 ტერმინთა დაჯგუფება გამოიყენება პრეპარატით გამოწვეული გვერდითი რეაქციების გამოვლენის სიხშირის განსაზღვრისთვის და მოიცავს: საშარდე გზების ინფექცია, ცისტიტი, Escherichia -ით გამოწვეული საშარდე გზების ინფექცია, უსიმპტომო ბაქტერიურია, ბაქტერიურია. 3 აღინიშნა პოსტმარკეტინგულ პერიოდში (იხ. ნაწილი 4.4) 4 დაფიქსირდა გულისრევა და ღებინება ინექციებთან დაკავშირებულ სისტემურ რეაქციებთან ერთად (იხ. ქვემოთ და ნაწილი 4.4).

ცალკეულიგვერდითირეაქციებისაღწერა

ინფექციები

III ფაზის კლინიკურ კვლევებში ინფექციების და სერიოზული ინფექციების განვითარების საერთო სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ოფატუმუმაბით, მსგავსი იყო იმ პაციენტებში დაფიქსირებული მონაცემებისა, რომლებიც მკურნალობდნენ ტერიფლუნომიდით (51.6% vs 52.7% და 2.5% vs 1.8%). ორმა პაციენტმა (0.2%) შეწყვიტა საკვლევი პრეპარატის მიღება და 11 პაციენტმა (1.2%) დროებით შეწყვიტა საკვლევი პრეპარატის მიღება სერიოზული ინფექციის გამო.

ზედა სასუნთქი გზების ინფექციები

კვლევის შედეგების მიხედვით ზედა სასუნთქი გზების ინფექციები დაფიქსირდა პაციენტთა 39.4%-ში, რომლებიც ღებულობდნენ ოფატუმუმაბს, იმ პაციენტების 37.8%-თან შედარებით, რომლებიც ღებულობდნენ ტერიფლუნომიდს. ინფექციები ძირითადად მსუბუქი და ზომიერი სიმწვავის იყო და მოიცავდა ნაზოფარინგიტს, ზედა სასუნთქი გზების ინფექციას და გრიპს.

ინექციასთან დაკავშირებული რეაქციები

III ფაზის კლინიკურ კვლევებში ინექციასთან დაკავშირებული (სისტემური) რეაქციები დაფიქსირდა პაციენტების 20,6%-ში, რომლებიც ღებულობდნენ ოფატუმუმაბს.

ინექციასთან დაკავშირებული რეაქციების სიხშირე ყველაზე მაღალი იყო პირველი ინექციის შემთხვევაში (14,4%), რაც მნიშვნელოვნად შემცირდა შემდგომი ინექციების (4.4% მეორე ინექცია, <3% მესამე ინექციის შემდეგ) შემთხვევაში. ინექციასთან დაკავშირებული რეაქციები იყო ძირითადად (99.8%) მსუბუქიდან საშუალომდე სიმწვავის. გაფანტული სკლეროზის მქონე ორმა (0.2%) პაციენტმა, რომლებიც ღებულობდნენ ოფატუმუმაბს, დააფიქსირა ინექციასთან დაკავშირებული სერიოზული, მაგრამ არა სიცოცხლისათვის საშიში რეაქციები. ყველაზე ხშირი სიმპტომები (≥ 2%) მოიცავდა ცხელებას, თავის ტკივილს, მიალგიას, შემცივნებას და დაღლილობას. დამატებით დარეგისტრირებული სიმპტომები მოიცავდა გულისრევას (1.7%) და ღებინებას (0.6%).

რეაქციები ინექციის ადგილზე

III ფაზის კლინიკურ კვლევებში რეაქციები ინექციის ადგილზე (ადგილობრივი) დაფიქსირდა პაციენტების 10.9%-ში, რომლებიც ღებულობდნენ ოფატუმუმაბს.

ადგილობრივი რეაქციები პრეპარატის შეყვანის ადგილზე ძალიან ხშირი იყო. ყველა რეაქცია ინექციის ადგილზე მსუბუქიდან ზომიერამდე სიმწვავის და თვისობრივად არასერიოზული იყო. ყველაზე ხშირი სიმპტომები (≥ 2%) მოიცავდა ერითემას, ტკივილს, ქავილს და შეშუპებას.

ლაბორატორიული მაჩვენებლების გადახრები

იმუნოგლობულინები

III ფაზის კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირდა იმუნოგლობულინ M-ის (IgM) საშუალო მნიშვნელობის შემცირება (30.9% შემცირება 48 კვირის შემდეგ და 38.8% შემცირება 96 კვირის შემდეგ) და არ გამოვლენილა ინფექციების, მათ შორის სერიოზული ინფექციების რისკთან კავშირი.

პაციენტების 14,3%-ში ოფატუმუმაბით მკურნალობამ გამოიწვია IgM-ის დონის შემცირება, რომელმაც მიაღწია 0,34 გ/ლ-ზე ნაკლებ მნიშვნელობას.

ოფატუმუმაბის გამოყენებას უკავშირდებოდა იმუნოგლობულინ G-ის (IgG) საშუალო დონის დროებითი 4.3%-ით შემცირება მკურნალობის 48 კვირის შემდეგ, ხოლო 2.2%-ით მატება 96 კვირის შემდეგ.

შეტყობინება გვერდითი რეაქციების შესახებ

მნიშვნელოვანია საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ ინფორმაციის დაფიქსირება სამკურნალო საშუალების რეგისტრაციის შემდეგ _,_რათა უზრუნველყოფილ იყოს პრეპარატის „ სარგებელი _-_რისკის “ თანაფარდობის მუდმივი მონიტორინგი .

რეკომენდებულია სამედიცინო პერსონალმა დააფიქსიროს ნებისმიერი საეჭვო გვერდითი რეაქცია ევრაზიის ეკონომიკური კავშირის წევრ ქვეყნებში გვერდითი რეაქციების ანგარიშგების ეროვნული სისტემების მეშვეობით .

ბელორუსიის რესპუბლიკა

რუპ „ექსპერტიზის და კვლევის ცენტრი ჯანდაცვის სფეროში“.

მისამართი: 220037, ქ. მინსკი, ტავარიშესკის შესახვევი, 2ა

ტელ: +375 (17) 242-00-29

ფაქსი: +375 (17) 242-00-29

ელ-ფოსტა: [email protected]

ვებ გვერდი: https://www.rceth.by

4.9 დოზის გადაჭარბება

გაფანტული სკლეროზის მქონე პაციენტების მონაწილეობით ჩატარებულ კლინიკურ კვლევებში გამოიყენებოდა 700 მგ-მდე დოზები დოზის შემზღუდველი ტოქსიურობის გარეშე. დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში რეკომენდებულია პაციენტზე დაკვირვება გვერდითი რეაქციების ნებისმიერი ნიშნის ან სიმპტომის გამოსავლენად და საჭიროების შემთხვევაში უნდა დაინიშნოს შესაბამისი სიმპტომური მკურნალობა.

ოფატუმუმაბი ადრე გამოიყენებოდა ქრონიკული ლიმფოლეიკოზის (CLL) შემთხვევაში 2000 მგ-მდე დოზებით ინტრავენური ინფუზიის სახით. ოფატუმუმაბი, კანქვეშა ინექციის სახით არ არის შეფასებული და დამტკიცებული ამ ჩვენებებისთვის, ასევე არ გამოიყენება ონკოლოგიური დაავადებების სამკურნალოდ.

5ფარმაკოლოგიურითვისებები

5.1ფარმაკოდინამიკურითვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: იმუნოსუპრესანტები, მონოკლონური ანტისხეულები

ათქ კოდი: L04AG12.

მოქმედებისმექანიზმი

ოფატუმუმაბი წარმოადგენს სრულად ადამიანური წარმოშობის მონოკლონურ ანტისხეულს

(IgG1) CD20-ის მიმართ. მოლეკულა CD20 არის ტრანსმემბრანული ფოსფოპროტეინი, რომელიც ექსპრესირდება ლიმფოციტებით - პრე-B-ლიმფოციტებიდან მომწიფებულ B ლიმფოციტებამდე. CD20 მოლეკულა ასევე ექსპრესირდება ზოგიერთი გააქტიურებული T უჯრედებით.

ოფატუმუმაბის შეკავშირება CD20-თან იწვევს CD20+B ლიმფოციტების ლიზისს, ძირითადად კომპლემენტზე დამოკიდებული ციტოტოქსიურობის (CDC) და ნაკლებად ანტისხეულებზე დამოკიდებული უჯრედული ციტოტოქსიუობის (ADCC) მეშვეობით. ნაჩვენებია, რომ ოფატუმუმაბი იწვევს უჯრედების ლიზისს CD20 ექსპრესიის როგორც მაღალი, ასევე დაბალი დონით. ოფატუმუმაბის გამოყენებისას ასევე მცირდება T უჯრედების რაოდენობა, რომლებიც ახდენენ CD20-ს ექსპრესირებას.

5.1.2ფარმაკოდინამიკურიეფექტები

_B-_უჯრედების რაოდენობის შემცირება

კლინიკურ კვლევებში ოფატუმუმაბის 20 მგ დოზის ყოველ 4 კვირაში მიღებისას 20 მგ საწყისი დოზის 1, მე-7 და მე-14 დღეებში მიღების შემდეგ აღინიშნა B-ლიმფოციტების რაოდენობის სწრაფი და მდგრადი შემცირება ნორმის ქვედა ზღვარს ქვემოთ (LLN), 40 უჯრედი/მკლ, მკურნალობის დაწყებიდან უკვე ორი კვირის შემდეგ. შემანარჩუნებელი ფაზის დაწყებამდე, მე-4 კვირიდან დაწყებული, B-უჯრედების საერთო დონე <10 უჯრედი/მკლ მიღწეულ იქნა პაციენტების 94%-ში და გაიზარდა პაციენტების 98%-მდე მე-12 კვირას და შენარჩუნდა 120 კვირის განმავლობაში (ე.ი. კვლევის ფარგლებში მიმდინარე მკურნალობის პერიოდში).

_B-_ლიმფოციტების რაოდენობის აღდგენა

III ფაზის კლინიკური კვლევების მონაცემების მიხედვით B-ლიმფოციტების რაოდენობის აღდგენის საშუალო დრო LLN-მდე ან საწყის მაჩვენებლამდე შეადგენს 24,6 კვირას მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ. B-ლიმფოციტების ფარმაკოკინეტიკური (PK) მოდელირება და B-უჯრედების რაოდენობის აღდგენის მოდელირება ადასტურებს ამ მონაცემებს, ახდენს რა B-უჯრედების რაოდენობის LLN-მდე აღდგენის საშუალო დროის პროგნოზირებას, მკურნალობის შეწყვეტიდან 23 კვირას.

იმუნოგენურობა

III ფაზის კვლევებში მკურნალობით გამოწვეული პრეპარატის საწინააღმდეგო ანტისხეულების (ADA) წარმოქმნის საერთო სიხშირე შეადგენდა 0.2%-ს (914-დან 2) პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ ოფატუმუმაბს და არ გამოვლენილან პაციენტები, რომელთა შემთხვევაში მკურნალობამ გამოიწვია ADA-ს გაძლიერება ან განეიტრალება. ADA-ს დადებითი ტიტრების ზეგავლენა ფარმაკოკინეტიკაზე, უსაფრთხოების პროფილზე ან B-ლიმფოციტების კინეტიკაზე ვერ ფასდება ოფატუმუმაბით გამოწვეული ADA-ს წარმოქმნის დაბალი სიხშირის გათვალისწინებით.

---

5.1.3კლინიკურიეფექტურობა

ოფატუმუმაბის ეფექტურობა და უსაფრთხოება შეფასდა კვლევებში G2301 (ASCLEPIOS I) და G2302 (ASCLEPIOS II) - ორი რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა, III ფაზის ბაზისური კვლევა, იგივე დიზაინის აქტიური შესადარებელი პრეპარატის გამოყენებით და RMS-ის მქონე 18-55 წლის პაციენტების მონაწილეობით, რომელთა შემთხვევაში სკრინინგის დროს EDSS-ის (ინვალიდობის სტატუსის შეფასების გაფართოებული შკალა) მაჩვენებელი იყო 0

• 5.5 და აღინიშნებოდა მინიმუმ ერთი დადასტურებული გამწვავება ბოლო წლის განმავლობაში ან ორი გამწვავება ბოლო ორი წლის განმავლობაში ან MRI-ზე გადოლინიუმით გაძლიერებული კერების იდენტიფიცირება ბოლო წელს.

აღნიშნულ კვლევებში RMS-ით დაავადებული 927 და 955 პაციენტის რანდომიზება მოხდა თანაფარდობით 1:1, ოფატუმუმაბის ჯგუფში - კანქვეშა ინექცია დოზით 20 მგ ყოველ 4 კვირაში (მე-4 კვირიდან დაწყებული საწყისი 3 დოზის შეყვანის შემდეგ, 1 კვირის ინტერვალით პირველი 14 დღე (1, მე-7 და მე-14 დღეები)) ან ტერიფლუნომიდის ჯგუფში (პერორალურად მისაღები კაფსულები, 14 მგ 1-ჯერ/დღეში). პაციენტები ასევე ღებულობდნენ პლაცებოს, სხვა სამკურნალო ჯგუფში, დაფარვის უზრუნველყოფის მიზნით (ორმაგი შენიღვბის დიზაინი).

სხვადასხვა მონაწილეებს შორის მკურნალობის ხანგრძლივობა განსხვავდებოდა და დამოკიდებული იყო კვლევის დასრულების კრიტერიუმების მიღწევაზე. ორივე კვლევაში მკურნალობის ხანგრძლივობის მედიანა შეადგენდა 85 კვირას, პაციენტების 33% ოფატუმუმაბის ჯგუფში და 23,2% ტერიფლუნომიდის ჯგუფში მკურნალობდნენ 96 კვირაზე მეტი ხნის განმავლობაში.

საკვლევი პოპულაციები და მკურნალობის ჯგუფები საკმაოდ ერთგვაროვანი იყო დემოგრაფიული მონაცემების და საწყისი მაჩვენებლების მხრივ (იხ. ცხრილი 2). პაციენტების საშუალო ასაკი იყო 38 წელი, დაავადების საშუალო ხანგრძლივობა-8,2 წელი სიმპტომების პირველად გამოვლენის პერიოდიდან, საშუალო მაჩვენებელი EDSS-ის მიხედვით-2,9, ამასთანავე პაციენტების 40%-ს მანამდე არ მიუღია პრეპარატები, რომლებიც ცვლიან გაფანტული სკლეროზის მიმდინარეობას (MSDMD) და 40%-ში თავდაპირველ MRI-ზე გადოლინიუმის გაძლიერებით T1 რეჟიმში გამოვლინდა დემიელინიზაციის კერები.

ორივე კვლევაში პირველადი საბოლოო წერტილი იყო დადასტურებული რეციდივის საშუალო წლიური სიხშირე (ARR) EDSS-ის მიხედვით. ძირითადი მეორადი საბოლოო წერტილი იყო დრო ინვალიდობის პროგრესირებამდე EDSS-ის მიხედვით (დადასტურებული მე-3 და მე-6 თვეზე), რომელიც განისაზღვრება როგორც EDSS-ის ქულის ზრდა ≥ 1,5, ≥ 1 ან ≥ 0,5 პაციენტებში EDSS-ის საწყისი მაჩვენებლით 0, 1 - 5 ან ≥ 5,5, შესაბამისად. ასევე, ძირითადი მეორადი წერტილი მოიცავდა დაზიანებების კერების რაოდენობას MRI-ზე გადოლინიუმის გაძლიერებით T1 რეჟიმში და ახალი ან მზარდი T2-კერების წლიურ სიხშირეს. კვლევის პროტოკოლების მიხედვით, ინვალიდობასთან დაკავშირებული ძირითადი მეორადი საბოლოო წერტილები შეფასდა კვლევების ASCLEPIOS 1 და 2 გაერთიანებული მონაცემების მეტა-ანალიზის გამოყენებით.

ცხრილი2.დემოგრაფიული მონაცემებიდასაწყისი მაჩვენებლები

მაჩვენებლები | კვლევა 1
(ASCLEPIOS I) | კვლევა 2
(ASCLEPIOS II)
---|---|---
| ოფატუმუმაბი (N = 465) | ტერიფლუნომიდი (N = 462) | ოფატუმუმაბი (N = 481) | ტერიფლუნომიდი (N = 474)
ასაკი (საშუალო ± სტანდარტული გადახრა; წელი) | 39±9 | 38±9 | 38±9 | 38±9
სქესი, მდედრობითი (%) | 68,4 | 68,6 | 66,3 | 67,3
საშუალო მნიშვნელობა /MS-ის ხანგრძლივობის მედიანა დიაგნოზის დადგენის მომენტიდან (წელი) | 5,77 / 3,94 | 5,64 / 3,49 | 5,59 / 3,15 | 5,48 / 3,10
მანამდე მიღებული MSDMD (%) | 58,9 | 60,6 | 59,5 | 61,8
გამწვავებების რაოდენობა ბოლო 12 თვის განმავლობაში | 1,2 | 1,3 | 1,3 | 1,3
EDSS-ის საშუალო მნიშვნელობა/მედიანა | 2,97 / 3,00 | 2,94 / 3,00 | 2,90 / 3,00 | 2,86 / 2,50
კერების საშუალო საერთო ფართობი Т2-რეჟიმის გამოსახულებაზე (სმ3) | 13,2 | 13,1 | 14,3 | 12,0
პაციენტები Gd+ T1დაზიანებებით (%) | 37,4 | 36,6 | 43,9 | 38,6
Gd+ კერების რაოდენობა T1-რეჟიმის გამოსახულებაზე (საშუალო) | 1,7 | 1,2 | 1,6 | 1,5

ორივე კვლევაში ეფექტურობის შეფასების შედეგების მიმოხილვა წარმოდგენილია ცხრილში 3, სურათებზე 1 და 3.

III ფაზის ორივე კვლევაში პრეპარატის მიღებისას გამოვლინდა გამწვავებების საშუალო წლიური სიხშირის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება 50,5 და 58,5%-ით ტერიფლუნომიდთან შედარებით.

გაერთიანებული მონაცემების წინასწარ განსაზღვრულმა მეტა-ანალიზმა აჩვენა, რომ ოფატუმუმაბმა სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად შეამცირა ინვალიდობის დადასტურებული პროგრესირების რისკი (PIP) 3 თვეში 34,4%-ით და 6 თვეში 32,5%-ით ტერიფლუნომიდთან შედარებით (იხ. სურათი 1).

ოფატუმუმაბმა სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად შეამცირა დაზიანებების რაოდენობა გადოლინიუმით გაძლიერებულ T1-რეჟიმის გამოსახულებებზე და T2-რეჟიმის გამოსახულებებზე ახალი კერების ზრდის/გამოვლენის სიხშირე 95,9 და 83,6%-ით (ორი კვლევის გაერთიანებული მონაცემების მიხედვით).

ოფატუმუმაბის მსგავსი ზეგავლენა ეფექტურობის ძირითად შედეგებზე ტერიფლუნომიდთან შედარებით დაფიქსირდა III ფაზის ორ კვლევაში საკვლევ ქვეჯ-გუფებში, რომლებიც განსაზღვრული იყო სქესის, ასაკის, სხეულის წონის, გაფანტული სკლეროზის წინა არასტეროიდული მკურნალობის, ასევე საწყისი ინვალიდობის და დაავადების აქტივობის მიხედვით.

ცხრილი3. IIIფაზისკვლევებისბაზისურიშედეგებისმიმოხილვაRMS-ისმქონეპაციენტებში**.**

საბოლოო წერტილი | კვლევა 1
(ASCLEPIOS I) | კვლევა 2
(ASCLEPIOS II)
---|---|---
ოფატუმუმაბი 20 მგ (n = 465) | ტერიფლუვომიდი 14 მგ (n = 462) | ოფატუმუმაბი 20 მგ (n = 481) | ტერიფლუვომიდი 14 მგ (n = 474)
ცალკეული კვლევების საბოოლო წერტილები
გამწვავებების საშუალო წლიური სიხშირე (გსწს, პირველადი საბოლოო წერტილი)1 | 0,11 | 0,22 | 0,10 | 0,25
სიხშირის შემცირება | 50,5 % (p < 0,001) | 58,5 % (p < 0,001)
Gd+ კერების საშუალო რაოდენობა T1-რეჟიმის გამოსახულების MRI-ზე | 0,0115 | 0,4523 | 0,0317 | 0,5141
შედარებითი შემცირება | 97,5 % (p < 0,001) | 93,8 % (p < 0,001)
T2 რეჟიმის გამოსახულებაზე ახალი ან მზარდი კერების წლიური სიხშირე | 0,72 | 4,00 | 0,64 | 4,15
შედარებითი შემცირება | 81,9 % (p < 0,001) | 84,5 % (p < 0,001)
მეტა-ანალიზით გათვალისწინებული საბოლოო წერტილები
ინვალიდობის დადასტურებული პროგრესირების მქონე პაციენტების წილი 3 თვის შემდეგ3 | 10,9 % ოფატუმუმაბი და 15,0 % ტერიფლუნომიდი
რისკის შემცირება | 34,4 % (p = 0,002)
ინვალიდობის დადასტურებული პროგრესირების მქონე პაციენტების წილი 6 თვის შემდეგ4 | 8,1% ოფატუმუმაბი vs 12,0 % ტერიფლუნომიდი
რისკის შემცირება | 32,5 % (p = 0,012)

1 დადასტურებული გამწვავებები (EDSS-ის მაჩვენებლის კლინიკურად მნიშვნელოვანი ცვლილების თანხლებით)

2 24 თვის შეფასება კაპლან მეიერის მიხედვით. ინვალიდობის დადასტურებული პროგრესირება (CDP) 3 და 6 თვის შემდეგ შეფასდა III ფაზის ორი კვლევის გაერთიანებული მონაცემების დაგეგმილი პროსპექტული ანალიზის საფუძველზე და განისაზღვრა, როგორც EDSS-ის კლინიკურად მნიშვნელოვანი ზრდა, რომელიც ნარჩუნდება მინიმუმ 3 ან 6 თვის განმავლობაში. EDSS-ის კლინიკურად მნიშვნელოვანი ზრდა განისაზღვრება, როგორც მინიმუმ 1.5 ქულით ზრდა, თუ საწყისი ქულა EDSS-ის შკალის მიხედვით იყო 0, მინიმუმ 1.0 ზრდა, თუ საწყისი ქულა EDSS-ის შკალის მიხედვით იყო 1.0-5.0 და მინიმუმ 0.5 ქულით ზრდა, თუ საწყისი ქულა EDSS-ის შკალის მიხედვით იყო 5.5 ან მეტი.

სურათი1.დროის მონაკვეთიინვალიდობისდადასტურებულიპროგრესირების (CDP)პირველშემთხვევამდე, რომელიც ნარჩუნდება 3თვისგანმავლობაშიმკურნალობისჯგუფების**(კვლევების ASCLEPIOS 1და2გაერთიანებულიმონაცემები****,კომბინირებული,სრულიშერჩევაანალიზისთვის)დაქვეჯგუფების მიხედვით**

10.9% 1

15.0% 1

24

22

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

944

ოფატუმუმაბი

908

878

844

810

784

534

319

176

49

1

0

932

ტერიფლუნომიდი

901

841

804

756

718

478

298

146

41

1

0

თვე

რისკის ქვეშ მყოფი პაციენტების რაოდენობა

0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

33

მოვლენის კუმულაციური სიხშირის შეფასება კაპლან-მეიერის მიხედვით (%)

ოფატუმუმაბი**(N=944)**

ტერიფლუდომიდი**(N=932)**

**რისკის შემცირება:**34.4%, p=0.002

1 მრუდებზე ნაჩვენები რიცხვები წარმოადგენენ მოვლენის რისკის კაპლან-მეიერის შეფასებას 24 თვის შემდეგ (აღნიშნულია ვერტიკალური წყვეტილი ხაზით).

III ფაზის კვლევებში პაციენტების წილი გვერდითი მოვლენებით (AE) (83,6% vs 84,2%) და ისეთი გვერდითი მოვლენებით, რომლებიც იწვევდნენ პრეპარატის შეწყვეტას (5,7% vs 5,2%) მსგავსი იყო ოფატუმუმაბის და ტერიფლუნომიდის ჯგუფებში.

პედიატრიულიპაციენტები

ევროპის სამკურნალო საშუალებების სააგენტომ გადადო პედიატრიული პაციენტების ერთ ან მეტ ქვეჯგუფში გაფანტული სკლეროზის სამკურნალოდ პრეპარატ კესიმპტას (ბონსპრი) გამოყენების კვლევების შედეგების წარდგენის ვალდებულება (ინფორმაცია პედიატრიულ პაციენტებში პრეპარატის გამოყენების შესახებ იხ ნაწილში 4.2).

---

5.2.ფარმაკოკინეტიკურითვისებები

შეწოვა

წონასწორულ მდგომარეობაში, ოფატუმუმაბის ყოველთვიურად კანქვეშ შეყვანისას დოზით 20 მგ, საშუალო AUCtau შეადგენს 483 მკგ • სთ/მლ-ს, ხოლო Cmax 1,43 მკგ/მლ-ს.

მიჩნეულია, რომ კანქვეშ შეყვანის შემდეგ ოფატუმუმაბი, ისევე როგორც მონოკლონური ანტისხეულების სხვა პრეპარატები, შეიწოვება ძირითადად ლიმფური სისტემით.

განაწილება

ოფატუმუმაბის 20 მგ დოზის მრავალჯერადად კანქვეშ შეყვანის შემდეგ განაწილების მოცულობა წონასწორულ მდგომარეობაში შეადგენდა 5.42 ლიტრს.

ბიოტრანსფორმაცია

როგორც ცილა, ოფატუმუმაბი მეტაბოლიზმის დროს მთელ ორგანიზმში გავრცელებული პროტეოლიზური ფერმენტების მონაწილეობით იშლება მცირე პეპტიდებად და ამინომჟავებად.

გამოყოფა

ოფატუმუმაბი გამოიყოფა ორი გზით: სამიზნე-დამოკიდებული გზა, რომელიც განპირობებულია B-ლიმფოციტებთან შეკავშირებით და სამიზნე-დამოუკიდებელი გზა, რომელიც განპირობებულია არასპეციფიური ენდოციტოზით, რასაც მოჰყვება უჯრედშიდა კატაბოლიზმი, როგორც სხვა IgG მოლეკულების შემთხვევაში. საწყის ეტაპზე არსებული B-ლიმფოციტები განაპირობებენ ოფატუმუმაბის სამიზნე-დამოკიდებული კლირენსის უფრო მეტ კომპონენტს მკურნალობის დაწყებისას. ოფატუმუმაბის გამოყენება იწვევს B-ლიმფოციტების რაოდენობის ძლიერ შემცირებას, რაც იწვევს მთლიანი კლირენსის შემცირებას.

ნახევარ-გამოყოფის პერიოდი წონასწორულ მდგომარეობაში შეადგენდა დაახლოებით 16 დღეს ოფატუმუმაბის 20 მგ დოზის მრავალჯერადად კანქვეშ შეყვანისას.

სწორხაზოვნება/არასწორხაზოვნება

ოფატუმუმაბი ავლენს არასწორხაზოვან ფარმაკოკინეტიკას, რაც დაკავშირებულია დროთა განმავლობაში მისი კლირენსის დაქვეითებასთან.

პაციენტებისგანსაკუთრებულიჯგუფები

_> 55 _წლის მოზრდილები

55 წელზე ზემოთ ასაკის პაციენტებში შეზღუდული კლინიკური გამოცდილების გამო არ ჩატარებულა ოფატუმუმაბის სპეციფიური ფარმაკოკინეტიკური კვლევები (იხ. ნაწილი 4.2).

პედიატრიული პაციენტები

18 წლამდე ასაკის პედიატრიულ პაციენტებში ოფატუმუმაბის ფარმაკოკინეტიკის კვლევები არ ჩატარებულა.

სქესი

კვლევის ჯვარედინ პოპულაციურ ანალიზში სქესი ზომიერ (12%) ზეგავლენას ახდენდა ოფატუმუმაბის განაწილების ცენტრალურ მოცულობაზე, ამასთანავე Cmax და AUC უფრო მაღალი იყო მდედრობითი სქესის პაციენტებში (ამ ანალიზში პაციენტების 48% იყო მამაკაცი და 52% ქალი); ეს ეფექტები არ განიხილება, როგორც კლინიკურად მნიშვნელოვანი და დოზის კორექცია არ არის რეკომენდებული.

ს ხეულის მასა

ჯვარედინი პოპულაციური ანალიზის შედეგების მიხედვით სხეულის წონა განისაზღვრა, როგორც ოფატუმუმაბის ექსპოზიციის კოვარიატი (Cmax და AUC) გაფანტული სკლეროზის მორეციდივე ფორმების მქონე პაციენტებში. თუმცა, სხეულის წონას ზეგავლენა არ მოუხდენია კლინიკურ კვლევებში შეფასებული უსაფრთხოების და ეფექტურობის მაჩვენებლებზე. შესაბამისად, დოზების კორექცია არ არის საჭირო.

თ ირკმლის უკმარისობა

თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში ოფატუმუმაბის სპეციფიური კვლევები არ ჩატარებულა.

კლინიკურ კვლევებში მონაწილეობდნენ თირკმლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტები. გამოცდილება არ არსებობს თირკმლის ზომიერი და წვავე უკმარისობის მქონე პაციენტებში. თუმცა, ვინაიდან ოფატუმუმაბი არ გამოიყოფა შარდით, არ არის მოსალოდნელი, რომ თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებს დასჭირდეთ დოზების კორექცია.

ღვიძლის უკმარისობა

ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში ოფატუმუმაბის კვლევები არ ჩატარებულა. ვინაიდან მონოკლონური ანტისხეულების, მათ შორის ოფატუმუმაბის ღვიძლისმიერი მეტაბოლიზმი უმნიშვნელოა, შესაბამისად არ არის მოსალოდნელი, რომ ღვიძლის უკმარისობა იმოქმედებს მის ფარმაკოკინეტიკაზე. ამიტომ, არ არის მოსალოდნელი, რომ ღვიძლის ფუნქციის დარღვევების მქონე პაციენტებს დასჭირდეთ დოზების კორექცია.

5.3პრეკლინიკურიუსაფრთხოების****მონაცემები

სტანდარტული პრეკლინიკური ტოქსიკურობის კვლევებში პრეპარატის მრავალჯერადად გამოყენებისას, მათ შორის ფარმაკოლოგიური უსაფრთხოების საბოლოო წერტილების ანალიზისას, არ გამოვლენილა ადამიანებში პრეპარატის გამოყენების სპეციფიური რისკი.

ოფატუმუმაბის კანცეროგენურობისა და მუტაგენურობის კვლევები არ ჩატარებულა.

ვარაუდობენ, რომ ოფატუმუმაბი, როგორც ანტისხეული, უშუალოდ არ ურთიერთქმედებს დნმ- თან.

მაიმუნებში ინტრაუტერული განვითარების (EFD) და გაძლიერებული პრენატალური/პოსტნატალური განვითარების (ePPND) კვლევებმა აჩვენა, რომ ორსულობის პერიოდში ოფატუმუმაბის ინტრავენურად შეყვანა არ იწვევდა ტოქსიკურ ზემოქმედებას დედის ორგანიზმზე, ტერატოგენურობას და არასასურველ ზეგავლენას ინტრაუტერულ და გაძლიერებულ პრენატალურ/პოსტნატალურ განვითარებაზე.

აღნიშნულ კვლევებში ოფატუმუმაბი გამოვლინდა ნაყოფისა და ჩვილების სისხლში, რამაც დაადასტურა ოფატუმუმაბის მიერ პლაცენტის გადაკვეთა და ნაყოფზე ზეგავლენა, რომელიც შენარჩუნდა პოსტნატალურ პერიოდში (მონოკლონური ანტისხეულების ხანგრძლივი ნახევარ- გამოყოფის პერიოდი). ორსულობის პერიოდში ოფატუმუმაბის ზემოქმედებამ გამოიწვია CD20 + B-ლიმფოციტების მოსალოდნელი დაქვეითება დედა ცხოველებში, მათ ნაყოფსა და ახალშობილებში, ასევე ელენთის წონის შემცირება (ჰისტოლოგიური კორელაციის გარეშე) ნაყოფებში და ჰუმორული იმუნური პასუხის დაქვეითება ლოკოკინის ლიმფურ ჰემოციანინზე (KLH) ახალშობილებში მაღალი დოზების გამოყენებისას. ყველა ეს ცვლილება შექცევადი იყო მშობიარობის შემდეგ 6 თვის განმავლობაში. ახალშობილებში ადრეული პოსტნატალური სიკვდილიანობა დაფიქსირდა თერაპიულ დოზაზე 160-ჯერ მეტი (AUC-ს მიხედვით) დოზების გამოყენებისას, რაც სავარაუდოდ დაკავშირებული იყო იმუნომოდულაციით გამოწვეულ პოტენციურ ინფექციებთან. პრე- და პოსტნატალურ განვითარებაზე ზეგავლენის გაფართოებული კვლევის მონაცემებით ოფატუმუმაბის ფარმაკოლოგიური აქტივობის მაქსიმალური არატოქსიური დოზა ნაშიერებში უსაფრთხო კონცენტრაციის დიაპაზონის ზედა ზღვრის ფარგლებშია და მინიმუმ 22-ჯერ აღემატება თერაპიულ AUC-ს. ამასთანავე, ოფატუმუმაბის ზემოქმედება დედებში მაქსიმალური არატოქსიური დოზის შემთხვევაში შედარებითია ადამიანებში დაფიქსირებულ ანალოგიურ მაჩვენებლებთან თერაპიული დოზის 20 მგ ყოველთვიურად მიღებისას.

მაიმუნებში ჩატარებულ ნაყოფიერების სპეციალურ კვლევაში არ შეცვლილა ნაყოფიერების საბოლოო წერტილები მამრ და მდედრ ცხოველებში.

6.ფარმაცევტულითვისებები

6.1.დამხმარენივთიერებების ჩამონათვალი

არგინინი, ნატრიუმის აცეტატის ტრიჰიდრატი, ნატრიუმის ქლორიდი, პოლისორბატი 80, დინატრიუმის ედეტატი, მარილმჟავა, საინექციო წყალი.

**6.2.**შეუთავსებლობა

თავსებადობის კვლევების არარსებობის გათვალისწინებით აღნიშნული პრეპარატი არ უნდა შეერიოს სხვა პრეპარატებს.

6.3.ვარგისობისვადა**(შენახვისვადა****)**

36 თვე

6.4. შენახვასთან დაკავშირებულისპეციალურიმითითებებიდასიფრთხილის****ზომები

შეინახეთ მაცივარში (2°C - 8°C). არ გაიყინოთ.

შეინახეთ თავისივე მუყაოს კოლოფში სინათლისგან დასაცავად.

საჭიროების შემთხვევაში დასაშვებია ბონსპრის შენახვა მაცივრის გარეთ 7 დღის განმავლობაში არაუმეტეს 30°C ტემპერატურტაზე. თუ პრეპარატი არ გამოიყენება მითითებულ ვადაში, შესაძლებელია შესანახად დააბრუნოთ მაცივარში არაუმეტეს 7 დღისა.

---

6.5. შეფუთვის დახასიათება და შემცველობა

0,4 მლ შუშის შპრიცში ფიქსირებული ნემსით, რომელსაც აქვს დამცავი საშუალება (წინასწარ შევსებული შპრიცი).

1 წინასწარ შევსებული შპრიცი კონტურულ უჯრედულ შეფუთვაში (ბლისტერი).

მუყაოს კოლოფში მოთავსებულია 1 კონტურულ უჯრედული შეფუთვა წინასწარ შევსებული შპრიცით ფურცელ-ჩანართთან ერთად.

**6.6.**გამოყენებული პრეპარატის ან ნარჩენების განადგურებასთან დაკავშირებული სპეციალური მითითებები და სიფრთხილის ზომები

წინასწარშევსებულიშპრიცისგამოყენებისწესი

ინექციამდე წინასწარ შევსებული შპრიცი უნდა გამოიღოთ მაცივრიდან დაახლოებით 15-30 წუთის განმავლობაში, რომ შეთბეს ოთახის ტემპერატურამდე.

წინასწარ შევსებული შპრიცი უნდა ინახებოდეს თავისივე მუყაოს კოლოფში გამოყენებამდე, ხოლო ნემსის თავსახური უნდა მოიხსნას მხოლოდ ინექციის წინ. გამოყენებამდე ხსნარი უნდა შემოწმდეს ვიზუალურად. წინასწარ შევსებული შპრიცი არ გამოიყენება თუ ხსნარი შემღვრეულია ან შეიცავს ხილულ ნაწილაკებს.

გამოყენების დეტალური ინსტრუქცია მოცემულია ფურცელ-ჩანართში.

უტილიზაცია

ნებისმიერი გამოუყენებელი პრეპარატის ან ნარჩენების უტილიზაცია უნდა მოხდეს ადგილობრივი კანონმდებლობის მოთხოვნების შესაბამისად.

გაცემის რეჟიმი

ფარმაცევტულიპროდუქტისჯგუფი - II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

7. სარეგისტრაციო მოწმობის მფლობელი

ნოვარტის ოვერსიზ ინვესტმენტს აგ, შვეიცარია.