1. პროდუქტის დასახელება

გრანი-დენკ 1 მგ/მლ

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

აქტიური ნივთიერება: გრანისეტრონი

ერთი მლ კონცენტრატი შეიცავს 1 მგ გრანისეტრონს (1.12 მგ გრანისეტრონის ჰიდროქლირიდის ექვივალენტური).

ცნობილი ეფექტის მქონე დამხმარე ნივთიერებები: ნატრიუმი

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალი, იხ. პუნქტი 6.1.

3. ფარმაცევტული ფორმა

საინექციო ან საინფუზიო ხსნარის კონცენტრატი

ხსნარი არის სუფთა, უფერო სითხე

4. კლინიკური ჩვენება

4.1 თერაპიული ჩვენება

გრანი-დენკ 1მგ/მლ გამოიყენება მოზრდილ პაციენტებში შემდეგი დაავადებების სამკურნაოლდ და პრევენციისათვის:

- ქიმიოთერაპიასთან და სხივურ თერაპიასთან დაკავშირებული მწვავე გულისრევა და ღებინება

- ოპერაციის შემდეგ განვითარებული გულისრევა და ღებინება

გრანი-დენკ 1მგ/მლ გამოიყენება ქიმიოთერაპიით და სხივური თერაპიით განვითარებული შენელებული გულისრევის და ღებინების პრევენციის მიზნით

გრანი-დენკ 1მგ/მლ მიიღება 2 წლის ასაკიდან ბავშვებში ქიმიოთერაპიით და სხივური თერაპიით განვითარებული მწვავე გულისრევის და ღებინების პრევენციის მიზნით

4.2 დოზირება და მიღების წესი

დოზირება

ქიმიო- და რადიოთერაპიით-გამოწვეული გულისრევა და ღებინება (ჩINV და ღINV)

პრევენცია (მწვავე და შენელებული გულისრევა)

1-3 მგ დოზა (10-40 μგ/კგ) გრანისეტრონი შეყვანილი უნდა იქნას ნელი ინტრავენური ინექციის სახით, ან განზავებული ინტრავენური ინფუზიის სახით ქიმიოთერაპიის დაწყებამდე 5 წუთით ადრე. განსაზავებელი კონცენტრატი უნდა განზავდეს 5 მლ თითოეულ მილიგრამზე.

მკურნალობა (მწვავე გულისრევა)

1-3 მგ დოზა (10-40μგ/კგ) გრანისეტრონი შეყვანილი უნდა იქნას ნელი ინტრავენური ინექციის სახით, ან განზავებული ინტრავენური ინფუზიის სახით 5 წუთის განმავლობაში. განსაზავებელი კონცენტრატი უნდა განზავდეს 5 მგ თითოეულ მილიგრამზე. გრანისეტრონის მომდევნო დოზა შესაძლებელია მიღებული იქნას სულ მცირე 10 წუთის შუალედში. 24 საათის განმავლობაში მაქსიმალური დოზა არ უნდა აჭარბებდეს 9 მგ-ს.

ადრენოკორტიკოსტეროიდთან კომბინირებული თერაპია

პარენტერალური გრანისეტრონის ეფექტიანობა შესაძლებელია გაიზარდოს დამატებით ინტრავენური ე.წ. ადრენოკორტიკოსტეროიდის დოზით 8-20 მგ დექსამეტაზონით დანიშნული ციტოსტატური თერაპიის დაწყებამდე ან 250 მგ. მეთილ-პრედნიზოლონი, ქიმიოთერაპიის დაწყებამდე ან ქიმიოთერაპიის შემდეგ მალევე.

პედიატრიული ასაკის მოსახლეობა

2 წლამდე და უფროსი ასაკის ბავშვებში გრანისეტრონის უსაფრთხოება და ეფექტიანობა კარგად არის დაგეგმილი ქიმიოთერაპიით გამოწვეული მწვავე გულისრევის და ღებინების პრევენციისა და მკურნალობისათვის (კონტროლი) ან ქიმიოთერაპიით გამოწვეული გულისრევის და ღებინების პრევენციისათვის. სხეულის წონის შესაბამისად 10-40μგ/კგ (3მგ-მდე) მიღებული უნდა იქნას ინტრავენური ინფუზიის სახით, 10-30 მლ განზავებული საინფუზიო ხსნარში და შეყვანილი უნდა იქნას ქიმიოთერაპიის დაწყებამდე 5 წუთით ადრე. 24 საათის განმავლობაში თუ საჭიროა, შესაძლებელია მიღებული იქნას დამატებითი დოზა. აღნიშნული დამატებითი დოზის შეყვანა არ შეიძლება საწყისი დოზის მიღებიდან სულ მცირე 10 წუთის შემდეგ.

ოპერაციის შემდეგ განვითარებული გულისრევა და ღებინება (PONV)

გრანისეტრონის 1მგ დოზა (10μგ/კგ) შეყვანილი უნდა იქნას ნელა, ინტრავენური ინექციის სახით. გრანისეტრონის მაქსიმალური დოზა 24 საათის განმავლობაში არ უნდა აჭარბებდეს 3 მგ-ს.

პრევენციის მიზნით, მიღება დასრულებული უნდა იქნას ანესთეზიის ინდუქციამდე.

პედიატრიული ასაკის მოსახლეობა

დღეისათვის არსებული მონაცემები აღწერილია პუნქტში 5.1, თუმცა არ არის რეკომენდაციები გაკეთებული ფოზოლოგიაზე. არ არის საკმარისი კლინიკური მონაცემები ბავშვებში პოსტ-ოპერაციული გულისრევის და ღებინების სამკურნალო და საპრევენციო საინექციო ხსნარის სარეკომენდაციოდ გამოყენების შესახებ (PONV).

სპეციალური ჯგუფის მოსახლეობა

ხანდაზმული და თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტები

არ არის აუცილებელი სიფრთხილის განსაკუთრებული ზომების მიღება ხანდაზმული ან თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებისათვის.

ღვიძლის უკმარისობა

არ არის ინფორმაცია მომატებული საფრთხის შესახებ იმ პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნებათ, ღვიძლის უკმარისობა. მისი კინეტიკის გათვალისწინებით, დოზირების რეგულირება არ არის საჭირო, გრანისეტრონი გამოყენებული უნდა იქნას განსაზღვრული რაოდენობით, ამ ჯგუფის პაციენტებისათვის. (იხ. პუნქტი 5.2).

მიღების წესი

მიღება უნდა მოხდეს ნელი ინტრავენური ინექციის (30 წამის განმავლობაში) ან ინტრავენური ინფუზიის სახით, რომელიც გახსნილი უნდა იყოს 20-50 მგ საინფუზიო ხსნარში და შეყვანილი იქნას 5 წუთის განმავლობაში.

მიღებამდე, მედიკამენტის განზავების შესახებ ინსტრუქცია იხ. პუნქტში 6.6

4.3 უკუჩვენებები

აქტიური ან დამხმარე ნივთიერებების მიმართ ჰიპერმგრძნობელობა ჩამოთვლილია პუნქტში 6.1

4.4 სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

გამომდინარე იქიდან, რომ გრანისეტრონმა შეიძლება შეამციროს ნაწლავის მოქმედების უნარი, პაციენტებს, რომელთაც აქვთ ნაწლავის ქვე-მწვავე ობსტრუქციის ნიშნები, მიღების შემდეგ უნდა იმყოფებოდნენ მეთვალყურეობის ქვეშ.

რაც შეეხება 5-Hთ3–ის სხვა ანტაგონისტებს, ეკგ-ის ცვლილება, მათ შორის Qთ ინტერვალის გახანგრძლივება გამოვლინდა გრანისეტრონთან დაკავშირებით. პაციენტებში, რომელთაც უკვე აქვთ არითმია, ან გულის გამტარობის მხრივ დარღვევა, შეიძლება გამოვლინდეს კლინიკური შედეგი. აქედან გამომდინარე, სიფრთხილის ზომების მიღებაა საჭირო გულის ორი ან მეტი დაავადების მქონე პაციენტებისათვის, რომლებიც ღებულობენ კარდიოტოქსიკურ ქიმიოთერაპიას და/ან ასევე აქვთ ელექტროლიტური დისბალანსი (იხ. პუნქტი 4.5).

მგრძნობელობის ორმაგი რეაქციები გამოვლინდა 5Hთ3–ის ანტაგონისტებთან (მაგალითად დოლასეტრონი, ონდასეტრონი) დაკავშირებით.

სეროტონინის სინდრომი

გრანისეტრონისა და ბუპრენორფინის ან სეროტონერგული საშუალებების, როგორიც არის MAO ინჰიბიტორები, სეროტონინის სელექციური უკუმიტაცემის ინჰიბიტორის (შშღIს), სეროტონინის ნორეპინეფრინის უკუმიტაცების ინჰიბიტორის (შNღIს) ან ტრიციკლური ანტიდეპრესანტების კომბინირებულმა თერაპიამ, შეიძლება გამოიწვიოს სეროტონინის სინდრომი, პოტენციურად სიცოცხლისათვის საშიში მდგომარეობა (იხ. პუნქტი 4.5).

თუ კლინიკურად მისაღებია ბუპრენორფინის ან სეროტონერგული საშუალებებით კომბინირებული თერაპია, რეკომენდებულია პაციენტის ფრთხილი მონიტორინგი, განსაკუთრებით მკურნალობის დასაწყისში და დოზის გაზრდის დროს.

სეროტონინის სინდრომის სიმპტომები შეიძლება იყოს: ფსიქიკური მდგომარეობის ცვლილებები, ავტონომიური არასტაბილურობა, ნეირომუსკულური ანომალიები და/ან კუჭ- ნაწლავის სიმპტომები.

თუ არსებობს ეჭვი სეროტონინის სინდრომზე, უნდა განიხილებოდეს დოზის შემცირება ან თერაპიის შეწყვეტა, სიმპტომების სიმწვავიდან გამომდინარე.

მედიკამენტი შეიცავს ნატრიუმს

გრანი დენკის 1მგ/მლ თითო ამპულა შეიცავს 1 მმოლზე ნაკლებ (23 მგ) ნატრიუმს, შეიძლება ითქვას, რომ ,,ნატრიუმისგან თავისუფალია”.

**4.5 ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები **

რაც შეეხება 5-Hთ3 სხვა ანტაგონისტებს, გრანისეტრონთან დაკავშირებით გამოვლინდა ეკგ-ის ცვლილება, მათ შორის Qთ ინტერვალის გახანგრძლივება. პაციენტები, რომლებიც კომბინირებული თერაპიის სახით ღებულობენ Qთ ინტერვალის გამახანგრძლივებელ ან/და არითმოგენურ საშუალებებს, შესაძლებელია გავლება მოახდინოს კლინიკურ შედეგებზე (იხ. პუნქტი 4.4)

ჯანმრთელ ორგანიზმებზე ჩატარებული კვლევებიდან, რომებიც იყენებდნენ გრანისეტრონს და ბენზოდიაზეპინებს (ლორაზეპამი), ნეიროლეპტიკს (ჰალოპერიდოლი) ან წყლულის სამკურნალო საშუალებებს (ციმეტიდინი), არ გამოვლენილა რაიმე სახის ურთიერთქმედების მტკიცებულება. გარდა ამისა, გრანისეტრონმა არ გამოავლინა რაიმე სახის პირდაპირი სამედიცინო პროდუქტის ურთიერთქმედება, როდესაც ის გამოიყენება ემეტოგენური კიბოს ქიმიოთერაპიასთან.

იმ პაციენტებში, რომელთაც ჩაუტარდათ ანესთეზია, არ ჩატარებულა რაიმე სპეციფიკური ურთიერთქმედების კვლევები.

სეროტოგენური სამედიცინო პროდუქტები (მაგალითად: შშღIს და შNღIს) და ბუპრენორფინი

გრანისეტრონი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული ბუპრენორფინთან ან სეროტონერგულ სამკურნალო საშუალებებთან ერთად მიღებისას, როგორიცაა MAO ინჰიბიტორები, სეროტონინის სელექციური უკუმიტაცემის ინჰიბიტორი (შშღIს), სეროტონინის ნორეპინეფრინის უკუმიტაცების ინჰიბიტორი (შNღIს) ან ტრიციკლური ანტიდეპრესანტები, სეროტონინის სინდრომის რისკის შემთხვევაში, როდესაც პოტენციურად სიცოცხლისათვის საშიში მდგომარეობა იზრდება (იხ. პუნქტი 4.4).

4.6 ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

ორსულობა

ფეხმძიმე ქალბატონებში გრანისეტრონის გამოყენების შესახებ ინფორმაცია ძალიან ცოტაა. ცხოველებზე ჩატერებული ცდების მონაცემები არ იძლევა პირდაპირ ან არაპირდაპირ მავნე ზემოქმედებას რეპროდუქციულ ტოქსიკურობაზე (იხ. პუნქტი 5.3). როგორც სიფრთხილის ზომა, უმჯობესია ორსულობის დროს არ იქნას მიღებული გრანისეტრონი.

ლაქტაცია

არ არის ცნობილი გრანისეტრონი ან მისი მეტაბოლიტები გადადის თუ არა დედის რძეში. სიფრთხილის ზომებისათვის, ლაქტაცია არ უნდა იყოს რეკომენდებული გრანი-დენკ 1მგ/მლ-ით მკურნალობის განმავლობაში.

ფერტილობა

ვირთხებში, გრანისეტრონს არ ჰქონდა მავნე ზემოქმედება რეპროდუქციასა ან ფერტილობაზე.

4.7 გავლენა ავტომობილის და სხვა მანქანა-მოწყობილობების მართვის უნარზე

არ არის მოსალოდნელი გრანი-დენკ 1მგ/მლ-მ გავლენა მოახდინოს მანქანის და სხვა მოწყობილობების მართვის უნარზე.

4.8 გვერდითი ეფექტები

უსაფრთხოების მონაცემების შეჯამება

გრანისეტრონის ყველაზე ხშირად გამოვლენილი გვერდითი ეფექტები არის ტავის ტკივილი და ყაბზობა, რომელიც შეიძლება იყოს გარდამავალი. ეკგ-ის ცვლილება, მათ შორის Qთ ინტერვალის გახანგრძლივება, გამოვლინდა გრანისეტრონთან დაკავშირებით (იხ. პუნქტი 4.4 და 4.5).

გვერდითი ეფექტების შეჯამება

გვერდითი ეფექტების ქვემოთ მოყვანილი ცხრილი მიღებულია კლინიკური კვლევებიდან და პოსტ-მარკეტინგული მონაცემებიდან, რომელიც დაკავშირებულია გრანისეტრონთან და სხვა 5Hთ3–ის ანტაგონისტებთან.

სიხშირე კატეგორიების მიხედვით:

ძალიან ხშირად: ≥ 1/10

ხშირად: ≥ 1/100 - დან < 1/10 - მდე

არახშირად: ≥ 1/1,000 - დან < 1/100 - მდე

იშვიათად: ≥ 1/10,000 - დან < 1/1,000 - მდე

ძალიან იშვიათად: < 1/10,000

იმუნური სისტემის დარღვევები:

არახშირად: ჰიპერსენსიტიური რეაქციები, მაგალითად: ანაფილაქსიური რეაქციები, ურტიკარია

ფსიქიატრიული დარღვევები

ხშირად: უძილობა

ნერვული სისტემის მხრივ

ძალიან ხშირად: თავის ტკივილი

არახშირად: ექსტრაპირამიდული რეაქციები, სეროტონინის სინდრომი

კარდიალური დაავადებები:

არახშირად: Qთ ინტერვალის გახანგრძლივება

გასტროინტენტინური ტრაქტის მხრივ

ძალიან ხშირად: ყაბზობა

ხშირად: დიარეა

ღვიძლი და სანაღვლე გზები

ხშირად: ღვიძლის ტრანსამინაზების მომატება (პაციენტები, რომლებიც ღებულობენ შედარებით თერაპიას, გამოვლინდა იგივე სიხშირით)

კანი და კანქვეშა ქსოვილი

არახშირი: გამონაყარი

შერჩევითი გვერდითი ეფექტების აღწერა

5Ht3–ის სხვა ანტაგონისტების მსგავსად, ეკგ-ს ცვლილებები, მათ შორის Qთ ინტერვალის გახანგრძლივება გამოვლინდა გრანისეტრონის მიღებასთან (იხ. პუნქტი 4.4 და 4.5).

5Ht3–ის სხვა ანტაგონისტების მსგავსად, სეროტონინის სინდრომის შემთხვევაში (მათ შორის შეცვლილი ფსიქიკური მდგომარეობა, ავტონომიური დისფუნქცია ან ნეირომუსკულური დარღვევები) დაფიქსირდა გრანისეტრონის და სხვა სეროტონერგული პრეპარატების კომბინირებული თერაპიის შემთხვევაში (იხ. პუნქტი 4.4 და 4.5).

მოსალოდნელი გვერდითი ეფექტების შეტყობინება

მნიშვნელოვანია სამედიცინო პროდუქტის აუტორიზაციის შემდეგ, მოსალოდნელი გვერდითი ეფექტების შეტყობინება. იგი სამედიცინო პროდუქტის სარგებელი/რისკის ბალანსის მონიტორინგის საშუალებას იძლევა. ჯანმრთელობის დაცვის თანამშრომლებს ევალებათ შეატყობინონ ნებისმიერი მოსალოდნელი გვერდითი ეფექტების შესახებ ეროვნული სისტემის საშუალებით.

4.9 დოზის გადაჭარბება

გრანისეტრონისათვის არ არსებობს რაიმე სპეციფიური ანტიდოტი. საინექციო დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში, პაციენტს უნდა ჩაუტარდეს სიმპტომური მკურნალობა. გრანისეტრონის 38.5მგ-მდე ერთჯერადი საინექციო დოზის მიღების შემდეგ, გამოვლინდა საშუალო სიმძიმის თავის ტკივილი, თუმცა ცნობილი სხვა არაფერია.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ღებინების საწინააღმდეგო პრეპარატები, სეროტონინის (5-Hთ3) ანტაგონისტები.

ნევროლოგიური მექანიზმები, სეროტონინის მიერ გამოწვეული გულისრევა და ღებინება

სეროტონინი არის ძირითადი ნეიროტრანსმიტერი, რომელიც პასუხისმგებელია ქიმიო- ან რადიოთერაპიის შემდეგ გამოწვეულ ღებინებაზე. 5Hთ3–ის რეცეპტორები განლაგებულია 3 ადგილას: ვაგალურ ნერვულ ადგილას, გასტროინტესტინალური ტრაქტსა და ქსემორეცეპტორის ტრიგერულ ზონასთან, რომელიც არის ტვინის სტრუქტურული ერთეულის, ღებინების ცენტრის ბირთვში. ქსემორეცეპტორის ტრიგერული ზონა განლაგებულია მეოთხე პარკუჭის კაუდალურ ბოლოში. ეს სტრუქტურა ვერ უზრუნველყოფს საკმარისად ეფექტიან ჰემატოენცეფალურ ბარიერს, და აღმოაჩენს ღებინების საშუალებას, როგორც სისტემურ მიმოქცევაში, ასევე ცერებროსპინალურ სითხეში. ღებინების ცენტრი მდებარეობს ტვინის მედულურ სტრუქტურაში. იგი ღებულობს ძირითად მასას ქსემორეცეპტორის ტრიგერული ზონიდან, და ვაგალურ და სიმფათურ მასას ნაწლავიდან.

რადიაციული ან ციტოტოქსიური ნივთიერებების ზემოქმედების შემდეგ, სეროტონინი (5-Hთ) გამოთავისუფლებულია მცირე ნაწლავურ ლორწოვან გარსში, რომელიც ვაგალური აფერენტული ნეირონის მიმდებარედ არის, სადაც 5-Hთ3 რეცეპტორებია განლაგებული. გამოთავისუფლებული სეროტონინი მოქმედებს ვაგალური ნეირონების 5-Hთ3 რეცეპტორების საშუალებით, რომელიც განაპირობებს ღებინების მწვავე რეაქციას, რაც შეიძლება გამოწვეული იყოს ქსემორეცეპტორის ტრიგერულ ზონაში, ყველაზე უკანა მხარეს.

მოქმედების მექანიზმი

გრანისეტრონი წარმოადგენს ძლიერ ანტიემეტურ და 5-ჰიდროქსიტრიპტამინის (5-Hთ3) სელექტიურ ანტაგონისტს. რადიოაქტიულად მონიშნული ლიგანდის საშუალებით ჩატარებულმა კვლევებმა გამოავლინა, რომ გრანისეტრონს აქვს ძალიან უმნიშვნელო აფინურობა სხვა ტიპის რეცეპტორების, მათ შორის 5-Hთ -ის და დოპამინის D2 შემაკავშირებელი ადგილების მიმართ.

ქიმიოთერაპიით და რადიოთერაპიით გამოწვეული გულისრევა და ღებინება

2-დან 16 წლამდე ასაკის ბავშვებსა და მოზრდილებში, გამოვლინდა, რომ ინტრავენურად შეყვანილი გრანისეტრონი ხელს უშლის გულისრევას და ღებინებას, რაც გამოწვეულია ქიმიოთერაპიით.

პოსტ-ოპერაციული გულისრევა და ღებინება

ინტრავენურად მიღებული გრანისეტრონი ეფექტურია მოზრდილ პაციენტებში, პოსტ- ოპერაციული გულისრევის და ღებინების პრევენციისა და მკურნალობისათვის.

გრანისეტრონის ფარმაკოლოგიური თვისებები

გამოვლენილია ურთიერთქმედება ნეიროტროპულ და სხვა აქტიურ ნივთიერებებთან, რადგან იგი მოქმედებს P 450 ციტოქრომაზე (იხ. პუნქტი 4.5).

Iნ ვიტრო კვლევებით გამოვლინდა, რომ ციტოქრომ P450-ის ქვეჯგუფი - 3A4 (რომელიც მონაწილეობს ზოგიერთი ძირითადი ნარკოტიკული საშუალების მეტაბოლიზმში) არ მოდიფიცირდება გრანისეტრონის მიერ. მართალია კვლევებით გამოვლინდა, რომ კეტოკონაზოლი აინჰიბირებს გრანისეტრონის რგოლის დაჟანგვას, მაგრამ ითვლება, რომ ეს არ არის კლინიკურად მნიშვნელოვანი.

მართალია, 5-Hთ3 -ის რეცეპტორის ანტაგონისტების შემთხვევაში გამოვლინდა Qთ ინტერვალის გახანგრძლივება (იხ. პუნქტი 4.4), მაგრამ აღნიშნული მოვლენა იმდენად იშვიათი და უმნიშვნელოა, რომ ჯანმრთელ პირებში ამას არ ექცევა ყურადღება. მიუხედავად ამისა, სასურველია, რომ მოხდეს ორივე, როგორც ეკგ მონიტორინგი, ასევე კლინიკურ გამოვლინებებზე დაკვირვება, იმ შემთხვევაში როდესაც პაციენტს კომბინირებულად მკურნალობენ სხვა პრეპარატებით, რომლებიც ახანგრძლივებენ Qთ ინტერვალს (იხ. პუნქტი 4.5).

პედიატრიული ასაკის მოსახლეობა

გრანისეტრონის კლინიკური გამოყენების შესახებ მოხსენება წარმოდგენილი იქნა ჩანდიოტტი ელ ალ-ის მიერ, მოსალოდნელი, მრავალმხრივი, რანდომიზებული, ორმაგი საკონტროლო მეთოდი, პარალელური-ჯგუფური კვლევებით შეფასდა 2-დან 16 წლამდე ასაკის 157 ბავშვი შერჩევითი ქირურგიული ოპერაციებით. ოპერაციის შემდეგ 2 საათის განმავლობაში პოსტოპერაციული გულისრევა და ღებინება გამოვლინდა პოსტ-ოპერაციული კონტოლის ქვეშ მყოფ ძირითადი რაოდენობის პაციენტებში.

5.2 ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

მოზრდილისთვის რეკომენდებულ დოზაზე 2.5-ჯერ მეტი დოზის მიღების შემთხვევაშიც კი, პერორალურად მიღებული პრეპარატის ფარმაკოკინეტიკა არის სწორხაზოვანი. დოზის შემსწავლელი პროგრამიდან ჩანს, რომ ღებინების საწინააღმდეგო ეფექტურობა ერთმნიშვნელოვნად არ არის დამოკიდებული არც გრანისეტრონის მიღებულ დოზაზე და არც მის პლაზმის კონცენტრაციაზე.

პროფილაქტიკის მიზნით მიღებული გრანისეტრონის საწყისი დოზის ოთხმაგად გაზრდა, არ იწვევდა განსხვავებას არც მკურნალობას დაქვემდებარებულ პაციენტთა პროპორციულობის და არც სიმპტომების კონტროლის ხანგრძლივობის მხრივ.

განაწილება

გრანისეტრონი ჭარბად გადანაწილდება და მისი განაწილების მოცულობა შეადგენს 3ლ/კგ. ცილებს უერთდება დაახლოებით 65%.

ბიოტრანსფორმაცია

გრანისეტრონი ძირითადად განიცდის მეტაბოლიზმს ღვიძლში, დაჟანგვის და შემდგომში კონიუგაციის გზით. მართალია, 7-OH-გრანისეტრონს და ინდაზოლინ N-დესმეთილ გრანისეტრონს გამოუვლინდა ღებინების საწინააღმდეგო თვისებები, მაგრამ ნაკლებად სავარაუდოა, რომ ადამიანებში ისინი მნიშვნელოვნად უწყობდნენ ხელს ფარმაკოლოგიურ აქტივობას. Iნ ვიტრო ღვიძლის მიკროსომული კვლევებიდან გამოვლინდა, რომ გრანისეტრონის ძირითადი მეტაბოლიზმის გზა ინჰიბირდება კეტოკონაზოლის მიერ, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ მეტაბოლიზმი ხორციელდება ციტოქრომ P450-ის 3A ქვეჯგუფის მიერ (იხ. პუნქტი 4.5).

ელიმინაცია:

კლირენსი ძირითადად ხორციელდება ღვიძლისმიერი მეტაბოლიზმით. უცვლელი გრანისეტრონის შარდისმიერი ექსკრეცია შეადგენს საშუალოდ დოზის 12%-ს, ხოლო მეტაბოლიტების რაოდენობა შეადგენს დოზის დაახლოებით 47%-ს. დანარჩენი მეტაბოლიტები გამოიყოფა ფეკალურ მასებთან ერთად. პერორალური და ინტრავენური შეყვანის შემდეგ, პლაზმის ნახევარდაშლის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 9 საათს, რაც საკმაოდ ცვალებადია ინდივიდებს შორის.

ფარმაკოკინეტიკა სპეციალური ჯგუფის მოსახლეობაში

თირკმლის უკმარისობა

თირკმლის მწვავე უკმარისობის მქონე პაციენტებში, მონაცემებმა აჩვენა, რომ ერთჯერადი ინტრავენური დოზის მიღების შემდეგ, ფარმაკოკინეტიკური მაჩვენებლები იყო იგივე, რაც ჯანმრთელ პაციენტებში.

ღვიძლის უკმარისობა

ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში, რომლის გამომწვევია ღვიძლის ნეოპლაზმური დაზიანება, საერთო პლაზმური კლირენსი ინტრავენური დოზის მიღების შემდეგ, ღვიძლის უკმარისობის არმქონე პაციენტებთა შედარებით დაახლოებით განახევრებული იყო. ცვლილების მიუხედავად, დოზის დარეგულირება არ არის აუცილებელი (იხ. პუნქტი 4.2).

ხანდაზმული პაციენტები

ხანდაზმულ პაციენტებში, ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ, ფარმაკოკინეტიკური მაჩვენებლები იყო იგივე დიაპაზონში, რაც არა-ხანდაზმულ პაციენტებში.

პედიატრიული პაციენტები

ბავშვებში, ერთჯერადი ინტრავენური დოზის შემდეგ, ფარმაკოკინეტიკა იმ მოზრდილი პაციენტების იდენტურია, როდესაც შესაბამისი მაჩვენებლები (განაწილების მოცულობა, მთლიანი პლაზმური კლირენსი) ნორმალიზებულია სხეულის წონისთვის.

5.3 პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

პრეკლინიკურმა მონაცემებმა არ გამოავლინა რაიმე სპეციფიკური ზიანი ადამიანისათვის, რომელიც ეფუძნება უსაფრთხოების შესაბამისი კვლევის ფარმაკოლოგიას, განმეორებითი დოზის ტოქსიკურობას, რეპროდუქციულ ტოქსიკურობას და გენოტოქსიკურობას. კარცინოგენული კვლევების შედეგად არ გამოვლენილა რაიმე სპეციფიკური ზიანი ადამიანისათვის, როდესაც გამოიყენება ადამიანისთვის რეკომენდებული დოზა. თუმცა, როდესაც გამოიყენება მაღალი დოზებით და ხანგრძლივი დროის განმავლობაში, არ არის გამორიცხული კარცინოგენული რისკი.

“კლონირებული” ადამიანის კარდიალური იონის არხებში ჩატარებულმა კვლევამ აჩვენა, რომ გრანისეტრონს აქვს HEღG–ის კალციუმის არხის ბლოკადის საშუალებით გულის რეპოლარიზაციაზე გავლენა. გრანისეტრონი ბლოკავს, როგორც ნატრიუმის ასევე კალიუმის არხებს, რაც პოტენციურად გავლენას ახდენს, როგორც Pღ, Qღშ-ის და Qთ-ინტერვალის გახანგრძლივების გზით დეპოლარიზაციასა და რეპოლარიზაციაზე. აღნიშნული მონაცემები ავლენს მოლეკულურ მექანიზმებს, რომლის მიხედვითაც ხდება ეკგ-ს ცვლილება (განსაკუთრებით Qთ და Qღშ–ის გახანგრძლივება). თუმცა, არ არის რაიმე მოდიფიცირებული კარდიალური სიხშირის, არტერიული წნევის, ან EჩG–ს კვალი. თუ გამოვლინდა ცვლილებები, ისინი, როგორც წესი, არ არიან კლინიკური მნიშვნელობის.

6. ფარმაცევტული დეტალები

6.1 დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი

ნატრიუმის ქლორიდი

ლიმონის მჟავას მონოჰიდრატი

ნატრიუმის ჰიდროქსიდი

საინექციო წყალი

6.2 შეუთავსებლობა

არ შეიძლება გრანი-დენკ 1მგ/მლ-ს შერევა სხვა სამკურნალო საშუალებებთან, გარდა იმ პროდუქტებისა, რომლებიც ჩემოთვლილია პუნქტში 6.6.

6.3 შენახვის ვადა

გაუხსნელი ამპულა: 3 წელი

გახსნის შემდეგ: პროდუქტი გამოიყენება ამპულის გახსნისთანავე. მხოლოდ ერთჯერადი გამოყენებისთვის. გამოყენების შემდეგ გადააგდეთ ნარჩენი.

განზავების შემდეგ: ქიმიური და ფიზიკური სტაბილურობა დადასტურდა 24 საათის განმავლობაში 25°ჩ-ზე, ოთახის ნორმალური განათების პირობებში, მზის სხივების პირდაპირი ზემოქმედებისაგან დაცულად. მიკრობიოლოგიური თვალსაზრისით, სამედიცინო პროდუქტი მიღებული უნდა იქნას დაუყოვნებლივ. თუ არ მოხდა დაუყოვნებლივ გამოიყენება, შენახვის პირობებზე პასუხისმგებელი არის მომხმარებელი და ჩვეულებრივ არ უნდა აღემატებოდეს 24 საათს 2-8°ჩ-ზე, თუ განზავება არ მოხდება კონტროლირებად და ვალიდურ ასეპტურ პირობებში.

6.4 შენახვის სპეციალური პირობები

ინახება 25°C-ზე დაბალ ტემპერატურაზე.

არ შეიძლება გაყინვა.

ამპულები ინახება მუყაოს კოლოფში სინათლისგან დაცვის მიზნით.

არ შეიძლება გრანი-დენკ 1მგ/მლ-ს გამოყენება თუ ხსნარი არ არის სუფთა და თავისუფალი ნაწილაკებისგან.

6.5 შეფუთვის აღწერილობა და შემადგენლობა

უფერო შუშის ამპულა 1მლ ან 3 მლ-იანი ნომინალური მოცულობით.

შეფუთვაში: 5 X 1მლ ან 5 X 3მლ

შესაძლებელია ყველა შეფუთვა არ იყოს გაყიდვაში.

**6.6 განსაკუთრებული სიფრთხილე განკარგვისთვის და სხვა დამუშავებისათვის **

ინტრავენურად მიღებისათვის მომზადება

მხოლოდ ერთჯერადი გამოყენებისათვის. მიღების წინ უნდა განზავდეს.

მოზრდილები

1მლ-იანი ამპულა შესაძლებელია განზავებული იქნას 5მლ-ში, და 3მლ-იანი ამპულა შესაძლებელია განზავებული იქნას 15 მლ-ში.

გრანი-დენკ 1მგ/მლ შესაძლებელია ასევე განზავდეს 20-50 მლ საინფუზიო ხსნარში და შემდეგ მიღებული იქნას ინტრავენური ინფუზიის სახით 5 წუთის განმავლობაში.

გრანი-დენკ 1მგ-მლ უნდა განზავდეს შემდეგ სხნარში

· ნატრიუმი ქლორიდის საინექციო ხსნარი 0.9% (წონა/მოცულობა);

· ნატრიუმის ქლორიდი 0.18% (წონა/მოცულობა) და საინექციო გლუკოზა 4%

· საინექციო გლუკოზა, 5% (წონა/მოცულობა);

· ჰარტმანის ხსნარი

· საინექციო ნატრიუმის ლაქტატის ხსნარი 1.87% (წონა/მოცულობა);

· მანიტოლის საინექციო ხსნარი 10%

· საინექციო ნატრიუმის ბიკარბონატი 1.4% (წონა/მოცულობა);

· საინექციო ნატრიუმის ბიკარბონატი 2.74% (წონა/მოცულობა);

· საინექციო ნატრიუმის ბიკარბონატი 4.2% (წონა/მოცულობა).

გრანი-დენკ 1მგ/მლ უნდა განზავდეს მხოლოდ ზემოთ აღნიშნული საინფუზიო ხსნარებიდან რომელიმეში.

არ შეიძლება გრანი-დენკ 1მგ/მლ-ს შერევა სხვა სამკურნალო საშუალებებთან.

2 წლიდან ასაკის ბავშვები

10-40 უგ/კგ სხეულის წონისათვის დოზის მოსამზადებლად, უნდა მოხდეს შესაბამისი მოცულობის ამოღება და მისი გახსნა საინფუზიო ხსნარში (ისევე, როგორც უფროსებისათვის), მთლიანი მოცულობით 10-30 მლ.

ზოგადი სიფრთხილის ზომების შესაბამისად, არ შეიძლება გრანი-დენკ 1მგ/მლ-ს შერევა სხვა სამკურნალო საშუალებებთან.

ნებისმიერი გამოუყენებელი სამედიცინო პროდუქტი ან ნარჩენი მასალა უნდა განადგურდეს ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად.

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით